一種具有抗炎作用的裸花紫珠組分中藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗炎作用的中藥組合物，該組合物的成分均來(lái)自中藥裸花紫珠，其具體由重量百分比為20～80％的裸花紫珠總黃酮和20～80％的裸花紫珠總苯丙素苷組成。所述的中藥組合物的重量百分比優(yōu)選為30～50％的裸花紫珠總黃酮和50～70％的裸花紫珠總苯丙素苷。該組合物具有療效明確，協(xié)同作用明顯等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種具有抗炎作用的裸花紫珠組分中藥組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種裸花紫珠組分的中藥組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥是宿主生理防御的一個(gè)重要組成部分。為對(duì)各種刺激（例如感染或組織損 傷）應(yīng)答，免疫系統(tǒng)會(huì)向受影響的區(qū)域釋放白細(xì)胞。然后這些白細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制攻擊侵 入的病原體，所述機(jī)制包括吞噬、釋放毒性中間體（例如過(guò)氧基團(tuán)）和特異性細(xì)胞介導(dǎo)的殺 滅。
[0003] 炎癥是對(duì)損傷、毒素、瘤形成或微生物侵入的局部化響應(yīng)，其特征在于包括發(fā)紅、 發(fā)熱、腫脹和疼痛在內(nèi)的癥狀。炎癥包括細(xì)胞、滲出和分子組分。細(xì)胞組分涉及從血管運(yùn)動(dòng) 到發(fā)炎的組織中的白細(xì)胞。滲出組分涉及包含蛋白質(zhì)例如纖維蛋白、細(xì)胞因子和抗體的流 體的移動(dòng)。分子組分包括多個(gè)系列的分子，包括細(xì)胞因子、前列腺素、一氧化氮、免疫球蛋白 和細(xì)胞粘附分子。分子水平的炎癥癥狀包括：1)細(xì)胞組分和代謝物的變化，包括離子通道、 細(xì)胞因子、趨化因子、受體、細(xì)胞粘附分子、固有的結(jié)合分子、轉(zhuǎn)錄因子和包括一氧化氮在內(nèi) 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；和2)循環(huán)中炎癥性標(biāo)記物的水平升高，包括：白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率、C反 應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白E和包括腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6在內(nèi)的細(xì)胞因 子。
[0004] 過(guò)度的炎癥或長(zhǎng)的炎性過(guò)程可以引起相關(guān)器官的炎癥性紊亂和功能異常。炎癥性 紊亂包括多種疾病：糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、病毒病、白內(nèi)障、再灌注損傷、癌癥和肉 狀瘤??；感染后的腦膜炎和風(fēng)濕熱；風(fēng)濕病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎；皮膚炎癥性病癥，包括各種形式的痤瘡和紅斑痤瘡；和腸炎癥性病癥，包括腸易激綜 合征和克羅恩氏病。在這些各種疾病過(guò)程中的炎癥性響應(yīng)的向心性使得其調(diào)節(jié)是預(yù)防、控 制或醫(yī)治人類疾病中的主要因素。
[0005] 數(shù)十年來(lái)，治療炎癥疾病已經(jīng)是全球制藥工業(yè)的一個(gè)主要目標(biāo)，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出 了眾多類型的有用的治療。例子包括皮質(zhì)類固醇（范圍包括天然、半合成和合成的藥物，設(shè) 計(jì)用于模擬皮質(zhì)醇的作用，包括潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、氟替卡松等）、環(huán) 氧合酶抑制劑（非選擇性的或cox-ι選擇性的，例如吲哚美辛、柳氮磺吡啶和阿司匹林，近 來(lái)則是COX-2選擇性的，例如塞來(lái)考昔）、白三烯阻斷劑（例如孟魯司特）和抗-TNFs (例如 改性的單克隆中和抗體，包括英夫利昔單抗（Remicade?)和阿達(dá)木單抗（Humira?)，TNF受 體融合蛋白例如依那西普（Enbrel?)，以及小分子TNF-α合成抑制劑例如沙利度胺）。
[0006] 但是，不可避免的是，這些藥物平衡了對(duì)病理學(xué)炎癥的有益效果與對(duì)宿主防御的 不希望有的免疫抑制作用之間的關(guān)系。一般而言，藥物的抗炎效果越強(qiáng)，非故意的免疫抑制 副作用就越大。例如，皮質(zhì)類固醇一般顯示比其他藥物例如環(huán)氧合酶抑制劑更大的抗炎效 力，是很多嚴(yán)重的炎性疾病（例如，哮喘、牛皮癬、濕瘆、腸易激綜合征和其他很多疾?。┑?第一線治療藥。必須慎重衡量這種優(yōu)良的抗炎效力與較大的副作用負(fù)擔(dān)之間的利害關(guān)系， 必須小心監(jiān)測(cè)治療的持續(xù)時(shí)間，以對(duì)患者實(shí)現(xiàn)凈效益。鑒于西藥抗炎會(huì)帶來(lái)的明顯副作用， 提供副作用小的抗炎藥物為大眾所需。
[0007] 裸花紫珠 （Callicarpa nudifIora Hook, et Arn.)為馬鞭草科（Verbenaceae)紫 珠屬植物，主產(chǎn)于我國(guó)海南，是一種海南地道藥材，我國(guó)廣東、廣西也有分布。目前有研宄表 明裸花紫珠藥材的主要成分為黃酮類、鞣質(zhì)、萜類、揮發(fā)油類等，其中萜類和黃酮能增加血 小板的數(shù)量，縮短出血和凝血時(shí)間，對(duì)纖溶系統(tǒng)具有顯著的抑制作用，收縮血管、止血效果 顯著，對(duì)炎癥早期的滲出、腫脹有明顯的抑制作用，加快創(chuàng)面滲出的吸收，促進(jìn)傷口的愈合， 對(duì)金黃色葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌等均有較強(qiáng)的抑菌作用；而鞣質(zhì) 能使創(chuàng)面的微血管收縮，具有局部止血作用。臨床上常用于治療細(xì)菌感染引起的炎癥，急性 傳染性肝炎，消化道出血等疾病。
[0008] 國(guó)內(nèi)外對(duì)紫珠屬植物包括裸花紫珠化學(xué)成分研宄的報(bào)道較少，其化學(xué)成分主要有 黃酮類、萜類、鞣質(zhì)和揮發(fā)油類等。目前技術(shù)是將裸花紫珠葉采用水煎煮提取的方法得到浸 膏后加入輔料制成片劑或者膠囊等口服制劑，用于治療細(xì)菌感染引起的炎癥，急性傳染性 肝炎，呼吸道及消化道等腔道出血等癥，療效確切。但存在服用劑量大，有效成分不明確、質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)可控性差等缺點(diǎn)，難于滿足藥物"安全、有效、可控、穩(wěn)定"的要求。目前，盡管有多種 劑型方便了患者的使用，但僅是簡(jiǎn)單的劑型轉(zhuǎn)換，在技術(shù)上未有實(shí)質(zhì)上的創(chuàng)新之處，尚不能 用科學(xué)的方法揭示其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理，難于被國(guó)際市場(chǎng)所接受。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決該成藥存在的上述缺陷，本發(fā)明對(duì)裸花紫珠葉中的有效部位進(jìn)行了提取。 并分別對(duì)不同組分的化學(xué)成分進(jìn)行了分析，并進(jìn)行了活性試驗(yàn)。根據(jù)各個(gè)組分活性試驗(yàn)的 結(jié)果，對(duì)裸花紫珠提取物中的各個(gè)組分含量進(jìn)行了優(yōu)化，從而得到一種療效明確，協(xié)同作用 明顯的源自裸花紫珠提取物的中藥組合物。
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有抗炎作用的中藥組合物，該組合物的成分均來(lái) 自中藥裸花紫珠，其具體由重量百分比為20?80%的裸花紫珠總黃酮和20?80%的裸花 紫珠總苯丙素苷組成。
[0011] 在本發(fā)明進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述的中藥組合物的重量百分比優(yōu)選為30? 50%的裸花紫珠總黃酮和50?70%的裸花紫珠總苯丙素苷。
[0012] 本發(fā)明的中藥有效部位提取物可用現(xiàn)有技術(shù)獲得，也可本發(fā)明列出的方法進(jìn)行制 備。
[0013] 裸花紫珠總黃酮的制備：取5kg裸花紫珠藥材，加稀酮100kg，浸泡40分鐘，加熱 煮沸60分鐘，取出煎液，藥渣再煎2次，每次加水50kg，煮沸60分鐘，合并三次煎液，過(guò)濾， 濾液通過(guò)比表面積為350?450m 2/g、骨架密度為1?I. 2g/ml，平均孔徑為35?65nm，空 隙率為60?68%的AB-8型聚苯乙烯類大孔吸附樹(shù)脂柱，樹(shù)脂柱的徑高比為1 : 10,棄去流 出液，用6倍柱體積的水洗滌柱體，棄去洗滌液，用90 %乙醇洗脫至洗脫液中無(wú)黃酮檢出。 收集洗脫液，回收乙醇后減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 08,冷凍干燥，檢驗(yàn)分裝即得裸花紫珠總 黃酮。
[0014] 裸花紫珠總苯丙素苷的制備：裸花紫珠藥材切段，取5kg，投入微波提取罐，加 40kg水微波提取30分鐘，提取兩次，合并提取液濾過(guò)用截留分子量2000的中空纖維素膜 超濾，收集透過(guò)液加入截留分子量為300的中空纖維素膜系統(tǒng)濃縮。濃縮液加入活性炭柱 (裝300g顆粒活性炭），吸附結(jié)束后，取4BV50 %的乙醇溶液洗脫雜質(zhì)，再用5BV90 %乙醇洗 脫目標(biāo)成分，收集目標(biāo)成分，減壓濃縮，真空干燥得總苯丙素苷。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有所述中藥組合物的藥物制劑，本發(fā)明中藥組 合物可以根據(jù)需要和藥學(xué)上可接受的輔料制備成合適的藥物制劑用于炎癥的治療，如口服 制劑、注射制劑等。
[0016] 所述藥物制劑優(yōu)選為口服制劑，所述口服制劑選自片劑、膠囊、緩釋片劑、丸劑、顆 粒劑、分散片、散劑。所述口服制劑所選用的輔料選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉漿、β-環(huán)糊 精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙 二醇（PEG)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅 膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的一種或幾種。上述制劑的所用 輔料及制備方法均可采用其常規(guī)的輔料和制備方法制得。
[0017] 本發(fā)明還提供所述中藥有效部位組合物的用途，即該中藥有效部位組合物在制備 治療消炎止血藥物中的應(yīng)用。所述的醫(yī)藥用途中，根據(jù)動(dòng)物病情以及用藥部位可以將上述 藥物組合物制備成合適的藥物制劑以方便用藥，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)范圍之 內(nèi)。例如，將對(duì)小鼠痛經(jīng)的治療方案應(yīng)用于人身上，所有藥物對(duì)人的有效劑量可以通過(guò)該藥 物對(duì)小鼠的有效劑量進(jìn)行換算，這對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
[0018] 一般來(lái)講，目前現(xiàn)有技術(shù)中均采用裸花紫珠單一有效部位作為藥物應(yīng)用于臨床； 而本發(fā)明發(fā)現(xiàn)采用單一有效部位在活性試驗(yàn)及臨床的療效上有時(shí)不如藥材的水提物；這是 因?yàn)閱我挥行Р课浑m然通過(guò)現(xiàn)代分離手段富集了中藥中結(jié)構(gòu)類似的相關(guān)化合物，但是忽略 了藥材中不同類型物質(zhì)可能發(fā)生的協(xié)同作用，本發(fā)明通過(guò)大量的活性試驗(yàn)研宄，對(duì)裸花紫 珠不同有效部位的重量比進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，從而使最后獲得的藥物組合物在抗炎方面達(dá)到最 佳的協(xié)同作用，從而獲得更高的療效。采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明的中藥組合物具有有效 物質(zhì)明確、療效確切，副作用小、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面將進(jìn)一步通過(guò)舉例的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。需要指出的是，以下說(shuō)明僅僅是對(duì)本 發(fā)明要求保護(hù)的技術(shù)方案的舉例說(shuō)明，并非對(duì)這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù)范 圍以所附權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0020] 實(shí)施例1裸花紫珠各有效部位的制備
[0021] 裸花紫珠總黃酮的制備：取5kg裸花紫珠藥材，加稀酮100kg，浸泡40分鐘，加熱 煮沸60分鐘，取出煎液，藥渣再煎2次，每次加水50kg，煮沸60分鐘，合并三次煎液，過(guò)濾， 濾液通過(guò)比表面積為350?450m 2/g、骨架密度為1?I. 2g/ml，平均孔徑為35?65nm，空 隙率為60?68%的AB-8型聚苯乙烯類大孔吸附樹(shù)脂柱，樹(shù)脂柱的徑高比為1 : 10,棄去流 出液，用6倍柱體積的水洗滌柱體，棄去洗滌液，用90 %乙醇洗脫至洗脫液中無(wú)黃酮檢出。 收集洗脫液，回收乙醇后減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 08,冷凍干燥，檢驗(yàn)分裝即得裸花紫珠總 黃酮159g。
[0022] 裸花紫珠總苯丙素苷的制備：裸花紫珠藥材切段，取5kg，投入微波提取罐，加 40kg水微波提取30分鐘，提取兩次，合并提取液濾過(guò)用截留分子量2000的中空纖維素膜 超濾，收集透過(guò)液加入截留分子量為300的中空纖維素膜系統(tǒng)濃縮。濃縮液加入活性炭柱 (裝300g顆?；钚蕴浚?，吸附結(jié)束后，取4BV50 %的乙醇溶液洗脫雜質(zhì)，再用5BV90 %乙醇洗 脫目標(biāo)成分，收集目標(biāo)成分，減壓濃縮，真空干燥得總苯丙素苷l(shuí)〇lg。
[0023] 實(shí)施例2-7中藥組合物的制備
[0024] 將實(shí)施例1制備的各有效部位按下表比例混勻即可。
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有抗炎作用的中藥組合物，其特征在于，該組合物的成分均來(lái)自中藥裸花紫 珠，該組合物的成分均來(lái)自中藥裸花紫珠，其具體由重量百分比為20?80%的裸花紫珠總 黃酮和20?80%的裸花紫珠總苯丙素苷組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述的中藥組合物的重量百分比 優(yōu)選為30?50%的裸花紫珠總黃酮和50?70%的裸花紫珠總苯丙素苷。
3. -種包含權(quán)利要求1所述中藥組合物的藥物制劑，其特征在于，所述中藥組合物可 以根據(jù)需要和藥學(xué)上可接受的輔料制備成合適的藥物制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑優(yōu)選為口服制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，所述口服制劑所選用的輔料選自淀 粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉漿、e -環(huán)糊精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙 基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇（PEG)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘 露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉 中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】A61K36/85GK104435386SQ201410705301
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】肖軍平, 吳永忠, 楊偉慶, 陳金德, 李小鋒 申請(qǐng)人:普正藥業(yè)股份有限公司