本發(fā)明涉及造影劑的制備，具體涉及一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑、其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：
很多重大疾?。ㄓ绕涫前┌Y）的早期發(fā)現(xiàn)很大程度上依賴于醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，它們?yōu)榕R床醫(yī)生獲取解剖學(xué)和生理學(xué)信息提供了強(qiáng)有力的手段，其自身也從單一依靠形態(tài)變化進(jìn)行診斷逐漸發(fā)展成為集形態(tài)、功能和治療為一體的綜合診療體系。然而，各種醫(yī)學(xué)影像技術(shù)在時空分辨率等方面各有優(yōu)缺點(diǎn)，到目前為止還沒有任何一種成像方式可以獲取完整的生物學(xué)信息。在眾多的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)中，超聲診斷以其突出的許多優(yōu)點(diǎn)，如靈敏度高、直觀、無輻射、價廉和可實(shí)時顯像等，成為當(dāng)前最為常用的影像學(xué)手段，它利用超聲波與機(jī)體產(chǎn)生的物理現(xiàn)象實(shí)現(xiàn)對醫(yī)學(xué)病灶的診斷。雖然這種成像方法對于一些疾病引起的組織結(jié)構(gòu)變化具有很好的診斷和定位效果，但是低的圖像分辨率限制了它的應(yīng)用。磁共振成像是利用生物體不同組織在外加磁場影響下，產(chǎn)生不同的共振信號來成像，具有分辨率高、成像參數(shù)多、可任意層面斷層等優(yōu)點(diǎn)，但是它的敏感度低，成像速度慢。鑒于這兩種診斷模式在成像靈敏度和圖像分辨率方面具有互補(bǔ)優(yōu)勢，如果能實(shí)現(xiàn)兩者聯(lián)用，將具有重大的臨床實(shí)際意義。然而超聲和磁共振成像分別是基于各自的成像原理獨(dú)立發(fā)展起來的，要真正實(shí)現(xiàn)軟硬件的兼容以及診斷圖像的融合，還有很多技術(shù)問題需要解決。除了成像設(shè)備的聯(lián)用，醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的另一種聯(lián)用手段是通過造影劑將兩者聯(lián)合起來，通過在一種造影劑平臺上同時耦合多種造影劑，利用現(xiàn)有的成像設(shè)備，既能進(jìn)行超聲造影，又可進(jìn)行磁共振造影，通過對所得圖像的配準(zhǔn)和融合互補(bǔ)，得到更多有關(guān)病灶部位的信息，這種多模式造影劑是實(shí)現(xiàn)疾病早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防和早治療的必要前提。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑及其制備方法；得到的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑同時具有超聲造影成像和磁共振造影成像的功能，解決傳統(tǒng)臨床實(shí)踐中一種造影劑只能用于一種影像學(xué)手段檢查帶來的種種不便。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的制備方法，包括以下步驟：（1）將可磁共振顯影的納米粒子加入到去離子水中，配制成質(zhì)量濃度為1～10%的混懸液；然后調(diào)節(jié)混懸液的pH值至6～8；（2）對調(diào)節(jié)pH值后的混懸液進(jìn)行噴霧干燥處理，得到中空球形納米粒子聚集體，即為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑；所述噴霧干燥條件為：進(jìn)風(fēng)溫度為120～140℃，進(jìn)料流量為2.0～12.0mL/min，壓縮氣體流量為250～350L/h。本發(fā)明中，噴霧干燥時的參數(shù)對產(chǎn)品影響很大，決定產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)形態(tài)，參數(shù)如果不合適，無法制備出中空球形納米粒子聚集體，不能作為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。上述技術(shù)方案中，所述可磁共振顯影的納米粒子為超順磁氧化鐵納米粒子（Fe3O4）、超順磁氧化錳納米粒子（MnO）、鐵酸鈷（CoFe2O4）磁性納米粒子、鐵酸錳（MnFe2O4）磁性納米粒子中的一種或幾種的組合物；或者可磁共振顯影的納米粒子為核殼結(jié)構(gòu)；所述核為超順磁氧化鐵納米粒子、超順磁氧化錳納米粒子、鐵酸鹽磁性納米粒子中的一種，殼為二氧化硅；比如Fe3O4@SiO2、MnO@SiO2。核殼結(jié)構(gòu)的可磁共振顯影的納米粒子的制備屬于現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要自行選擇。優(yōu)選的技術(shù)方案中，可磁共振顯影的納米粒子經(jīng)過檸檬酸修飾后再加入到去離子水中。上述技術(shù)方案中，調(diào)節(jié)可磁共振顯影的納米粒子水溶液pH值的試劑為鹽酸或者氨水。優(yōu)選的技術(shù)方案中，可磁共振顯影的納米粒子水溶液的質(zhì)量濃度為1～3%；可磁共振顯影的納米粒子水溶液的pH值為7～7.5；噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度130℃，進(jìn)料流量為4.0mL/min，壓縮氣體流量為250L/h。由此制得的中空球形納米粒子聚集體均勻性好，以此為造影劑得到的超聲/磁共振雙模態(tài)醫(yī)學(xué)造影成像圖清晰，準(zhǔn)確。優(yōu)選的技術(shù)方案中，壓縮氣體為壓縮氮?dú)?。本發(fā)明還請求保護(hù)根據(jù)上述制備方法制備得到的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。本發(fā)明公開的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑為中空球形納米粒子聚集體，內(nèi)部包裹有氣體，球殼由可磁共振顯影的納米粒子聚集體構(gòu)成；超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的直徑為0.5～8微米，壁厚為10～500納米。本發(fā)明公開的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑同時具有超聲造影成像和磁共振造影成像的功能，可用于超聲/磁共振成像；既能得到超聲成像圖像，又可得到磁共振成像圖像，通過對所得圖像的配準(zhǔn)和融合互補(bǔ)，得到更多信息。因此本發(fā)明還公開了上述超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑在超聲/磁共振成像中的應(yīng)用。由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn):1．本發(fā)明首次將噴霧干燥法應(yīng)用于制備造影劑，成功得到了中空納米粒子聚集體結(jié)構(gòu)的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑；制備過程簡單、快速；所得產(chǎn)品穩(wěn)定，差別小。2．本發(fā)明所公開的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑為中空納米粒子聚集體結(jié)構(gòu)，可用于超聲/磁共振成像；通過得到的超聲成像圖像與磁共振成像圖像的配準(zhǔn)和融合互補(bǔ)，可以得到更多、更準(zhǔn)確的檢測信息，有利于臨床判斷。3．本發(fā)明利用檸檬酸增加可磁共振顯影的納米粒子在去離子水中的分散性，有利于形成的中空球形納米粒子聚集體均勻穩(wěn)定；采用氮?dú)鈱纱殴舱耧@影的納米粒子混懸液進(jìn)行噴霧干燥，有效地避免了納米粒子的氧化。4．本發(fā)明公開的方法適用范圍廣，原料易得，無污染；并且所得產(chǎn)品同時具有超聲造影成像和磁共振造影成像的功能，應(yīng)用前景廣。附圖說明圖1為實(shí)施例二得到的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的粒徑分布圖；圖2為實(shí)施例二得到的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑體外超聲造影成像圖；圖3實(shí)施例二得到的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑體外磁共振造影成像圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例、附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步描述:實(shí)施例一：一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的制備方法，包括以下步驟：（1）稱取1.0g超順磁氧化鐵納米粒子分散于99g去離子水中，水浴超聲5min使其分散均勻，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，配制成穩(wěn)定、均勻、流動性好的混懸液；（2）將上述混懸液經(jīng)自吸式蠕動泵泵送至噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥處理，噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度140℃，進(jìn)料流量為5.0mL/min，壓縮氮?dú)饬髁繛?80L/h。收集噴霧干燥所得中空球形納米粒子聚集體，即為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。實(shí)施例二：一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的制備方法，包括以下步驟：（1）采用共沉淀法制備檸檬酸修飾的超順磁氧化鐵納米粒子；稱取0.86gFeCl2和2.35gFeCl3至四口燒瓶中，加水40mL超聲處理5min；氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行攪拌；加熱溫度達(dá)到80℃，緩慢滴加5mL氨水，繼續(xù)反應(yīng)30min；向反應(yīng)體系中緩慢滴加檸檬酸溶液；然后升高反應(yīng)溫度至95℃，繼續(xù)反應(yīng)90min。水洗反應(yīng)所得黑色沉淀即得檸檬酸修飾的超順磁氧化鐵納米粒子；（2）稱取1.5g上述檸檬酸修飾的超順磁氧化鐵納米粒子分散于98.5g去離子水中，水浴超聲5min使其分散均勻，用氨水調(diào)節(jié)pH值至7.0，配制成穩(wěn)定、均勻、流動性好的混懸液；（3）將上述混懸液經(jīng)自吸式蠕動泵泵送至噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥處理，噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度130℃，進(jìn)料流量為4.0mL/min，壓縮氮?dú)饬髁繛?50L/h。收集噴霧干燥所得中空球形納米粒子聚集體，即為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。圖1為上述超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的粒徑分布圖。體外超聲造影成像效果評價：將彈性透明醫(yī)用級硅膠管（內(nèi)徑約5mm）部分置于水槽液面以下，以推注生理鹽水的聲像圖作為對照，用注射器從硅膠管的一端緩慢推入制備的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑，以脈沖反向諧波模式對硅膠管的橫切面進(jìn)行觀察，進(jìn)行注射超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的對比效果觀察。圖2為上述超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑體外超聲造影成像圖（a、推注生理鹽水的聲像圖；b、推注本發(fā)明制備的雙模態(tài)造影劑的聲像圖），可以看出推注生理鹽水的硅膠管幾乎看不到任何回聲信號，而推注超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的硅膠管得到了明顯的增強(qiáng)，管腔內(nèi)部呈現(xiàn)實(shí)性回聲，回聲光點(diǎn)細(xì)小、均勻。體外磁共振造影成像效果評價：將制得的超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑使用PBS緩沖溶液按照一定濃度梯度（0.5，0.25，0.1，0.05，0.01mg/mL）配制系列樣品，與對照樣品PBS緩沖液（0mg/mL）一起，置于BrukerBiospec7T小動物磁共振成像儀的掃描平臺上，使用如下參數(shù)進(jìn)行掃描：視野面積3cm′3cm，像素?cái)?shù)256′256，重復(fù)時間TR=750ms，回波時間TE=60ms，脈沖序列MSME，記錄掃描數(shù)據(jù)并重建，得到T2加權(quán)的磁共振造影圖像。圖3為上述超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑體外磁共振造影成像圖（0、生理鹽水；1、雙模態(tài)造影劑濃度為0.01mg/mL；2、雙模態(tài)造影劑濃度為0.05mg/mL；3、雙模態(tài)造影劑濃度為0.1mg/mL；4、雙模態(tài)造影劑濃度為0.25mg/mL；5、雙模態(tài)造影劑濃度為0.5mg/mL），可以看出超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑濃度的升高（從樣品0到樣品5），在T2加權(quán)的磁共振造影圖中呈現(xiàn)逐漸變暗的趨勢。實(shí)施例三：一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的制備方法，包括以下步驟：（1）稱取3g檸檬酸修飾的超順磁氧化錳納米粒子分散于97g去離子水中，水浴超聲5min使其分散均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.5，配制成穩(wěn)定、均勻、流動性好的混懸液。（2）將上述混懸液經(jīng)自吸式蠕動泵泵送至噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥處理，噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度130℃，進(jìn)料流量為5.0mL/min，壓縮氮?dú)饬髁繛?80L/h。收集噴霧干燥所得中空球形納米粒子聚集體，即為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。實(shí)施例四：一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的制備方法，包括以下步驟：（1）稱取3.0g鐵酸鈷磁性納米粒子與3.0g鐵酸錳磁性納米粒子分散于94g去離子水中，水浴超聲5min使其分散均勻，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.5，配制成穩(wěn)定、均勻、流動性好的混懸液；（2）將上述混懸液經(jīng)自吸式蠕動泵泵送至噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥處理，噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度140℃，進(jìn)料流量為5.0mL/min，壓縮氮?dú)饬髁繛?80L/h。收集噴霧干燥所得中空球形納米粒子聚集體，即為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。實(shí)施例五：一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑的制備方法，包括以下步驟：（1）稱取1.5gSiO2包覆的超順磁氧化鐵納米粒子分散于98.5g去離子水中，水浴超聲5min，使其分散均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.5，配制成穩(wěn)定、均勻、流動性好的混懸液；（2）將上述混懸液經(jīng)自吸式蠕動泵泵送至噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥處理，噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度130℃，進(jìn)料流量為5.0mL/min，壓縮空氣流量為260L/h。收集噴霧干燥所得中空球形納米粒子聚集體，即為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑。