本發(fā)明涉及一種西藥制劑，尤其是一種的酮洛芬貼劑的方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬化學(xué)名稱為α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸(C16H14O3)，分子量為254.29。本品為芳香基丙酸衍生物，屬非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。本品除抑制環(huán)氧合酶外尚有一定抑制脂氧酶及減少緩激肽的作用，從而減輕炎癥損傷部位疼痛感覺。因緩激肽與前列腺素一起可引起疼痛。緩激肽還可引起子宮收縮，故本品用于痛經(jīng)，主要是通過抑制緩激肽，從而抑制子宮收縮和鎮(zhèn)痛而起到療效。本品尚有一定的中樞性鎮(zhèn)痛作用。故臨床廣泛用于各種關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等的關(guān)節(jié)痛、腫以及各種疼痛，如痛經(jīng)、牙痛、手術(shù)后痛、癌性疼痛等。
目前，臨床上酮洛芬制劑僅有口服制劑，比如發(fā)明專利CN 102008462B公布了一種酮洛芬緩釋片劑，發(fā)明專利CN 1264505C公布了一種酮洛芬粉針劑。但本品用于口服時(shí)，即使制備成腸溶劑型，胃腸道反應(yīng)也較常見，如胃部疼痛或不適、脹氣、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)上消化道潰瘍、出血及穿孔。對(duì)于局部性疼痛，口服用量大，毒副作用多，比如，成人常用量：①抗風(fēng)濕，一次50mg，一日3～4次。最大用量一天200mg；②治療痛經(jīng)，一次50mg，每6～8小時(shí)1次，必要時(shí)可增至每次75mg。為避免對(duì)胃腸道刺激，應(yīng)飯后服用，整個(gè)膠囊吞服，對(duì)于口服吞咽困難的患者，膠囊制劑往往不適用。為了解決上述問題，本發(fā)明公開了一種酮洛芬貼片及其制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種酮洛芬貼片，該貼片具有組織相容性好、透皮吸收效率高、粘性好、易剝離、無(wú)味、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，可滿足臨床治療需要。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的酮洛芬貼片，由背襯材料、貯藥庫(kù)及防粘材料組成，其中貯藥庫(kù)由以下重量份數(shù)的活性成分和輔料組成：
含有主藥酮洛芬1.20～3.60份，保濕劑4.99～9.27份，吸收促進(jìn)劑3.5～6.5份，基質(zhì)材料51.69～63.17份；
所述的保濕劑為聚乙二醇6000；
所述的吸收促進(jìn)劑為月桂氮酮；
所述的基質(zhì)材料為熱熔膠；
所述的背襯材料為肉色雙彈布；
所述的防粘材料為PET膜；
優(yōu)選地，含有主藥酮洛芬2.40份，保濕劑7.13份，吸收促進(jìn)劑4.99份，基質(zhì)材料57.48份；
上述酮洛芬貼片的制備方法包括以下步驟：
(1)稱取處方量的聚乙二醇6000倒入不銹鋼桶內(nèi)，再緩慢將已稱好的酮洛芬加入，最后加入月桂氮酮，將不銹鋼桶放在電熱鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)定溫度為120±5℃，并間隔性的攪拌藥料，使其混合均勻。熔藥至無(wú)肉眼可見顆粒即可；
(2)打開溶膠罐，稱取處方量的熱熔膠，放入熔膠罐中，調(diào)整熔膠罐加熱溫度為130±5℃，使膠塊熔成乳白色的膏狀物；
(3)將熔化后的熱熔膠從熔膠罐轉(zhuǎn)入立式攪拌過濾機(jī)中，控制立式攪拌過濾機(jī)溫度在95±5℃，加入熔好的藥料，開機(jī)攪拌20min，停機(jī)后用取樣器分上、中、下取樣檢測(cè)含量均勻度，含酮洛芬為標(biāo)示量的±10％(即30.0mg～36.6mg/g)；
(4)將混合均勻的膠漿從立式攪拌過濾機(jī)轉(zhuǎn)入保溫罐，溫度設(shè)定100±5℃；
(5)按下熱熔涂布機(jī)組開啟按鈕，調(diào)整涂布機(jī)盛膠板預(yù)熱溫度110±5℃、刮刀預(yù)熱溫度110±5℃、下輥預(yù)熱溫度90±5℃、擋板預(yù)熱溫度110±5℃；
(6)將PET膜、肉色雙彈布按規(guī)定穿上設(shè)備，調(diào)節(jié)加料板之間距離為90～98cm，上輥和下輥之間的距離為0.15±0.02mm，盛膠板與下輥之間的距離0.2±0.02mm，將保溫罐中的膠漿厚度均勻地灘涂于盛膠板上，檢查一切正常，控制涂膠速度在3～7m/min，開始涂膠，控制含膏量在0.54～0.66g/70cm2，每隔15min檢測(cè)一次含膏量；
(7)當(dāng)引布經(jīng)過氣動(dòng)圓刀時(shí)，調(diào)節(jié)切刀位置為110～120mm每卷，確認(rèn)每條分切尺寸后，搬下手動(dòng)手柄，開始分切；
(8)涂膠80～100米后停車，取下布卷，重上紙筒繼續(xù)涂膠；
(9)將切好的膏藥卷置入切片機(jī)杠滑柱上，設(shè)置好貼片規(guī)格7cm×10cm等工藝參數(shù)后，開機(jī)切片；
(10)根據(jù)包裝指令的要求按照1片/袋，2片/袋，3片/袋，5片/袋，10片/袋進(jìn)行包裝。
本發(fā)明的有益效果是：酮洛芬分子量小，使用透皮促進(jìn)劑，能高效透皮，使有效成分直達(dá)病灶；處方中采用熱熔膠基質(zhì)，無(wú)色無(wú)味，粘性好，使用中貼到皮膚上容易剝離，易于接受；整個(gè)生產(chǎn)工藝，包括核心工藝涂布過程都比較簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量控制；并且，經(jīng)臨床證實(shí)，能有效治療骨關(guān)節(jié)炎。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以慢性、對(duì)稱性多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病?；りP(guān)節(jié)炎是RA最重要的病變。炎性肥厚之滑膜是造成關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞的主要原因。開放性手術(shù)切除關(guān)節(jié)滑膜，創(chuàng)傷大、后遺癥多。自2015年7月～2015年12月，我們共治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例79例，均為女性。將膏藥貼患處，一日一貼，連續(xù)用藥一周。治療效果：髖關(guān)節(jié)：痊愈占50.94％，顯效占28.30％，好轉(zhuǎn)占15.09％?？傆行蕿?4.34％。膝關(guān)節(jié)：痊愈占34.78％，顯效占47.83％，好轉(zhuǎn)占13.04％?？傆行蕿?5.65％。
因此，本發(fā)明所提供的酮洛芬貼片，具有組織相容性好、透皮吸收效率高、粘性好、易剝離、無(wú)味、工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，可滿足臨床治療需要。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一
酮洛芬1.20kg，聚乙二醇6000 9.27kg，月桂氮酮3.5kg，熱熔膠63.17kg。
其制備方法包括以下步驟：
(1)稱取處方量的聚乙二醇6000倒入不銹鋼桶內(nèi)，再緩慢將已稱好的酮洛芬加入，最后加入月桂氮酮，將不銹鋼桶放在電熱鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)定溫度為120±5℃，并間隔性的攪拌藥料，使其混合均勻。熔藥至無(wú)肉眼可見顆粒即可；
(2)打開溶膠罐，稱取處方量的熱熔膠，放入熔膠罐中，調(diào)整熔膠罐加熱溫度為130±5℃，使膠塊熔成乳白色的膏狀物；
(3)將熔化后的熱熔膠從熔膠罐轉(zhuǎn)入立式攪拌過濾機(jī)中，控制立式攪拌過濾機(jī)溫度在95±5℃，加入熔好的藥料，開機(jī)攪拌20min，停機(jī)后用取樣器分上、中、下取樣檢測(cè)含量均勻度，含酮洛芬為標(biāo)示量的±10％(即30.0mg～36.6mg/g)；
(4)將混合均勻的膠漿從立式攪拌過濾機(jī)轉(zhuǎn)入保溫罐，溫度設(shè)定100±5℃；
(5)按下熱熔涂布機(jī)組開啟按鈕，調(diào)整涂布機(jī)盛膠板預(yù)熱溫度110±5℃、刮刀預(yù)熱溫度110±5℃、下輥預(yù)熱溫度90±5℃、擋板預(yù)熱溫度110±5℃；
(6)將PET膜、肉色雙彈布按規(guī)定穿上設(shè)備，調(diào)節(jié)加料板之間距離為90～98cm，上輥和下輥之間的距離為0.15±0.02mm，盛膠板與下輥之間的距離0.2±0.02mm，將保溫罐中的膠漿厚度均勻地灘涂于盛膠板上，檢查一切正常，控制涂膠速度在3～7m/min，開始涂膠，控制含膏量在0.54～0.66g/70cm2，每隔15min檢測(cè)一次含膏量；
(7)當(dāng)引布經(jīng)過氣動(dòng)圓刀時(shí)，調(diào)節(jié)切刀位置為110～120mm每卷，確認(rèn)每條分切尺寸后，搬下手動(dòng)手柄，開始分切；
(8)涂膠80～100米后停車，取下布卷，重上紙筒繼續(xù)涂膠；
(9)將切好的膏藥卷置入切片機(jī)杠滑柱上，設(shè)置好貼片規(guī)格7cm×10cm等工藝參數(shù)后，開機(jī)切片；
(10)根據(jù)包裝指令的要求按照1片/袋，2片/袋，3片/袋，5片/袋，10片/袋進(jìn)行包裝。
實(shí)施例二
酮洛芬3.60kg，聚乙二醇6000 4.99kg，月桂氮酮6.5kg，熱熔膠51.69kg。
制備方法如實(shí)施例1。
實(shí)施例三
酮洛芬3.60kg，聚乙二醇6000 9.27kg，月桂氮酮3.5kg，熱熔膠51.69kg。
制備方法如實(shí)施例1。
實(shí)施例四
酮洛芬2.40kg，聚乙二醇6000 7.13kg，月桂氮酮4.99kg，熱熔膠57.48kg。
制備方法如實(shí)施例1。
所制得的產(chǎn)品酮洛芬貼片滿足下述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求：
1性狀
本品為無(wú)色粘膠涂布于棕色背襯膜上的貼片劑。
2鑒別
2.1鑒別(1)
取本品適量，用75％甲醇制成每1ml中約含酮洛芬10μg的溶液，濾過，取濾液照《中國(guó)藥典》(2010版)《紫外-可見分光光度法標(biāo)準(zhǔn)操作程序》測(cè)定，在258nm處有最大吸收。
2.2鑒別(2)
在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致。
3檢查
3.1含量均勻度 照《中國(guó)藥典》(2010版)《含量均勻度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作程序》測(cè)定，以含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定的每貼含量計(jì)算，限度為±20％，應(yīng)符合規(guī)定。
3.1.1結(jié)果計(jì)算
3.1.2結(jié)果判定
(1)如A+1.80S≤20.0％，即判為符合規(guī)定；
(2)如A+S＞20.0％，即判為不符合規(guī)定；
(3)如A+1.80S＞20.0％，且A+S≤20.0％，則應(yīng)另取20片(個(gè))復(fù)試.根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片(個(gè))的均值、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)；如A+1.45S≤20.0％即判為符合規(guī)定，如A+1.45S＞20.0％，即判為不符合規(guī)定。
3.2釋放度
3.2.3操作
取本品一片，截取10cm2，照《釋放度測(cè)定法標(biāo)準(zhǔn)操作程序》，以新沸后水為溶劑，水溫37℃±0.5℃。轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)0.25、1、4小時(shí)，各取溶劑5ml，濾過，作為供試品溶液。另精密量取對(duì)照品適量，用50％的乙醇溶液溶解并稀釋成每1ml中含酮洛芬5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。本品每片在0.25、1、4小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分相應(yīng)為標(biāo)示量的10～40％、40～75％、75％以上，均應(yīng)符合規(guī)定。
3.2.4計(jì)算
C對(duì)照：酮洛芬對(duì)照液的濃度
A對(duì)照：酮洛芬對(duì)照液的峰面積
A樣品：酮洛芬貼片樣品的峰面積
3.3微生物限度 照《中國(guó)藥典》(2010版)《微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作程序》測(cè)定，應(yīng)符合規(guī)定。
4含量測(cè)定 照《中國(guó)藥典》(2010版)《高效液相色譜法標(biāo)準(zhǔn)操作程序》測(cè)定。
4.1色譜柱：十八烷基硅鍵合烷填充柱
4.2色譜條件與系統(tǒng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅鍵合烷為填充劑，以甲醇-乙腈-1％醋酸銨溶液(35∶20∶45)用醋酸調(diào)節(jié)到PH6.5為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm，理論塔板數(shù)按酮洛芬峰計(jì)算應(yīng)不低于1000。
4.3操作
取本品10片，分別剪碎，除去防粘層，分別置預(yù)先用無(wú)水乙醇5ml潤(rùn)濕的100ml量瓶中，加氯仿適量，充分振搖使酮洛芬完全溶解，用氯仿稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5ml，置100ml量瓶中，用50％乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取酮洛芬對(duì)照品適量，用50％乙醇溶液溶解并定量稀釋成每1ml中約含10μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，得出每片的含量，取10片含量的平均值即得。
4.4計(jì)算
C對(duì)照：酮洛芬對(duì)照液的濃度
A對(duì)照：酮洛芬對(duì)照液的峰面積
A樣品：酮洛芬貼片樣品的峰面積
本品每貼含酮洛芬應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0％。
根據(jù)該配方進(jìn)行連續(xù)三批工藝驗(yàn)證，按上述酮洛芬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，如表1所示，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。特別地，釋放度試驗(yàn)表明，本品為長(zhǎng)效緩釋制劑，可以一天一貼使用。
表1工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究結(jié)果表
為了考察酮洛芬貼片的質(zhì)量穩(wěn)定性，照中國(guó)藥典》(2010版)《加速穩(wěn)定性考察法》、《中國(guó)藥典》(2010版)《長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察法》分別進(jìn)行如下試驗(yàn)：
加速試驗(yàn)考察條件是溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度RH75％±5％?？疾旖Y(jié)果如表2顯示，三批制劑在加速試驗(yàn)條件下放置3個(gè)月后，三批制劑性狀均無(wú)明顯變化；含量均無(wú)明顯變化趨勢(shì)；釋放度均無(wú)明顯變化趨勢(shì)；微生物均無(wú)明顯變化。
長(zhǎng)期試驗(yàn)考察條件是溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％?？疾旖Y(jié)果如表3顯示，中試三批自制制劑在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下放置9個(gè)月后，三批制劑性狀均無(wú)明顯變化；含量均無(wú)明顯變化趨勢(shì)；釋放度均無(wú)明顯變化趨勢(shì)；微生物均無(wú)明顯變化。
綜上所述，根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)(加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn))結(jié)果，本品有效期至少為12個(gè)月，表明該工藝制得的酮洛芬貼片穩(wěn)定性好，易于保存。
表2加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表
表2(續(xù))加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表
實(shí)施例五
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以慢性、對(duì)稱性多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病?；りP(guān)節(jié)炎是RA最重要的病變。炎性肥厚之滑膜是造成關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞的主要原因。開放性手術(shù)切除關(guān)節(jié)滑膜，創(chuàng)傷大、后遺癥多。自2015年7月～2015年12月，我們共治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例79例，均為女性。年齡38～62歲，病程最長(zhǎng)12年，最短6個(gè)月。膝關(guān)節(jié)53例，髖關(guān)節(jié)46例。選擇所有病例均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ARA)1987RA修訂標(biāo)準(zhǔn)。將膏藥貼患處，一日一貼，連續(xù)用藥一周。
療效標(biāo)準(zhǔn)
痊愈：關(guān)節(jié)腫痛明顯緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)基本正常；
顯效：關(guān)節(jié)腫痛減輕一半以上，關(guān)節(jié)活動(dòng)改善；
好轉(zhuǎn)：關(guān)節(jié)腫痛減輕，但關(guān)節(jié)活動(dòng)無(wú)改善或關(guān)節(jié)活動(dòng)不利減輕，但關(guān)節(jié)腫痛無(wú)改善；
無(wú)效：關(guān)節(jié)腫痛無(wú)明顯緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能無(wú)改善。
治療效果：髖關(guān)節(jié)：痊愈27例，顯效15例，好轉(zhuǎn)8例，無(wú)效3例。痊愈占50.94％，顯效占28.30％，好轉(zhuǎn)占15.09％?？傆行蕿?4.34％。膝關(guān)節(jié)：痊愈16例，顯效22例，好轉(zhuǎn)6例，無(wú)效2例。痊愈占34.78％，顯效占47.83％，好轉(zhuǎn)占13.04％?？傆行蕿?5.65％。