斯諾普利在制備預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤治療藥物中的應(yīng)用的制作方法【專利摘要】本發(fā)明屬于斯諾普利應(yīng)用【
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】，具體涉及斯諾普利在制備預(yù)防和治療腫瘤藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明還保護(hù)了在制備抑制腫瘤細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮的藥物中的應(yīng)用,以及在預(yù)防或治療促炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的斯諾普利具有高效低毒性且通過舒張血管，降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，抑制血小板與腫瘤細(xì)胞聚集體的形成，抑制腫瘤細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。斯諾普利可以通過常規(guī)的藥物制備方法制備，可用于治療腫瘤轉(zhuǎn)移以及其它一些與細(xì)胞粘附相關(guān)的疾病，并且能夠通過與常規(guī)腫瘤治療藥物和治療方法（如化療、放療、生物治療等）聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步提高腫瘤治療效果?！緦＠f明】斯諾普利在制備預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤治療藥物中的應(yīng)用【
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】[0001]本發(fā)明屬于斯諾普利應(yīng)用【
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】，具體涉及斯諾普利在制備預(yù)防和治療腫瘤藥物方面的應(yīng)用?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤病人的主要死亡原因，臨床上90%以上的腫瘤病人死于腫瘤轉(zhuǎn)移而不是原發(fā)性腫瘤。目前，中國腫瘤手術(shù)后的生存者估計至少在2,000萬以上，他們都面臨著腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險。國內(nèi)外癌癥治療的現(xiàn)狀和現(xiàn)存缺陷是，早期腫瘤可通過外科手術(shù)切除或化學(xué)治療，其成功率可以達(dá)到95%以上，但腫瘤轉(zhuǎn)移后很難通過上述手段治愈，傳統(tǒng)的"抗癌藥"也一樣無效。[0003]Morgan等對1990-2004年的22次臨床試驗結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，"抗癌藥"僅能使腫瘤病人的5年存活率增加2.1%。早期使用化療藥不能預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移，反而會加速腫瘤生長。Sharouni等臨床研究發(fā)現(xiàn)藥物化療可加速非小細(xì)胞肺癌再增生，化療組病人腫瘤體積翻倍時間反而比未接受化療的病人顯著縮短。Rustin等2010年在Lancet上報道過，卵巢癌病人的早期化療組和延期化療組的存活期中值沒有顯著差異，并且早期化療組病人的存活期中值反而縮短了2個月，提示人們化療藥物對人的毒副作用絕對不可小視。腫瘤病人在手術(shù)切除后的早期并沒有可預(yù)防將來循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附和外滲，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，因此，現(xiàn)在急需研發(fā)各種能可靠預(yù)警和有效干預(yù)原發(fā)性腫瘤在手術(shù)后再轉(zhuǎn)移的技術(shù)和產(chǎn)品，用來解除人類對腫瘤轉(zhuǎn)移的恐懼和降低人類因腫瘤轉(zhuǎn)移造成的死亡。[0004]腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟多因素參與的復(fù)雜的過程，涉及到腫瘤細(xì)胞骨架的重排、變形，從原發(fā)灶脫落，突破基底膜，侵入毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞可以結(jié)合血小板形成聚集體，之后在特定器官滯留并與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，相互作用后穿出脈管系統(tǒng)，通過腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，形成新的轉(zhuǎn)移灶。因此，腫瘤手術(shù)后的"亞健康人"體內(nèi)殘留的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CirculationTumorCells，CTCs)是將來腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的致命根源。由原發(fā)性腫瘤脫落后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)(包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán))的CTCs在各種誘因的影響下，一旦復(fù)活(或活性增加)，可在遠(yuǎn)端組織通過粘附、著床、侵潤、形成微轉(zhuǎn)移灶直至腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤的惡變、病人的總存活率和存活期與血中CTCs的數(shù)量和活性成正比。乳腺癌手術(shù)后長達(dá)20年之久的亞健康人血中仍可檢測到微量、低活性的CTCs。存留的CTCs絕大多數(shù)處于無活性的休眠（dormancy)狀態(tài)，而不形成任何明顯的病理癥狀，只有那些可激活的（activatable)CTCs才能在循環(huán)系統(tǒng)中多種因素的適時協(xié)同下，成功地粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，并著床后啟動腫瘤轉(zhuǎn)移的鏈鎖反應(yīng)。[0005]CTCs在血管內(nèi)皮粘附是一個級聯(lián)反應(yīng)事件，并取決于CTCs和內(nèi)皮細(xì)胞表面特定的粘附分子的表達(dá)，包括細(xì)胞間粘附分子（ICAM-I)、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-I)、E選擇素(E-selectin)在內(nèi)皮細(xì)胞表面被細(xì)胞因子激活，及腫瘤細(xì)胞表面整合素（Integrin)的表達(dá)等。由于毛細(xì)血管與疏松結(jié)締組織交聯(lián)部位的血管比較狹窄，循環(huán)阻力大，循環(huán)腫瘤細(xì)胞最可能在這個位置與血管內(nèi)皮發(fā)生粘附。因此，具有局部舒張毛細(xì)血管前小動脈，選擇性抑制血小板活性和抑制粘附分子（VCAM-1，ICAM-I，E-selectin，Integrin等）表達(dá)等作用的物質(zhì)，可能能夠抑制循環(huán)腫瘤細(xì)胞粘附到血管內(nèi)膜，從而具有預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。[0006]細(xì)胞粘附分子的表達(dá)在炎癥和免疫應(yīng)答過程中也起到了重要的作用，細(xì)胞粘附分子的表達(dá)會導(dǎo)致增加白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，包括白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動以及粘附和滲入至炎癥組織，發(fā)生免疫應(yīng)答作用。[0007]NO是一種內(nèi)源性的小分子生物活性物質(zhì)，在其被確定為血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的松弛因子后，NO的生理病理作用得到了廣泛的研究，在1992年被Science命名為"明星分子"。NO是一種脂溶性和水溶性的自由基分子，自由擴(kuò)散，可迅速地與周圍的分子發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生局部作用。NO最早是在心血管系統(tǒng)識別的，其具有舒張平滑肌和調(diào)節(jié)血壓的作用；NO還可抑制血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-I)和細(xì)胞間粘附分子（ICAM-I)表達(dá)，當(dāng)其與過氧化物反應(yīng)后，可以導(dǎo)致血栓素的合成減少，并可通過激活鳥苷酸環(huán)化酶來抑制血小板的活化；外源性的NO還可以抑制腫瘤血管的生成。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞在血中與血小板形成聚集體，所以血小板有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。由于NO的多種重要作用，各國科學(xué)家都對其進(jìn)行了大量的研究。雖然NO在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起到的作用是不確定，但是外源性NO供體JS-K對NCI(NationalCancerInstitute,USA)的9類58種人的腫瘤細(xì)胞株呈與劑量相關(guān)的抑制作用，而且NO對不同的腫瘤細(xì)胞，其抑制作用不同。[0008]斯諾普利（S-nitrosocaptopril,CapNO)是一種安全有效的NO供體藥物，是一種兼具一氧化氮（NO)和血管緊張素酶抑制劑（ACEI)藥理特性的藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1所示?！緳?quán)利要求】1.斯諾普利在制備抑制腫瘤細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮的藥物中的應(yīng)用。2.斯諾普利在制備預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。3.斯諾普利在制備預(yù)防或治療促炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。【文檔編號】A61P29/00GK104288145SQ201410609416【公開日】2015年1月21日申請日期:2014年11月4日優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日【發(fā)明者】賈力,盧余盛,于婷,梁海燕申請人:福州大學(xué)