一種米格列奈鈣的制備新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及降糖藥物的制備方法，具體來(lái)說(shuō)是一種以（S)-2-芐基丁二酸為原料 制備米格列奈鈣的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米格列奈f丐（MitiglinideCalcium)，化學(xué)名為雙（2S)-2-芐基-3-(cis-六氫異 吲哚啉-2-羰基）-丙酸一鈣二水合物，是由日本橘生制藥公司開(kāi)發(fā)的一種II型糖尿病治療 藥物。相對(duì)于傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物，具有起效更快，半衰期短，療效更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，既有利于 降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過(guò)低，有"體外胰腺"之美稱(chēng)。其 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法多以（S)-2_芐基丁二酸為原料，按照合成路線(xiàn)的不同主要 可分為活性酯法、酰胺法和酸酐法。
[0005] 活性酯法：1998年Yamaguchi等，2009年曹小輝等報(bào)道了活性酯法制備米格列奈 鈣的方法。
[0006]
[0007] 該方法以（S)-2_芐基丁二酸為原料，與羥基化合物反應(yīng)生成二元活性酯，活性酯 與順式全氫異吲哚發(fā)生選擇性酰胺化反應(yīng)；再在堿性條件下水解、成鹽得產(chǎn)品米格列奈鈣。 該方法具有較好的區(qū)域選擇性，但反應(yīng)步驟多，操作過(guò)程繁瑣，產(chǎn)品收率低；再者，合成中要 用到較多輔助原料，合成成本高。因而，此條路線(xiàn)不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 酰胺法：專(zhuān)利CN1844096A報(bào)道了酰胺法制備米格列奈鈣的方法。
[0010] 該方法以⑶-2-芐基丁二酸為原料，與咪挫、順式全氫異吲哚經(jīng)"一鍋法"反應(yīng)得 到米格列奈酸；再經(jīng)成鹽得產(chǎn)品米格列奈鈣。"一鍋法"避免了中間體的分離與提純，簡(jiǎn)化了 實(shí)驗(yàn)操作，但二元酰胺活性差，與順式全氫異吲哚酰胺化反應(yīng)收率較低。另外，該方法同樣 存在用到較多輔助原料而成本較高的問(wèn)題，而且事實(shí)上所得產(chǎn)品中仍存在異構(gòu)體副產(chǎn)物。
[0011] 酸酐法：專(zhuān)利CN1680321A、CN102101838A報(bào)道了酸酐法合成米格列奈鈣的方法。
[0012]
[0013] 該方法以（S)-2_芐基丁二酸為原料，在乙酸酐條件下脫水生成（S)-2_芐基丁二 酸酐，酸酐與順式全氫異吲哚發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成米格列奈酸；再經(jīng)成鹽得產(chǎn)品米格列奈 鈣。該方法工藝簡(jiǎn)潔，不足之處是酰胺化反應(yīng)步驟區(qū)域選擇性差，所得產(chǎn)品存在異構(gòu)體副產(chǎn) 物，產(chǎn)品純化困難。這也是該法雖然路線(xiàn)簡(jiǎn)潔，成本低，但沒(méi)有工業(yè)化的原因。所以，如果提 高了該法酰胺化反應(yīng)的區(qū)域選擇性，或把酰胺化的副產(chǎn)物分離出來(lái)，提高產(chǎn)物純度，最終得 到合格產(chǎn)品，則該法無(wú)論從工藝簡(jiǎn)潔方面，還是原料成本方面都優(yōu)于活性酯法與酰胺法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的在于克服上述已有米格列奈鈣制備方法的不足，對(duì)現(xiàn)有酸酐法進(jìn)行 改進(jìn)與優(yōu)化，即對(duì)酰胺化產(chǎn)物米格列奈酸a及其異構(gòu)體副產(chǎn)物b進(jìn)行分離純化，進(jìn)一步將異 構(gòu)體副產(chǎn)物b轉(zhuǎn)化為米格列奈酸a，由所得米格列奈酸a制備目標(biāo)產(chǎn)物米格列奈酸鈣。提供 了一種工藝簡(jiǎn)潔，生產(chǎn)成本低，收率高，副產(chǎn)物異構(gòu)體可控的米格列奈鈣的制備新方法。
[0015] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案包括如下步驟：
[0016] (1)以（S)-2_芐基丁二酸為原料，乙酸酐存在下，非質(zhì)子溶劑中加熱脫水生成 (S)-2-芐基丁二酸酐；
[0017] (2) (S)-2-芐基丁二酸酐與順式全氫異吲哚經(jīng)酰胺化反應(yīng)生成米格列奈酸a及其 異構(gòu)體副產(chǎn)物b;
[0018] (3)利用米格列奈酸a與其異構(gòu)體副產(chǎn)物b在非質(zhì)子溶劑中溶解度的差異，將米格 列奈酸a與其異構(gòu)體副產(chǎn)物b分離；
[0019] (4)在非質(zhì)子溶劑中加熱將米格列奈酸的異構(gòu)體b部分轉(zhuǎn)化為米格列奈酸a，冷卻 濾出未轉(zhuǎn)化的米格列奈酸的異構(gòu)體b;采用前述方法，再將濾出的未轉(zhuǎn)化的米格列奈酸的 異構(gòu)體b部分轉(zhuǎn)化為米格列奈酸a，分出b，如此轉(zhuǎn)化、分離3~5次，合并濾液，脫溶劑得米 格列奈酸a;
[0020] (5)所得米格列奈酸a，經(jīng)酸堿成鹽、鹽交換得產(chǎn)品米格列奈鈣。
[0021] 所述步驟⑴中使用的非質(zhì)子溶劑是指甲苯或異丙醚，優(yōu)選甲苯。
[0022] 所述步驟（2)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-10~5°C;順式全氫異吲哚與（S)-2-芐基丁二 酸酐摩爾量比優(yōu)選1. 05~1. 15。
[0023] 所述步驟⑶中非質(zhì)子溶劑是指苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一種，或多 種的混合溶液。優(yōu)選乙酸乙酯。
[0024] 所述步驟（4)中非質(zhì)子溶劑是指苯、甲苯、二甲苯中的一種，或多種的混合溶液。 優(yōu)選甲苯。
[0025] 所述步驟（4)中米格列奈酸的異構(gòu)體b轉(zhuǎn)化為米格列奈酸a反應(yīng)是個(gè)平衡反應(yīng)， 每次只能部分轉(zhuǎn)化，所以要多次轉(zhuǎn)化，分離。
[0026] 所述步驟⑷中米格列奈酸的異構(gòu)體b轉(zhuǎn)化為米格列奈酸a反應(yīng)溫度為 50_180°C。優(yōu)選在溶劑回流溫度下進(jìn)行。
[0027] 所述步驟（5)中所得米格列奈酸a包括步驟（3)、步驟（4)得到的米格列奈酸a。
[0028] 有益效果：該法與現(xiàn)有酸酐法工藝相比，產(chǎn)品純度明顯提高，與活性酯法和酰胺法 相比，工藝簡(jiǎn)潔，收率高，生產(chǎn)成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)進(jìn)行示例性說(shuō)明和進(jìn)一步理解，但實(shí)施例僅作為例 子給出，不視為本發(fā)明的全部技術(shù)方案，不是對(duì)本發(fā)明總的技術(shù)方案的限定。凡具有相同或 相似技術(shù)特征，簡(jiǎn)單改變或替換的，均屬本發(fā)明保護(hù)范圍。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] (1) (S)-2-芐基丁二酸酐的制備
[0032] 在100mL三口燒瓶中依次加入（S)-2-芐基丁二酸30.40g(0. 16mol)，20mL乙酸 酐，60mL甲苯，攪拌回流反應(yīng)lh，反應(yīng)完畢，冷卻結(jié)晶、過(guò)濾、干燥得白色片狀晶體25. 39g。
[0033] (2) (S) -2-芐基丁二酸酐酰胺化
[0034] 將（S)-2-芐基丁二酸酐 25. 39g(0. 13mol)，300mL二氯甲烷依次加入 500mL三口 燒瓶中。在-10~5°C條件下，緩慢滴加順式全氫異吲哚17. 54g(0. 14mol)的二氯甲烷溶 液（20mL)，攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液用0. 5mol/L的HC1溶液（lOOmLX2)洗滌，然后 用100mL飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用50g無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濾液脫溶劑得淡黃 色油狀粘稠物41. 63g。
[0035] (3)米格列奈酸a及其副產(chǎn)物異構(gòu)體b的分離
[0036] 常溫下，在步驟（2)所得油狀粘稠物41. 63g(0. 13mol)中加入160mL乙酸乙酯，攪 拌，有固體析出。過(guò)濾，得白色固體16. 15g，為異構(gòu)體副產(chǎn)物b，濾液脫溶劑得油狀粘稠物 25. 03g，為米格列奈酸a。
[0037] (4)異構(gòu)體副產(chǎn)物b異構(gòu)化為米格列奈酸a
[0038] 在步驟（3)所得16. 15g(0. 05mol)異構(gòu)體副產(chǎn)物b中加入170mL甲苯，加熱回流 3h。冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，濾液保留，所得固體異構(gòu)體副產(chǎn)物再加甲苯回流反應(yīng)，重復(fù)上述步驟三 個(gè)循環(huán)過(guò)程；合并每個(gè)過(guò)程所得濾液，濾液脫溶劑得油狀粘稠物米格列奈酸a14. 53g。
[0039] (5)米格列奈鈣的制備
[0040] 將步驟（3)、⑷得到的米格列奈酸a合并，總計(jì)39. 56g(0. 125mmol)，用30mL無(wú)水 乙醇溶解。常溫下，攪拌滴加20mL氫氧化鈉（5. 20g，0. 13mol)的水溶液。攪拌反應(yīng)0. 5h， 向反應(yīng)體系中加入500mL水，再緩慢滴加30mL氯化鈣（16. 67g，0. 15mol)的水溶液，劇烈攪 拌反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾、干燥得米格列奈鈣粗產(chǎn)品40. 32g。以95%乙醇重結(jié)晶得米格 列