一種瑞格列奈片及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種瑞格列奈片劑及其制備方法，本發(fā)明采用濕法制粒工藝，使用磷酸氫鈣、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉作為填充劑，將葡甲胺和泊洛沙姆與聚維酮一起配成粘合劑進(jìn)行濕法制粒，使得制備的瑞格列奈片含量均勻，釋放良好，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的濕法制粒方法，解決了制備工藝過(guò)程中含量不均勻，溶出度低的問(wèn)題，同時(shí)所制備的制劑的溶出度及穩(wěn)定性與原研對(duì)照藥一致，保證了藥品質(zhì)量。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種瑞格列奈片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種瑞格列奈片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 藥物治療是糖尿病治療的主要方法，主要包括口服降糖藥治療和胰島素治療。其 中化藥在口服降糖藥中占主導(dǎo)地位，主要有：磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑 烷二酮類(lèi)、促胰島素分泌劑等。
[0003] 瑞格列奈（repaglinide)是氨基乙?；郊姿嵫苌?，本品與胰島β細(xì)胞膜外依 賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流， 是一種新型的胰島素促分泌劑，被稱為"膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑"。
[0004] 主要用于飲食控制及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴 性）患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。與各自單獨(dú)使用相比，二者合用對(duì)控制血糖有協(xié) 同作用。瑞格列奈對(duì)2型糖尿病是一種安全、有效的藥物，可以顯著降低空腹及餐后血糖、 糖化血紅蛋白，對(duì)體重?zé)o明顯的影響。不良反應(yīng)及低血糖發(fā)生率低。
[0005] 瑞格列奈（Repaglinide)由諾和諾德制藥有限公司于由德國(guó)諾和諾德公司于 1998年在美國(guó)率先上市的治療Π型糖尿病的一線口服降糖藥。
[0006] W00121159公開(kāi)了一種瑞格列奈或那格列奈與其他治療糖尿病的藥物的聯(lián)合用藥 物，用于預(yù)防和治療2型糖尿病及與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患。此專(zhuān)利還保護(hù)了那格列奈 和藥物上可接受的載體的組合物及其制備方法。
[0007] 專(zhuān)利CN 101548972 B公開(kāi)了一種含有瑞格列奈的固體藥物組合物的口崩片處方 和制備方法，采用直接壓片法或濕法制粒法，未進(jìn)行含量均勻度研究。
[0008] 專(zhuān)利CN 102357085 A公開(kāi)了一種穩(wěn)定的瑞格列奈普通片的制備方法，制粒過(guò)程采 用將瑞格列奈加入粘合劑溶液中，再與填充劑經(jīng)流化床頂噴制粒，工藝復(fù)雜需要流化床設(shè) 備。
[0009] 專(zhuān)利CN 102743354 A公開(kāi)了一種制備工藝，在瑞格列奈制劑中，采用固體自乳化 技術(shù)制成的制劑，用以提高藥物穩(wěn)定性。但是微乳的形成和吸收機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。 [0010] 現(xiàn)有瑞格列奈片的報(bào)道，多采用特殊工藝，工藝復(fù)雜，操作困難，質(zhì)量穩(wěn)定性差，溶 出度低。
[0011] 本發(fā)明人檢測(cè)了市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的瑞格列奈片，溶出度30分鐘均小于80%，經(jīng)過(guò)3個(gè) 月的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，有關(guān)物質(zhì)含量均1?于1.4%，
[0012] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈原料粘合性差，但微粉化程度比較高，使用濕法 制?？山鉀Q粘合性差的問(wèn)題，但難以充分利用其微粉化的優(yōu)勢(shì)，特別是常規(guī)粘合劑的使用， 使溶出度無(wú)法提高，難以提高產(chǎn)品質(zhì)量，為此，本發(fā)明人對(duì)粘合劑進(jìn)行了研究，意外的發(fā)現(xiàn)， 使用葡甲胺，泊洛沙姆，聚維酮配成一種復(fù)合粘合劑制粒，可以達(dá)到30分鐘溶出達(dá)到80% 以上，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供一種質(zhì)量可靠、穩(wěn)定性好的瑞格列奈片劑。
[0014] 本發(fā)明所述瑞格列奈片，由如下重量百分比的原輔料制成：
[0015] 瑞格列奈0· 5?2. 1%、
[0016] 磷酸氫鈣重量22?28%、
[0017] 微晶纖維素重量為49?55%、
[0018] 預(yù)膠化淀粉重量為10?55%、
[0019] 交聯(lián)羧甲基纖維素納重量為1?8%、
[0020] 聚維酮重量為3?7%、
[0021] 葡甲胺重量為0.5?3%、
[0022] 泊洛沙姆重量為0· 5?3%、
[0023] 黃氧化鐵重量為0· 1?0· 5%、
[0024] 紅氧化鐵重量為0· 1?0· 5%、
[0025] 硬脂酸鎂重量為0· 5?2%。
[0026] 優(yōu)選的，本發(fā)明的瑞格列奈片劑，由如下重量百分比的原輔料制成：
[0027] 瑞格列奈0· 5?2. 1%、
[0028] 磷酸氫鈣25%、
[0029] 微晶纖維素49?53%、
[0030] 預(yù)膠化淀粉10%、
[0031] 交聯(lián)羧甲基纖維素納5.5%、
[0032] 聚維酮5%、
[0033] 葡甲胺2%、
[0034] 泊洛沙姆1.5%、
[0035] 黃氧化鐵0.25%、
[0036] 紅氧化鐵0.25%、
[0037] 硬脂酸鎂0.5%。
[0038] 本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供瑞格列奈片的制備方法，步驟如下：
[0039] 1)將原料藥及輔料微晶纖維素、磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬 脂酸鎂、著色劑等分別過(guò)60目篩，備用。
[0040] 2)著色劑與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、瑞格列奈原料藥及預(yù)膠化淀粉混合；混勻后加 入磷酸氫鈣以及1/3量的微晶纖維素于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合5至10分鐘，將處方量中剩余 部分微晶纖維素放入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合30分鐘。
[0041] 3)取處方量葡甲胺、聚維酮、泊洛沙姆于純化水中，按聚維酮：純化水= 10:90 (W:W)的比例配置成10%的溶液作為粘合劑。
[0042] 4)預(yù)混好的物料及粘合劑置于高效濕法制粒機(jī)，過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行制粒。進(jìn)風(fēng)溫 度60°C，干燥終點(diǎn)水分不超過(guò)3%，干燥終點(diǎn)根據(jù)水分測(cè)定結(jié)果確定。干燥結(jié)束，收料。整 粒采用24目篩網(wǎng)。
[0043] 5)將整粒后的干顆粒、硬脂酸鎂于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂混合5分鐘 混合后的物料加入高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)料斗中，調(diào)節(jié)適宜的片重和適宜的壓力壓片即得。
[0044] 其中，所述著色劑為黃氧化鐵和紅氧化鐵。
[0045] 本發(fā)明的配方組成是經(jīng)過(guò)篩選獲得的，篩選過(guò)程如下：
[0046] 優(yōu)選的，本發(fā)明的瑞格列奈片劑，由如下重量百分比的原輔料制成：
[0047] 配方1，瑞格列奈1%、微晶纖維素49%、磷酸氫鈣25%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉5. 5%、聚維酮5%、泊洛沙姆188 (F68) 1.5%、葡甲胺2%、硬脂酸鎂0.5%、黃 氧化鐵0. 25 %、紅氧化鐵0. 25 %。
[0048] 配方2,瑞格列奈1%、微晶纖維素55%、磷酸氫鈣25%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉5%、聚維酮3%、硬脂酸鎂0. 5%、黃氧化鐵0. 25%、紅氧化鐵0. 25%。
[0049] 配方3,瑞格列奈1%、微晶纖維素57%、磷酸氫鈣25%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉5%、泊洛沙姆188 (F68) 1. 5%、硬脂酸鎂0. 5%。
[0050] 配方4,瑞格列奈1 %、微晶纖維素56. 5%、磷酸氫鈣25%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉5%、葡甲胺2%、硬脂酸鎂0. 5%。
[0051] 配方5,瑞格列奈1 %、微晶纖維素53. 5%、磷酸氫鈣25%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉5 %、淀粉漿5 %、硬脂酸鎂0. 5 %。
[0052] 以片劑多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下：
[0053]

【權(quán)利要求】
1. 一種瑞格列奈片劑，其特征在于，由如下重量百分比的原輔料制成：瑞格列奈〇. 5? 2. 1 %、磷酸氫鈣22?28%、微晶纖維素49?55%、預(yù)膠化淀粉49?55%、交聯(lián)羧甲基纖 維素納1?8%、聚維酮3?7%、葡甲胺0.5?3%、泊洛沙姆0.5?3%、黃氧化鐵0. 1? 0. 5%、紅氧化鐵0. 1?0.5%、硬脂酸鎂0.5?2%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的瑞格列奈片劑，其特征在于，由如下重量百分比的原輔料制成： 瑞格列奈〇. 5?2. 1 %、磷酸氫鈣25%、微晶纖維素49?53%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián)羧 甲基纖維素納5. 5%、聚維酮5%、葡甲胺2%、泊洛沙姆1. 5%、黃氧化鐵0. 25%、紅氧化鐵 0? 25%、硬脂酸鎂0? 5%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的瑞格列奈片劑，其特征在于，由如下重量百分比的原輔料制成： 瑞格列奈1%、微晶纖維素49%、磷酸氫鈣25%、預(yù)膠化淀粉10%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5. 5 %、聚維酮5%、泊洛沙姆188 1. 5%、葡甲胺2%、硬脂酸鎂0. 5%、黃氧化鐵0. 25%、紅 氧化鐵0. 25%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞格列奈片劑的制備方法，其特征在于，步驟如下：1)將原料 藥及輔料微晶纖維素、磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、著色劑等分 別過(guò)60目篩，備用， 2) 著色劑黃氧化鐵、紅氧化鐵與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、瑞格列奈原料藥及預(yù)膠化淀粉 混合；混勻后加入磷酸氫鈣以及1/3量的微晶纖維素于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合5至10分鐘， 將處方量中剩余部分微晶纖維素放入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合30分鐘， 3) 取處方量葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆于純化水中，制成粘合劑， 4) 預(yù)混好的物料及粘合劑置于高效濕法制粒機(jī)，過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行制粒，進(jìn)風(fēng)溫度 60°C，干燥終點(diǎn)水分不超過(guò)3%，干燥終點(diǎn)根據(jù)水分測(cè)定結(jié)果確定，干燥結(jié)束，收料，整粒采 用24目篩網(wǎng)， 5) 將整粒后的干顆粒、硬脂酸鎂于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂混合5分鐘后的 物料加入高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)料斗中，調(diào)節(jié)適宜的片重和適宜的壓力壓片即得。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK104434840SQ201410757582
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月10日
【發(fā)明者】袁淑杰, 楊新春, 徐巖, 李鄭武, 王 忠, 李金花, 劉磊, 朱紅杰, 趙金龍 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)技術(shù)中心