三氮唑-n-乙基四氫異喹啉類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】三氮唑-N-乙基四氫異喹啉類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽，這類(lèi)化合物有較強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥(MDR)作用，部分化合物活性遠(yuǎn)高于維拉帕米，并且具有較小的細(xì)胞毒性，本發(fā)明還涉及該類(lèi)化合物的制備方法及含有它們的藥物制劑。本發(fā)明合成了一系列通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專(zhuān)利說(shuō)明】三氮唑-N-乙基四氫異喹啉類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)P-糖蛋白抑制劑，本發(fā)明還公開(kāi)了其制 備方法以及該類(lèi)化合物在多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。 技術(shù)背景
[0002] 多藥耐藥（multidrugresistance,MDR)的發(fā)生是目前腫瘤化學(xué)治療失敗的一個(gè) 主要原因。多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥后，對(duì)其它結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制 不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象的發(fā)生是腫瘤治療中最常見(jiàn)、棘手的 問(wèn)題。因此，尋找逆轉(zhuǎn)MDR藥物以抑制多藥耐藥的產(chǎn)生已成為腫瘤治療中亟待解決的問(wèn)題。
[0003] 腫瘤多藥耐藥現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制多樣，涉及復(fù)雜的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，目前尚未被完 全解析，但其中腫瘤細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-P-糖蛋白（P_glycoprotein,P-gp)的過(guò)度表達(dá) 被認(rèn)為是多藥耐藥產(chǎn)生的最主要原因。過(guò)度表達(dá)的P-gp利用ATP水解釋放的能量將進(jìn)入 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥物的濃度低于有效濃度，使腫瘤 細(xì)胞對(duì)多種化療藥物耐受，產(chǎn)生MDR。自第一個(gè)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑維拉帕米被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，多藥 耐藥逆轉(zhuǎn)劑的研究已歷經(jīng)三代。第一代以維拉帕米和環(huán)孢霉素A為代表，此類(lèi)抑制劑具有 較大的心血管副作用。第二代抑制劑活性增強(qiáng)，如Valspodar和Biricodard,但該類(lèi)抑制劑 明顯影響與其聯(lián)合應(yīng)用抗癌藥物的血漿藥物動(dòng)力學(xué)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。第三代抑 制劑是基于構(gòu)效關(guān)系研究而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的化合物，此類(lèi)化合物抑制劑具有較好的活性和選擇 性，如Elacridar、Tariquidar和WK-X-34等。然而，由于各種副作用的出現(xiàn)，目前仍未有有 效的逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)用于臨床治療。
[0004] 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的三氮唑-N-乙基四氫異喹啉類(lèi)化合物，其具有P-糖蛋白抑 制活性，且部分化合物活性高于維拉帕米。因此所述通式（I)化合物及其藥用鹽具有潛在 的預(yù)防和治療腫瘤多藥耐藥發(fā)生的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)新型具有P-gp抑制作用的新型腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn) 齊U。該類(lèi)化合物具有三氮唑-N-乙基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)，有較低的細(xì)胞毒性和較強(qiáng)的MDR逆 轉(zhuǎn)活性，有利于提高抗腫瘤藥物的療效。
[0006] 本發(fā)明的目的在還于提供一類(lèi)三氮唑-N-乙基四氫異喹啉類(lèi)腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn) 劑的制備方法。
[0007] 詳細(xì)
【發(fā)明內(nèi)容】
如下：
[0008] 本發(fā)明合成了一系列通式（I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)的化合物及其可藥用鹽：
其中R1和R2選自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1?C 5烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰 胺基、硝基、苯基或者當(dāng)R1和R2取代在相鄰的碳原子上時(shí)和它們連接的碳原子一起形成苯 環(huán)或亞甲二氧基取代基； 其中 X 選自：-NHC〇-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基團(tuán)； 其中R3選自：取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1?C 5烷氧基、取代或未取代芳 香基、芳雜環(huán)基、環(huán)燒基； 其中R4和R5相同或不同，分別選自：H、鹵素、取代或未取代C1-C 5烷基，取代或未取代 C1-C5烷氧基、硝基或者當(dāng)R4和R5取代在相鄰的碳原子上時(shí)和它們連接的碳原子一起形成 苯環(huán)或亞甲二氧基取代基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式（I)的化合物或其可藥用的鹽，其是通式（II)所示的化 合物或其可藥用的鹽：
其中 X 選自：-NHC〇-，-C0NH-，-SO2NH-或-NHSO2-基團(tuán)； 其中R3選自：取代或未取代C1?C5烷基、取代或未取代C1?C 5烷氧基、取代或未取代 芳香基、芳雜環(huán)基、環(huán)燒基； 其中R4和R5相同或不同，分別選自：取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者當(dāng)R 4和R5取 代在相鄰的碳原子上時(shí)和它們連接的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式（I)的化合物或其可藥用的鹽，其是通式（III)所示的 化合物或其可藥用的鹽：
其中 X 選自：-NHC〇-，-CONH-或-NHSO2-基團(tuán)； 其中R3選自：取代或未取代芳香基、芳雜環(huán)基、環(huán)烷基； 其中R4和R5相同選自：取代或未取代C1-C5烷氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其藥用鹽： N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-甲氧基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3-甲基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3-甲氧基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-4-(二甲基胺）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3,4-二甲氧基苯甲酰胺； 4_(叔丁基）-N-(2-((l-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-4-甲基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺； 4-氯-N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2， 3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3,4,5_三甲氧基苯甲酰胺； 4_ 氰基 N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2， 3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3, 5-二甲氧基苯甲酰胺； 3-氯-N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2， 3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3-硝基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）喹啉-2-甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）喹啉-3-苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）煙酰胺； 2-((1-(2-(6,7_ 二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）-N-(間-甲苯基）苯胺； 2-((1-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(111)-基）乙基）-111-1，2,3-三氮 唑-4-基）甲氧基）-N-(對(duì)-甲苯基）苯胺； N-(4-(叔丁基）苯基）-2-((1-(2-(6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯胺； N-(4-氯苯基）-2-((1-(2-(6,7_二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯胺； 2-((1-(2-(6,7_ 二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）-N-(3-甲氧苯基）苯胺； N-(3-氯苯基）-2-((1-(2-(6,7_二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）苯磺酰胺。
5. 權(quán)利要求1-4的化合物的制備方法，由以下方法制備得到：
其中R1和R2選自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1?C 5烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰 胺基、硝基、苯基或者當(dāng)R1和R2取代在相鄰的碳原子上時(shí)和它們連接的碳原子一起形苯環(huán) 或亞甲二氧基取代基； 其中 X 選自：-NHC〇-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基團(tuán)； 其中R3選自：取代或未取代C1?C5烷基、取代或未取代C1?C 5烷氧基、取代或未取代 芳香基、芳雜環(huán)基、環(huán)燒基； 其中R4和R5可以相同或不同，分別選自：H、鹵素、取代或未取代C1-C 5烷基，取代或未 取代C1-C5烷氧基、硝基或者當(dāng)R4和R5取代在相鄰的碳原子上時(shí)和它們連接的碳原子一起 形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基。
6. 權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物在制備治療腫瘤多藥耐藥的藥物中的應(yīng)用。
7. -種藥物組合物，其特征在于，含有治療有效量的權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化 合物和藥學(xué)上可接受的輔料。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104327046SQ201410548724
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月14日
【發(fā)明者】黃文龍, 錢(qián)海, 焦磊, 劉保民, 邱倩倩, 趙天笑, 黃文娟, 葛元麗 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)