一種水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物的制作方法
【專利摘要】一種水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，是一種有效成分為頭孢曲松和荷葉水提物的納米乳藥劑，其成分按照重量比例為：頭孢曲松1~25份、表面活性劑15~35份、助表面活性劑0~20份、荷葉水提物1~20份、油1~20份、蒸餾水20~70份。在本發(fā)明中，通過頭孢曲松和荷葉水提物的復(fù)合，藥效好，抑菌效果佳，制備方法非常簡單，藥品更易于推廣。
【專利說明】一種水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種復(fù)方頭孢曲松抗菌藥物，具體為一種水包油 型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢曲松一般指頭孢曲松鈉，頭孢曲松鈉 （Ceftriaxone Sodium),又名頭孢三 嗪，化學(xué)名稱為（6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙酰]氨基]-8-氧 代-3_[[1，2, 5, 6-四氫-2-甲基-5, 6-二氧代-1，2, 4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-5-硫 代-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，是第三代頭孢菌素類抗生素，對許多 革蘭氏陽性菌、陰性菌和厭氧菌有殺菌作用。甲氧基亞胺的結(jié)構(gòu)能提高在于對革蘭氏陰性 菌所分泌的β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，這種特別的穩(wěn)定性能增加頭孢曲松對抗革蘭氏陰性菌 的阻力；取代頭孢噻肟易于水解的乙酰，頭孢曲松的一端有著代謝穩(wěn)定的偶氮離子酮。臨 床上廣泛應(yīng)用于對頭孢曲松敏感的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、包括腎盂腎炎與淋炎、腦膜 炎、燒傷感染、術(shù)后感染、骨關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染、腹部感染等及手術(shù)期感染預(yù)防， 目前已作為治療淋病的第一線藥物。
[0003] 頭孢曲松是一種橙黃色的結(jié)晶粉，可溶于水，僅溶于甲醇及甚少溶于乙醇。藥品多 為靜脈用藥或肌肉注射，靜脈用藥后，局部反應(yīng)有靜脈炎，肌肉注射則會導(dǎo)致劇烈疼痛，還 可能有皮疹、瘙癢、發(fā)熱、支氣管痙攣和血清病等過敏反應(yīng)；口服頭孢曲松能從胃腸道吸收， 但吸收不完全，藥物溶出速率慢，生物率用率差，口服時唾液淀粉酶使藥品部分降解失活， 同時，存在著腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、結(jié)腸炎、黃疸、脹氣、味覺障礙和消化不良等消化道反 應(yīng)的不良反應(yīng)。另外，抗生素的大量使用也是導(dǎo)致菌株耐藥性增加的直接原因。基于上述 多種問題，本發(fā)明旨在通過改變劑型來改善機(jī)體對該藥物的吸收和運轉(zhuǎn)能力，降低不良反 應(yīng)率，提1?其治療效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出的技術(shù)方案為： 水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其有效成分為頭孢曲松和荷葉水提物。
[0006] 所述水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物有效成分的重量份數(shù)組成為：頭孢曲 松1?25份、荷葉水提物1?20份。
[0007] 所述水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢曲松廣25 份、表面活性劑15~35份、助表面活性劑(Γ20份、荷葉水提物1~20份、油1~20份、蒸餾水 20?70份。
[0008] 優(yōu)選的，所述水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢曲 松5~15份、表面活性劑2(Γ30份、助表面活性劑1~12份、荷葉水提物1~15份、油5~20份、 蒸餾水25?65份。
[0009] 優(yōu)選的，所述水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢曲 松5. 1份、表面活性劑28份、助表面活性劑4份、荷葉水提物7. 6份、油15份、蒸餾水40. 3 份。
[0010] 在本發(fā)明中，所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH-40)、蓖麻油聚氧乙 烯醚40 (EL-40)、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物。
[0011] 在本發(fā)明中，所述助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇 中的任意一種或幾種的混合物。
[0012] 在本發(fā)明中，所述油為大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻 油、菜籽油、亞油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任一種。
[0013] 優(yōu)選的，所述油為丁酸乙酯。
[0014] 基于上述配方的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其制備方法為：精確稱 取頭孢曲松、表面活性劑和助表面活性劑，在室溫（25°c)條件下攪拌均勻，然后向其中緩慢 滴入已經(jīng)溶入荷葉水提物的蒸餾水；隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當(dāng)加入蒸餾水 的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀，此時產(chǎn)生 的即是無色透明的復(fù)方頭孢曲松納米乳產(chǎn)品。
[0015] 上述產(chǎn)品中，荷葉水提物、頭孢曲松抗菌納米乳的藥物粒徑在35. 7?74. Inm之 間，平均粒徑為52. 6nm，可直接服用，也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。
[0016] 納米乳（nanoemulsion)又稱微乳（microemulsion)，是由水、油、表面活性劑和助 表面活性劑等自發(fā)形成的透明或半透明的均相分散體系。一般來說，納米乳分為三種類型， 即水包油型納米乳（0/W)、油包水型納米乳（W/0)以及雙連續(xù)型納米乳（B.C)。納米乳具有 許多其它制劑無可比擬的優(yōu)點：①為各向同性的透明液體，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，經(jīng)熱壓滅菌 或離心也不能使之分層；②工藝簡單，制備過程不需特殊設(shè)備，可自發(fā)形成，納米乳粒徑一 般為1?IOOnm;③黏度低，可減少注射時的疼痛；④具有緩釋和靶向作用；⑤提高藥物的 溶解度，減少藥物在體內(nèi)的酶解，可形成對藥物的保護(hù)作用并提高胃腸道對藥物的吸收，提 高藥物的生物利用度。
[0017] 在本發(fā)明中，人體對頭孢曲松藥物的轉(zhuǎn)運及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為頭孢曲 松提供良好的溶解環(huán)境，口服時可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時的屏障， 極大的提高了頭孢曲松的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)頭孢曲松的的胃腸道 吸收；另外，脂溶性頭孢曲松與水溶性荷葉水提物的結(jié)合，在保持了頭孢曲松藥效的同時， 還提高了荷葉水提物的抗菌能力，使抗菌更穩(wěn)定、效果更好。
[0018] 荷葉水提物中，荷葉堿的英文名稱：lotus leaf p. e.拉丁名稱：Nelumbo Nucifera Gaern.分子式=C19H21O2、分子量：295. 376、CAS No. :475-83-2。有效成分：荷葉 水提物的主要化學(xué)成分有荷葉生物堿、荷葉黃酮、檸檬酸、草酸等。有清熱解暑，升發(fā)清陽， 涼血止血的功效，常用于暑熱煩渴，暑濕泄瀉，脾虛，便血崩漏；荷葉炭收澀化瘀止血，常用 于出血癥及產(chǎn)后血暈。藥理研究表明，荷葉具有利尿通便、通腸毒、降脂除油、清暑解熱等作 用，能明顯降低血清中甘油三醇和膽固醇含量，具有調(diào)節(jié)血脂的保健作用。荷葉水提物對金 黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和大腸桿菌等都有良好的殺滅作用。
[0019] 荷葉水提物可通過以下手段提取：以曬干粉碎的荷葉為原料，采用纖維素酶預(yù)處 理、稀鹽酸浸提、超聲波輔助提取、合并提取液，堿化調(diào)pH值，濃縮蒸發(fā)水至比重D=L 15的 浸膏，放涼，10倍量氯仿攪拌，靜置分層，水相連續(xù)萃取三次，合并氯仿相并回收氯仿，浸膏 噴粉，粉碎，混合，包裝即得荷葉水提物。
[0020] 本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400,除了助溶作用外，更能調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值（HLB)，使得油水界 面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半 徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積，進(jìn)一步改善納米乳的活性，提高水溶性藥物與脂 溶性藥物結(jié)合的效果。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于： (1) 本發(fā)明的復(fù)方頭孢曲松納米乳乳液粒徑分布較窄，體系透明、穩(wěn)定性好；有較低的 表面張力，具有很好的流動性，服用方便； (2) 頭孢曲松與荷葉水提物復(fù)合，抑菌效果更佳； (3) 口服給藥后能夠克服首過效應(yīng)，促進(jìn)藥物的胃腸道吸收，使荷葉水提物與頭孢曲松 納米顆粒能迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，可使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理 效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)，療效更佳、藥效更為 穩(wěn)定； (4) 納米乳的制備方法非常簡單，耗能低，促使藥品更易于推廣； (5) 制劑具有很好的流動性，可直接作為口服液使用，也可利用膠囊包封或經(jīng)凍干粉技 術(shù)凍干成粉，應(yīng)用方式靈活豐富。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022] 圖1是實施例1中水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物的透射電鏡照片； 圖2是實施例1中水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物的粒徑分布圖。

【具體實施方式】
[0023] 以下結(jié)合具體優(yōu)選的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但并不因此而限制本發(fā)明的 保護(hù)范圍。
[0024] 實施案例 表1實施案例配方

【權(quán)利要求】
1. 一種水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在于，有效成分為頭孢曲松和 荷葉水提物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 有效成分的重量份數(shù)組成為：頭孢曲松廣25份、荷葉水提物1~20份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢曲松1~25份、表面活性劑15~35份、助表面活性劑 (T20份、荷葉水提物1?20份、油1?20份、蒸餾水20?70份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢曲松5~15份、表面活性劑20~30份、助表面活性劑 1?12份、荷葉水提物1?15份、油5?20份、蒸餾水25?65份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢曲松5. 1份、表面活性劑28份、助表面活性劑4 份、荷葉水提物7. 6份、油15份、蒸餾水40. 3份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3~5任一所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在 于，所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆 188中的任意一種或與span80的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3~5任一所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在 于，所述助表面活性劑為乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的一種或任意組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3~5任一所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在 于，所述油選自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亞油 酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的水包油型復(fù)方頭孢曲松納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 油為丁酸乙酯。
【文檔編號】A61P31/04GK104367636SQ201410561144
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】孫江宏, 阮心潔, 劉升 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司