一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳的制作方法
【專利摘要】一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，所述納米乳的重量組成為：厚樸水提物1～18份、表面活性劑25～45份、助表面活性劑0～20份、金霉素1～20份、油1～20份、水20～70份。本發(fā)明的納米乳的乳液粒徑分布較窄，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有很好的流動性，服用方便，納米乳制劑提高了金霉素的溶解度和滲透性，使得藥物的生物利用度得到改善；厚樸水提物與金霉素復(fù)合，兩者的抗菌能力能夠得到相互促進(jìn)和提升，抗菌效果更加穩(wěn)定。
【專利說明】一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種水包油型納米乳——以厚樸水提物和金霉素為有效成分的復(fù)方抗菌納米乳。

【背景技術(shù)】
[0002]金霉素，英文/ 拉丁名稱:01101~1:61:1~狀7。11116，氯四環(huán)素，“11*601117(3111。號:57-62-5。￡1 肥號:200-341-7。分子式分子量:478.8796。
[0003]金霉素為四環(huán)素類抗生素，許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌屬、螺旋體對本品敏感。腸球菌屬對其耐藥。多年來由于四環(huán)素類的廣泛應(yīng)用，臨床常見病原菌對金霉素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，葡萄球菌等革蘭陽性菌及多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌耐藥。本品與四環(huán)素類不同品種之間存在交叉耐藥。其作用機(jī)制為:藥物能特異性與細(xì)菌核糖體303亞基的八位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
[0004]金霉素是一種高效廣譜抗生素，對多種病原菌有較強(qiáng)的抑制作用，常用于動物各種傳染性疾病的治療。但其在動物肉、奶、蛋等食品中的殘留嚴(yán)重威脅人體健康，能引起再生障礙性貧血和粒狀白細(xì)胞缺乏癥等疾病，低濃度的藥物殘留還會誘發(fā)致病菌的耐藥性。
[0005]由于金霉素的副作用比較大，目前市場上已有的金霉素抗菌藥物多外用或飼用。然而，金霉素水溶性差，往往難以被機(jī)體吸收和運(yùn)轉(zhuǎn)，生物利用度極差，用作獸藥很容易造成給藥次數(shù)及給藥劑量的增加，藥物在動物體內(nèi)殘留累積，同樣會危害人類健康。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是為了提供一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳。
[0007]基于上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案:一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，所述納米乳的重量組成為:厚樸水提物1?18份、表面活性劑25?45份、助表面活性劑0?20份、金霉素1?20份、油1?20份、水20?65份。
[0008]所述納米乳的重量組成為:厚樸水提物1?12份、表面活性劑30?40份、助表面活性劑1?10份、金霉素5?15份、油1?20份、水25?60份。
[0009]所述納米乳的重量組成為:厚樸水提物6份、表面活性劑32份、助表面活性劑4份、金霉素7份、油11份、水40份。
[0010]所述水為蒸餾水。
[0011]所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油(冊-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚40(此-40)、吐溫80和泊洛沙姆188中的任意一種或與8%1180的混合物。
[0012]所述助表面活性劑選自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。助表面活性劑除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親蒸餾水親油平衡值(1118),使得油蒸餾水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油蒸餾水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，能夠促進(jìn)曲率半徑很小的膜形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。
[0013]所述油是大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯，油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亞油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
[0014]所述油是脂肪酸甘油脂。
[0015]本發(fā)明的納米乳可通過以下步驟制備:1)按所述重量稱取金霉素、油、表面活性劑和助表面活性劑、厚樸水提物和蒸餾水；2)室溫條件下將金霉素、表面活性劑和助表面活性劑攪拌均勻得到油相溶液:3)將厚樸水提物溶解在蒸餾水中，得到水相溶液:4)將水相溶液加入到油相溶液中，攪拌均勻得到所述納米乳，其具體過程為:初期滴加水相溶液時(shí)，體系會變粘稠，隨著水相溶液的逐漸增加，體系黏稠度增大；當(dāng)水相溶液的量增大到一定程度后，體系由油包水變?yōu)樗托?，其黏度會突然轉(zhuǎn)稀，此時(shí)為制備該納米乳時(shí)加入水相溶液的臨界點(diǎn)，此時(shí)可以繼續(xù)加入水相溶液，以得到較稀的納米乳。在制備水相溶液時(shí)，也可先取少量水將厚樸水提物溶解，將其加入體系后再加入剩余的水。
[0016]本發(fā)明制得的納米乳粒徑在25.9?70.211111之間，平均粒徑為48.811111，可制成口服液直接口服，也可進(jìn)一步包封在膠囊中或制成凍干粉。
[0017]納米乳(11511106皿1181011)又稱微乳(1111(^0611111181011)，是由蒸懼水、油、表面活性劑和助表面活性劑等自發(fā)形成的透明或半透明的均相分散體系。一般來說，納米乳分為三種類型，即水包油型納米乳(0/1)、油包蒸餾水型納米乳(1/0)以及雙連續(xù)型納米乳(8.0。納米乳具有許多其它制劑無可比擬的優(yōu)點(diǎn):①為各向同性的透明液體，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層；②工藝簡單，制備過程不需特殊設(shè)備，可自發(fā)形成，納米乳粒徑一般為1?10011111 黏度低，可減少注射時(shí)的疼痛具有緩釋和靶向作用；⑤提高藥物的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的酶解，可形成對藥物的保護(hù)作用并提高胃腸道對藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。
[0018]本發(fā)明中，納米乳為金霉素提供了良好的溶解環(huán)境，口服后可經(jīng)淋巴吸收，克服了藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，從而減少胃腸道不良反應(yīng)和肝損傷；提高金霉素在機(jī)體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)和吸收能力，降低腎臟損傷。同時(shí)，這種劑型上的轉(zhuǎn)變使得金霉素與厚樸水提物的復(fù)合成為可能，從而使藥物整體的抗菌能力增加穩(wěn)定，藥效提升。
[0019]厚樸水提物，英文名稱:1叫如113 0^101118118 ￡.，其有效成分為:和厚樸酚、厚樸酚、厚樸總酚。溶于苯、乙醚、氯仿、丙酮，難溶于蒸餾水，易溶于稀堿溶液，得到鈉鹽。酚羥基易被氧化，而烯丙基則容易進(jìn)行加成反應(yīng)。具有特殊的、持久的肌肉松弛作用及強(qiáng)的抗菌作用，可抑制血小板聚集。
[0020]厚樸水提物為棕褐色至白色精細(xì)粉末，氣香，味辛辣，微苦。藥理作用:傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為厚樸具有消除胸腹?jié)M悶、止痛、健胃、下氣降逆、止咳、祛除蒸餾水毒、活血化瘀等作用。近年來隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)厚樸酚與和厚樸酚具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抑制嗎啡戒斷反應(yīng)等藥理作用。
[0021]厚樸水提物與金霉素復(fù)方，兩者的抗菌能力能夠得到相互促進(jìn)和提升，制成納米乳使得藥物的生物利用度得到改善。具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)勢:
(1)獲得的制劑可通過口服給藥:金霉素在水中不溶，人體對該藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收極其困難。將其制成納米乳制劑，極大地提高了金霉素的溶解度和滲透性，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服了首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障。
[0022](2)將金霉素與厚樸水提物有機(jī)結(jié)合，改善了藥物的抗菌效果，提高了藥物的治療能力，制劑整體的抗菌效果更穩(wěn)定，效果更直接。
[0023](3)起效迅速:給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，同時(shí)藥效得到增強(qiáng)，藥物的用量和使用次數(shù)減少。
[0024](4)制得的納米乳粒徑分布較窄，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動性，服用方便。
[0025](5)制得的納米乳還可進(jìn)一步加蒸餾水稀釋，從而制得不同濃度藥物含量的納米乳。
[0026](6)本發(fā)明采用的配方和方法簡單可行，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1是實(shí)施例1中復(fù)方金霉素納米乳的透射電鏡照片；
圖2是實(shí)施例1中復(fù)方金霉素納米乳的粒徑分布圖。

【具體實(shí)施方式】
[0028]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0029]實(shí)施例1
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物6份、表面活性劑(￡140)32份、助表面活性劑(乙醇)4份、金霉素7份、油(脂肪酸甘油酯)11份、蒸餾水40份。
[0030]其制備方法如下:
1)按上述稱取厚樸水提物、表面活性劑、助表面活性劑、金霉素、油和蒸餾蒸餾水；
2)室溫條件下將表面活性劑、助表面活性劑、金霉素、油攪拌均勻得到油相溶液；
3)將厚樸水提物溶解在蒸餾蒸餾水中，得到蒸餾水相溶液；
4)將蒸餾水相溶液加入到油相溶液中，攪拌均勻即得納米乳。
[0031]實(shí)施例2
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物5份、表面活性劑(￡140)35份、助表面活性劑(1, 2-丙二醇)5份、金霉素5.5份、油(丁酸乙酯)14份、蒸餾水35.5份。
[0032]其制備方法同實(shí)施例1。
[0033]實(shí)施例3
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物4.5份、表面活性劑(^40)40份、助表面活性劑(丙三醇)5份、金霉素5.5份、油(乙酸乙酯)9份、蒸餾水36份。
[0034]其制備方法同實(shí)施例1。
[0035]實(shí)施例4
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物5份、表面活性劑(1^40)25份、助表面活性劑(乙醇)15份、金霉素6份、油(肉豆蘧酸異丙酯)11份、蒸餾水38份。
[0036]其制備方法同實(shí)施例1。
[0037]實(shí)施例5
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物3.5份、表面活性劑(吐溫80)35份、助表面活性劑(丙三醇)15份、金霉素6.5份、油(脂肪酸甘油酯)10份、蒸餾水30份。
[0038]其制備方法同實(shí)施例1。
[0039]實(shí)施例6
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物5份、表面活性劑(吐溫80) 25份、助表面活性劑$￡(^400) 13份、金霉素6份、油(油酸)12份、蒸餾水39份。
[0040]其制備方法同實(shí)施例1。
[0041]實(shí)施例7
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物18份、表面活性劑(泊洛沙姆188 25份、吐溫80 20份)45份、助表面活性劑0份、金霉素1份、油(大豆油)1份、蒸餾水35份。
[0042]其制備方法同實(shí)施例1。
[0043]實(shí)施例8
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物1份、表面活性劑(吐溫80)25份、助表面活性劑(丙三醇)15份、金霉素10份、油(油酸乙酯10份、甲酸乙酯10份)20份、蒸餾水29份。
[0044]其制備方法同實(shí)施例1。
[0045]實(shí)施例9
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物12份、表面活性劑(吐溫80 20份、鄧冊80 20份)40份、助表面活性劑([￡(^400) 1份、金霉素5份、油(亞油酸)1份、蒸餾水41份。
[0046]其制備方法同實(shí)施例1。
[0047]實(shí)施例10
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物1份、表面活性劑(泊洛沙姆188)25份、助表面活性劑$￡(^400)10份、金霉素15份、油(大豆油10份、菜籽油5份、蓖麻油5份)20份、蒸餾水29份。
[0048]其制備方法同實(shí)施例1。
[0049]實(shí)施例11
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物10份、表面活性劑(￡1-40) 25份、助表面活性劑$￡(^400) 10份、金霉素15份、油(脂肪酸甘油酯)20份、蒸餾水20份。
[0050]其制備方法同實(shí)施例1。
[0051]實(shí)施例12
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物1份、表面活性劑(泊洛沙姆188) 25份、金霉素4份、油(肉豆蘧酸異丙酯)5份、蒸餾水65份。
[0052]其制備方法同實(shí)施例1。
[0053]實(shí)施例13
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物5份、表面活性劑(泊洛沙姆188 20份、81)81180 5份)30份、助表面活性劑(92(^400) 10份、金霉素15份、油(肉豆蘧酸異丙酯)15份、蒸餾水25份。
[0054]其制備方法同實(shí)施例1。
[0055]實(shí)施例14
一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其重量組成為:厚樸水提物1份、表面活性劑(泊洛沙姆188) 25份、助表面活性劑$￡(^400) 1份、金霉素5份、油(脂肪酸甘油酯)8份、蒸餾水60份。
[0056]其制備方法同實(shí)施例1。
[0057]實(shí)施例15:試驗(yàn) 15.1粒徑分析
在透射電子顯微鏡下對實(shí)施例1-14的納米乳產(chǎn)品進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)液滴呈類球形，分散性好，無粘連。圖1是實(shí)施例1復(fù)方金霉素抗菌納米乳的透射電鏡照片。對實(shí)施例1的納米乳利用馬爾文粒度分析儀進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果如圖2所示，從圖中可以看出，乳液粒徑分布在25.9?70.211111之間，平均粒徑為48.811111。
[0058]穩(wěn)定性分析
取實(shí)施例1-14的納米乳產(chǎn)品分別進(jìn)行高速離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等，觀察本發(fā)明的復(fù)方金霉素抗菌納米乳的穩(wěn)定性，確認(rèn)是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)。
[0059]高速離心試驗(yàn)
取樣品裝入離心管中，以15000 170111的轉(zhuǎn)速離心10 111111。離心后對樣品進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)各實(shí)施例樣品在離心后依然能夠保持離心前的澄清透明狀態(tài)，未出現(xiàn)分層、渾濁或晶體析出等現(xiàn)象。
[0060]光穩(wěn)定性試驗(yàn)
取各實(shí)施例樣品裝入無色透明的小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10山分別于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取樣觀察。結(jié)果表明，在10(1觀察期內(nèi)，各實(shí)施例樣品均保持澄清透明狀態(tài)，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
[0061]溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
取各實(shí)施例樣品，每個(gè)實(shí)施例分三份，裝入無色透明的玻璃瓶中，密封。將各分樣品分別放置于41、室溫(251)和401環(huán)境中留樣考察30(1，每隔5(1取樣觀察。結(jié)果表明，在30(1觀察期內(nèi)，實(shí)施例1-14的復(fù)方金霉素抗菌納米乳在三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
[0062]長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
取各實(shí)施例樣品，每個(gè)實(shí)施例分三份，裝入棕色玻璃瓶內(nèi)密封，置于(25^2)相對濕度(60^5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，基于回歸分析的藥品有效期測算方法，計(jì)算復(fù)方金霉素抗菌納米乳抑菌藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長期試驗(yàn)條件下，復(fù)方金霉素抗菌乳抑菌藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的金霉素和厚樸水提物含量隨時(shí)間延長而逐漸降低，根據(jù)其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出復(fù)方金霉素抗菌納米乳抑菌藥物的有效期為31.15個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn)
[0063]毒性試驗(yàn)
以市售金霉素片劑為對比藥劑，按照新藥非臨床安全性評價(jià)方法進(jìn)行急性毒性試驗(yàn):重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)(包括纟11168試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、體外培養(yǎng)哺乳動物細(xì)胞染色體突變試驗(yàn)?、生殖毒性試驗(yàn)(一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸敏感期毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)?、致癌試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)和局部刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下:
本品對小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論:與市售金霉素片劑對比，復(fù)方金霉素抗菌納米乳未出現(xiàn)計(jì)量內(nèi)不良反應(yīng)及死亡。
[0064]本發(fā)明產(chǎn)品的如68試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸染色體畸變試驗(yàn)等遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。
[0065]大鼠30(1喂養(yǎng)本發(fā)明產(chǎn)品的結(jié)果表明:與市售金霉素片劑對比，在試驗(yàn)期內(nèi)，復(fù)方金霉素抗菌納米乳計(jì)量內(nèi)各實(shí)驗(yàn)組動物生長發(fā)育良好，體重、攝食量、血常規(guī)、血生化、臟器系數(shù)等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理組織學(xué)檢查亦未見異常。
[0066]本品長期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論:與市市售金霉素片劑對比，在試驗(yàn)期內(nèi)，復(fù)方金霉素抗菌納米乳計(jì)量內(nèi)，本藥品在連續(xù)灌胃給藥三個(gè)月未見大鼠不良反應(yīng)，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理檢查其主要臟器及靶器官均未見該藥引起的中毒性病理改變。
[0067]藥物動力學(xué)試驗(yàn)
對實(shí)施例1所得納米乳進(jìn)行藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):本發(fā)明水包油型復(fù)方金霉素納米乳口服后30分鐘顯效。1小時(shí)達(dá)高峰，^172為2小時(shí)，抗菌作用可持續(xù)15小時(shí)。
[0068]對實(shí)施例2-14所得納米乳進(jìn)行藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)，得到了相似的結(jié)果。
【權(quán)利要求】
1.一種水包油型復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述納米乳的重量組成為:厚樸水提物I?18份、表面活性劑25?45份、助表面活性劑O?20份、金霉素I?20份、油I?20份、水20?65份。
2.如權(quán)利要求1所述復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述納米乳的重量組成為:厚樸水提物I?12份、表面活性劑30?40份、助表面活性劑I?10份、金霉素5?15份、油I?20份、水25?60份。
3.如權(quán)利要求4所述復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述納米乳的重量組成為:厚樸水提物6份、表面活性劑32份、助表面活性劑4份、金霉素7份、油11份、水40份。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述水為蒸餾水。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80和泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物。
6.如權(quán)利要求1-3任一所述的復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述助表面活性劑選自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。
7.如權(quán)利要求1-3任一所述的復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述油是大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亞油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
8.如權(quán)利要求7所述的復(fù)方金霉素納米乳，其特征在于，所述油是脂肪酸甘油脂。
【文檔編號】A61K36/575GK104352566SQ201410561146
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】孫江宏, 阮心潔, 李敏 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司