專利名稱：一種新的瑞格列奈關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(式I化合物)的新制備 方法，其是降糖藥瑞格列奈的一種關(guān)鍵中間體。
技術(shù)背景瑞格列奈(Repaglinide)是美國(guó)FDA于1998年首次批準(zhǔn)的胰島素 釋放促進(jìn)劑，2000年在中國(guó)上市。從目前抗糖尿病藥物主要品種市場(chǎng) 份額分析，瑞格列奈是近兩年增長(zhǎng)率最高的品種。其化學(xué)名為S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧乙基}苯甲 酸。結(jié)構(gòu)式如下(I) (II) (III)上述式(I )所示化合物為合成瑞格列奈的重要中間體。文獻(xiàn)J. Med. Chem.， 1988,41， 5129及US5312924報(bào)道了用式(I )化合物合 成式(II)化合物的常規(guī)合成路線如下<formula>formula see original document page 3</formula>
<formula>formula see original document page 4</formula>該方法通過(guò)將式(III)化合物經(jīng)氰化、氰基水解為羧基、酯化， 再控制堿用量水解得到式(I )所示化合物。此方法因使用了劇毒物 質(zhì)氰化鈉、操作危險(xiǎn)。同時(shí)在水解時(shí)要控制堿的使用量，副反應(yīng)較多， 生成的產(chǎn)品較難純化。而且反應(yīng)的步驟較多、操作較為繁瑣，對(duì)環(huán)境 污染較大。鑒于瑞格列奈的藥學(xué)價(jià)值，尋找一種能夠安全且容易控制的合成 式(I )化合物的有效方法是有益的。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強(qiáng)、成本較低的瑞格 列奈中間體4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(式I化合物)的制備方法。o(I ) (III)該化合物的制備方法包括在一種或幾種醚類(lèi)溶劑中，將式(III) 化合物與金屬鎂在一定溫度下反應(yīng)生成該化合物的格氏試劑，然后不 經(jīng)處理，直接滴加到干冰中，最后經(jīng)水解分離得到式(I )化合物。本發(fā)明還提供一種式(I )化合物的制備方法，其中所述醚類(lèi)溶 劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或其幾種混合物。本發(fā)明還提供一種式(I )化合物的制備方法，其中制備格氏試
劑反應(yīng)溫度為室溫至反應(yīng)溶劑的回流溫度，優(yōu)選為反應(yīng)溶劑的回流溫 度。本發(fā)明還提供一種式(I )化合物的制備方法，其中干冰的量為每摩爾式(III)化合物為1 4摩爾。本發(fā)明還提供上述實(shí)施方法過(guò)程中的優(yōu)選條件，其中干冰的量?jī)?yōu) 選為每摩爾式(III)化合物為1.3 2.0摩爾。本發(fā)明避免了使用氰化鈉和鹽酸等劇毒腐蝕性物品，使反應(yīng)安全 性大大增加，同時(shí)減少了水解帶來(lái)的副產(chǎn)物，反應(yīng)步驟縮短，收率提 高。具體實(shí)施例以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例lN2保護(hù)下，將15g鎂屑加入干燥的反應(yīng)瓶中，加入30ml四氫呋 喃覆蓋鎂屑，緩慢升溫引發(fā)格氏反應(yīng)。另取270ml四氫呋喃與28.6g 4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(式(III)化合物)混合，移入恒壓滴 液漏斗中。在弱回流下滴加，滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)l小時(shí)。冷卻降溫 至0'C，將溶液倒入8.8 g干冰。滴加100ml水，攪拌1小時(shí)。用10% 鹽酸酸化，將體系pH值調(diào)節(jié)至2.0。甲苯(60mlX2)萃取，無(wú)水 硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去甲苯。殘留物滴入150ml正己烷中，室 溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾，烘干，得到白色固體10g ，收率40%。實(shí)施例2N2保護(hù)下，將15g鎂屑加入干燥的反應(yīng)瓶中，取30ml異丙醚覆 蓋鎂屑，加入一小粒碘引發(fā)格氏反應(yīng)。另取270ml異丙醚與28.684-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(式(III)化合物)混合，移入恒壓滴
液漏斗中，在弱回流下滴加。滴畢，室溫反應(yīng)l小時(shí)。冷卻降溫至-5 °C，將溶液倒入8.8g干冰，滴加100ml水，攪拌l小時(shí)。用10%鹽 酸酸化，將體系pH值調(diào)節(jié)至2.0。甲苯(60mlX2)萃取，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮除去甲苯。殘留物滴入150ml正己烷中，室溫 攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，烘干，得到白色固體9.8g ，收率39%。 實(shí)施例3N2保護(hù)下，將15g鎂屑加入干燥的反應(yīng)瓶中，取30ml異丙醚與 四氫呋喃混合液(二者體積比為1 : 1)覆蓋鎂屑，緩慢升溫引發(fā)格 氏反應(yīng)。另取270ml異丙醚與四氫呋喃混合液(二者體積比為1:1) 與28.6g4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(式(III)化合物)混合，移 入恒壓滴液漏斗中，在弱回流下滴加。滴畢，回流反應(yīng)l小時(shí)。冷卻 降溫至5'C。向溶液中加入4.4g干冰，滴加100ml水，攪拌1小時(shí)。 用10%鹽酸酸化，將體系pH值調(diào)節(jié)至2.0，甲苯(60mlX2)萃取， 無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去甲苯。殘留物滴入150ml正己烷中， 室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾，烘干，得到白色固體9g ，收率35.7%。
權(quán)利要求
1.一種制備4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(式I化合物)的方法，其特征為在醚類(lèi)溶劑中，將式(III)化合物與金屬鎂在一定溫度下反應(yīng)生成該化合物的格氏試劑，然后不經(jīng)處理，直接滴加到干冰中，最后經(jīng)水解分離得到式(I)化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中醚類(lèi)溶劑為乙醚、異丙醚、四氫 呋喃、二氧六環(huán)中的一種或幾種的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中干冰與式(III)化合物的摩爾比 為1:1 10:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的方法，其中干冰與式(III)化合物的摩 爾比優(yōu)選為1.3:1 2:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所要求的合成方法，其中由格氏試劑制備式(I ) 化合物的反應(yīng)溫度為-30 0'C,優(yōu)選為-10 -5'C。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，在醚類(lèi)溶劑中，將4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯與金屬鎂在一定溫度下反應(yīng)生成該化合物的格氏試劑，然后不經(jīng)處理，直接滴加到干冰中，最后經(jīng)水解分離得到制備降糖藥瑞格列奈的關(guān)鍵中間體4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸。
文檔編號(hào)C07C69/767GK101153010SQ20061011347
公開(kāi)日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者張海平 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司