Sglt2 抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法
【專利摘要】SGLT2抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法。本發(fā)明涉及式I化合物的物理晶體結(jié)構(gòu)：其中R1、R2、R2a、R3和R4如本文所定義，特別是含有化合物I或II結(jié)構(gòu)的藥物組合物；其制備方法；用于制備所述結(jié)構(gòu)的中間體；以及使用這些結(jié)構(gòu)治療疾病如糖尿病的方法。
【專利說明】SGLT2抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法
[0001]本申請是分案申請，原申請的申請日為2007年12月27日、申請?zhí)枮?200710300419. 9 (針對的分案申請的申請?zhí)枮?013102598392)、發(fā)明名稱為"SGLT2抑制劑 的晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法"。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑的游離酸的多晶型晶體結(jié)構(gòu)、其藥物組合物、制備此類 晶體結(jié)構(gòu)的方法以及用其治療疾病如糖尿病的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 全世界大約1億人患有II型糖尿?。∟IDDM)，其特征在于因過量肝葡萄糖產(chǎn)生和 外周胰島素抗性所致的高血糖，但其根本原因尚不清楚。對糖尿病患者體內(nèi)的血漿葡萄糖 水平的持續(xù)控制可抵消見于晚期病癥的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展和0細胞衰退。
[0004] 血漿葡萄糖正常在腎的腎小球中過濾，并在近端小管中被主動重吸收。在腎臟中， 90%的葡萄糖重攝取發(fā)生于腎皮質(zhì)近端小管前S1節(jié)段的上皮細胞中。SGLT2可能是負責這 種重攝取的主要轉(zhuǎn)運蛋白，SGLT2是含14個跨膜片段的672個氨基酸蛋白，其主要表達于 腎近端小管前S1節(jié)段中。底物特異性、鈉依賴性，及SGLT2的定位與先前概述的人皮質(zhì)腎 近端小管的高容量、低親和性、鈉-依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白的特性是一致的。此外，雜交體耗 竭研究提示SGLT2為近端小管S1節(jié)段中主要的Na+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，因為實際上編碼 于來自大鼠腎皮質(zhì)的mRNA的所有鈉-依賴性葡糖轉(zhuǎn)運活性受對大鼠SGLT2特異性的反義 寡核苷酸的抑制。在人類中，SGLT2的突變已經(jīng)與家族型的腎性糖尿聯(lián)系起來，這為SGLT2 在腎糖重吸收中起主要作用提供了進一步的證據(jù)。這些患者在腎形態(tài)和腎功能方面是正常 的。在糖尿病患者中，對SGLT2的抑制將有望通過增加葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖水平。
[0005] 在沒有顯著的胃腸副作用的情況下，在糖尿病患者中，通過增加尿中的葡萄糖排 泄，對SGLT2的選擇性抑制能使血漿葡萄糖正?；纱嗽黾右葝u素的敏感性，并延遲糖尿 病并發(fā)癥的發(fā)展。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一方面涉及式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的晶體結(jié)構(gòu)，包括選自（S)-PG(晶形SC-3)、（R)-PG(晶形SD-3)、 EtOH (晶形SA-1)、乙二醇（EG)結(jié)構(gòu)（晶形SB-1)和乙二醇（EG)結(jié)構(gòu)（晶形SB-2)、1: 2L-脯 氨酸結(jié)構(gòu)（晶形3)、I: IL-脯氨酸結(jié)構(gòu)（晶形6)、I: IL-脯氨酸半水合物結(jié)構(gòu)（晶形H. 5-2) 和I: IL-苯丙氨酸結(jié)構(gòu)（晶形2)的結(jié)構(gòu)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的晶體結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)的每一種處于基本純的形式。
4. 式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)
其處于其丙二醇溶劑合物的形式。
5. 結(jié)構(gòu)（晶形SC-3)的（S)-丙二醇（(S)-PG)溶劑合物Ia
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)（S)-PG(晶形SC-3)，其由下述的一種或多種表征： a)基本等于下述的晶胞參數(shù)： 晶胞大小
α 0 = 90 β° = 90 Y0 = 90 空間群=PZPj1 分子/不對稱單元=I 其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量在室溫下進行，并且其通過基本如表4中所列的分數(shù)原子坐 標來表征； b) 室溫下，包含2 Θ值(CuKca =!.5418 A)的粉末X射線衍射圖案，所述2 Θ值選自 3· 8±0· 1、7· 6±0· 1、8· 1±0· 1、8· 7±0· 1、15· 2±0· 1、15· 7±0· 1、17· 1±0· 1、18· 9±0· 1 和 20. 1±0. 1 ; c) 固態(tài) 13C NMR波譜，其在 16. 2、17· 6、39· 3、60· 9、63· 3、69· 8、76· 9、78· 7、79· 4、113· 8、 123. 6、129. 3、130. 5、132. 0、135. 7、139. 1 和 158. Oppm 具有基本相似的峰位置，如在 400MHz 波譜儀上、相對于TMS為零所測定的； d) 示差掃描量熱法分析圖，其在約50°C至78°C范圍內(nèi)具有吸熱，或者如圖7所示； e) 熱重分析曲線，其中約室溫至約240°C具有約18. 7%的重量損失，或者如在圖5中所 示；或 f) 具有質(zhì)子NMR，其具有與列在表IA中的基本類似的峰位置。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)（R)-PG(晶形SD-3)，其具有式Ib
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)（R)-PG，其由下述的一種或多種表征： a) 室溫下，包含2 Θ值(CuKa λ = 1.54請A)的粉末X射線衍射圖案，所述2 Θ值選自3 ? 9±0· 1，8. 0±0· 1，8. 7±0· 1，15. 3±0· 1，15. 6±0· 1，17. 2±0· 1，19. 2±0· 1，19. 9±0· 1 和 20. 3±0· 1 ; b) 固態(tài) 13C NMR 波譜，其在 15. 8、17· 6、39· 0、60· 9、63· 2、67· 4、69· 7、77· 3、79· 2、79· 8、 113. 3、123. 6、129. 0、130. 4、132. 0、135. 6、139. 2 和 157. 9ppm 具有基本相似的峰位置，以在 400MHz波譜儀上，相對于TMS為零所測定的； c) 示差掃描量熱法分析圖，其在約43°C至60°C范圍內(nèi)具有吸熱，或者如圖8所示；或 者 d) 熱重分析曲線，其中約室溫至約235°C具有約18. 7%的重量損失，或者如在圖6中所 /Jn 〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)EtOH(晶形SA-1)，其通過基本等于下述的晶胞參 數(shù)的一種或多種來表征： 晶胞大小

Q0 =- β° = 94. 58(1) Y0 =- 空間群=P2i 分子/不對稱單元I 其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量是在-50°C下進行，并且其通過基本如表6中所列的分數(shù)原 子坐標來表征。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)EG(晶形SB-1)，其通過基本等于下述的晶胞參數(shù) 的一種或多種來表征： 固態(tài) 13C NMR 波譜，其在 12. 49、59· 16、60· 61、60· 69、68· 10、72· 51、76· 11、78· 51、 79. 02、112. 09、125. 16、126. 47、127. 38、128. 61、129. 02、129. 73、135. 62、137. 48 和 154. 70ppm具有基本相似的峰位置，如在400MHz波譜儀上、相對于TMS為零測定；
晶胞大小 α° =- β° = 93. 38(9) Y0 =- 空間群Ρ2ι 分子/不對稱單元1 其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量是在-50°C下進行，并且其通過基本如表8中所列的分數(shù)原 子坐標來表征。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)EG(SB-2)，其通過基本等于下述的晶胞參數(shù)的一 種或多種來表征：
晶胞大小 Q0 =- β0 = - Y0 =- 空間群PZPj1 分子/不對稱單元1 其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量是在室溫下，并且其通過基本如表10中所列的分數(shù)原子坐 標來表征。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)1:2L-脯氨酸Ih晶形3,其通過下述一種或多種 來表征： 晶胞大?。ㄔ?60°C下）：
α 0 = 95. 94 β° = 99. 22 Y0 = 90 空間群=P1 分子/不對稱單元4 其通過如表15A中所列的分數(shù)原子坐標來表征； a) 室溫下，包含2 Θ值(CuKaX = 1.5418 A)的粉末X射線衍射圖案，所述2 Θ值選自 3. 3±0. 1、6. 5±0. 1、8. 6±0. 1、15. 7±0. 1、16. 4±0. 1、17. 2±0. 1、18. 9±0. 1、19. 8±0. 1 和 20. 3±0. 1 ; b) 示差掃描量熱法分析圖，其在185°C具有吸熱，或者如圖19所示；或者 c) 熱重分析曲線，其中達150°C時具有可忽略的重量損失，或者如在圖16中所示。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)1:1L-脯氨酸復合物Ii晶形6,其通過下述一種 或多種來表征：
晶胞大小（在-40°C下）： α 0 = 90 β° = 90 Y0 = 90 空間群=Pzpp1 分子/不對稱單元2 其通過如表16A中所列的分數(shù)原子坐標來表征； a) 室溫下,包含2Θ值(〇ιΚαλ=：1.5418人)1的粉末X射線衍射圖案,所述2Θ值選自 3· 9±0· 1、9· 5±0· 1、15· 4±0· 1、15· 7±0· 1、15· 9±0· 1、17· 5±0· 1、18· 7±0· 1、19· 7±0· 1 和 20. 3±0. 1 ; b) 示差掃描量熱法分析圖，其在約167°C具有吸熱，或者如圖20所示；或者 c) 熱重分析曲線，其中在約室溫至150°C具有可忽略的重量損失，或者如在圖17中所 /Jn 〇
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)I: IL-脯氨酸半水合物復合物Ij晶形H. 5-2,其 通過下述一種或多種來表征： 晶胞大小（在-40°C下）： α 0 = 103. 96
β° = 97. 16 Y0 = 90. 25 空間群=P1 分子/不對稱單元4 其通過如表18中所列的分數(shù)原子坐標來表征； a) 室溫下，包含2 Θ值:(CuKa λ =1.5418 A)的粉末X射線衍射圖案，所述2 Θ值選自 3. 9±0. 1、8. 8±0. 1、15. 5±0. 1、15. 8±0. 1、16. 5±0. 1、17. 8±0. 1、19. 4±0. 1、19. 7±0. 1 和 20. 8±0. 1 ; b) 示差掃描量熱法分析圖，其在約25°C至125°C范圍內(nèi)具有吸熱，或者如圖21所示； 或者 c) 熱重分析曲線，其中約室溫至約125°C具有約1. 7%的重量損失，或者如在圖18中所 /Jn 〇
15. 如權(quán)利要求2中所定義的晶體結(jié)構(gòu)，其為I: IL-苯丙氨酸（L-Phe)復合物Ik晶形 2〇
16. 藥物組合物，其包含有效量的如在權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)， 和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
17. 藥物組合物，其包含治療上有效量的如在權(quán)利要求5中所定義的（S)-PG晶體結(jié)構(gòu)， 和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述晶體結(jié)構(gòu)選自：

19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述晶體結(jié)構(gòu)處于基本純的形式。
20. 藥物組合物，其包含與一種或多種治療劑聯(lián)合的、有效量的根據(jù)權(quán)利要求4所述的 晶體結(jié)構(gòu)，所述一種或多種治療劑選自抗糖尿病劑、抗肥胖藥、抗高血壓藥、抗動脈粥樣硬 化藥和降脂劑。
21. -種治療糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、延遲的傷口 愈合、胰島素耐受性、高血糖病、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的血水平升高、高脂血癥、血 脂異常、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或高血壓，或者用 于增加哺乳動物中的高密度脂蛋白水平的方法，包括給予所述哺乳動物治療上有效量的根 據(jù)權(quán)利要求4所述的晶體結(jié)構(gòu)。
22. -種用于制備如在權(quán)利要求5中所定義的式Ia化合物的方法：
包括： 使式A的化合物 在有機溶劑中與堿和（S)-丙二醇反應，任選加入所述（S)-PG化合物Ia的晶種，產(chǎn)生 所述式Ia化合物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中（S) -PG化合物Ia的晶種被加入反應混合物中， 以使結(jié)晶化合物Ia能夠形成。
24. -種用于制備如在權(quán)利要求2中所定義的式Ib化合物的方法： 包括：
使式A的化合物 在有機溶劑中與堿和（R)-丙二醇反應，任選加入所述（R)-PG化合物Ib的晶種，產(chǎn)生 所述式Ib化合物。
25. -種用于制備如在權(quán)利要求5中所定義的式Ia結(jié)晶化合物的方法，其包括使結(jié)構(gòu) 如下的化合物B，
與還原劑在活化基團的存在下反應，以形成結(jié)構(gòu)如下的化合物I，
在有機溶劑存在下，使化合物I與（S)-丙二醇反應，任選地向反應混合物中加入化合 物Ia的晶種，以形成結(jié)晶化合物Ia
26. 如在權(quán)利要求25中所定義的方法，其中所述還原劑是烷基硅烷，而所述活化基團 是路易斯酸。
27. 如在權(quán)利要求25中所定義的方法，其中所述還原劑是三乙基硅烷，而所述活化基 團是 BF3OEt2 或 BF3 · 2CH300H。
28. -種制備如在權(quán)利要求5中所定義的化合物Ia的方法，
其包括使結(jié)構(gòu)如下的化合物If
在二甲氨基吡陡、CH3CN存在下與乙酸酐反應，形成
使上述化合物與還原劑在活化基團和CH3CN存在下反應，形成如下結(jié)構(gòu)的化合物I，
在有機溶劑的存在下，使上述化合物與堿、然后與（S)-丙二醇反應，任選向反應混合 物中加入化合物Ia的晶種，形成結(jié)晶化合物Ia
29. 如在權(quán)利要求28中所定義的方法，其中所述還原劑是烷基硅烷，而所述活化基團 是路易斯酸。
30. 如在權(quán)利要求28中所定義的方法，其中所述還原劑是三乙基硅烷，而所述活化基 團是 BF3OEt2 或 BF3 · 2CH3OOH。
31. 如在權(quán)利要求2中所定義的如下的晶體結(jié)構(gòu)：
32. 二甲醇溶劑合物結(jié)構(gòu)Ig的化合物的晶體結(jié)構(gòu)
其由基本等于下述的晶胞參數(shù)的一種或多種進行表征：
晶胞大小 Q0=- β° = 102. 91(2) Y0 =- 空間群C2 分子/不對稱單元1 其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量在_50°C下進行，并且其通過基本如表14中所列的分數(shù)原子 坐標來表征，或者具有與表2B中所列的基本類似的峰位置的質(zhì)子NMR。
33. -種用于制備如在權(quán)利要求2中所定義的式Ic的晶體結(jié)構(gòu)的方法：
其包括： a) 提供如下結(jié)構(gòu)的化合物I
b) 將化合物I溶解在乙醇中，同時冷卻至約-KTC至約-30°C范圍內(nèi)的溫度，以形成結(jié) 晶化合物Ic。
34. 權(quán)利要求33所定義的方法，其包括通過下述形成化合物I的步驟： 通過加熱至沸騰，將如下結(jié)構(gòu)的化合物A
溶解在含水醇和含水堿中，然后用酸中和，形成化合物Ic。
35. -種制備如在權(quán)利要求2中所定義的乙二醇結(jié)構(gòu)晶形SB-1，Id的方法，
其包括： 將如下結(jié)構(gòu)的化合物I
溶解在含水乙二醇中，形成溶液，并加入式Ia(S)-丙二醇晶體形狀SC-3的晶種，
形成所述乙二醇結(jié)構(gòu)晶形SB-1，Id的晶體。
36. -種制備如在權(quán)利要求2中所定義的乙二醇結(jié)構(gòu)Ie晶形SB-2的方法，
其包括： 將如下結(jié)構(gòu)的化合物I
溶解在含水乙二醇中形成溶液，并加入式Ic晶體（晶形SA-1)的晶種
或者乙二醇二水合物晶體形狀SB-IId的晶種，形成乙二醇結(jié)構(gòu)（晶形SB-2)，Ie的晶 體。
37. -種制備二甲醇溶劑合物Ig的方法，
其包括： a)用甲醇，甲醇和甲苯的混合物，或甲醇、甲苯和庚烷的混合物，或甲醇、MTBE和庚烷 的混合物，處理如下結(jié)構(gòu)的化合物B，
形成溶液； b) 任選地，向所述溶液中加入式Ig二甲醇溶劑合物的晶種；和 c) 形成所述二甲醇溶劑合物Ig的晶體。
38. 式II化合物的晶體結(jié)構(gòu)：
其為（S)-丙二醇溶劑合物或（R)-丙二醇溶劑合物或它們的混合物，其中 R1、R2 和 R2a 獨立為氫、OH、OR5、烷基、-〇CHF2、-OCF3,、-SR 5a 或鹵素； R3和R4獨立為氫、OH、0R5b、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、CF 3、-〇CHF2、-OCF3、鹵素、-CO NR6R6a、-C02R5。、-C02H、-C0R 6b、-CH(OH) R6。、-CH(OR5d) R6d、-CN、-NHCOR' -NHS02R5f、-NHSO2 芳 基、-SR5g、-S0R5h、-S02R5i、-SO 2芳基，或者獨立為環(huán)中可含有I至4個雜原子的5、6或7元 雜環(huán)，所述雜原子為N、0、S、SO和/或SO2，或者R 3和R4與它們所連接的碳一起形成稠合 的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)，其在環(huán)中含有1至4個雜原子，所述雜原子為N、0、S、SO和/或 SO2; R5、R5a、R5b、R5。、R5d、R 56、R5f、R5g、R5h和R5i獨立為烷基、鏈烯基或炔基；和 R6、R6a、R6b、R6。和R6d獨立為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基，或者R 6和R6a與它們所 連接的氮一起形成稠合的5、6或7元雜環(huán)，其在環(huán)中含有1至4個雜原子，所述雜原子為N、 0、S、S0和 / 或 S02。
39. 如在權(quán)利要求38中所定義的晶體結(jié)構(gòu)，其為（S)-丙二醇溶劑合物。
40. -種制備如在權(quán)利要求38中所定義的式II化合物或者其相應的（R)-PG溶劑合物 (III)的方法， 其包括：
使式C的化合物
在有機溶劑中與堿和（S)-丙二醇或（R)-丙二醇反應，任選地加入（S)-PG化合物II或 相應的（R)-PG化合物III的晶種，以及回收所述（S)-PG溶劑合物式II化合物的晶體-- 其中使用了所述式Π 晶種，或者回收式III的（R)-PG溶劑合物的晶體--其中使用了所 述式III晶種。
41. 權(quán)利要求40所述的方法，其中所述丙二醇是（S)-丙二醇，而所形成的化合物具有 結(jié)構(gòu)II
42. -種制備如在權(quán)利要求40中所定義的晶體化合物II的方法，其包括：使如下結(jié)構(gòu) 的化合物E
與還原劑在活化基團的存在下反應，形成如下結(jié)構(gòu)的化合物D，
在有機溶劑存在下，使化合物D與（S)-丙二醇反應，任選地，向反應混合物中加入化合 物Π 的晶種，形成結(jié)晶化合物II
43. 如在權(quán)利要求42中所定義的方法，其中所述還原劑是烷基硅烷，而所述活化基團 是路易斯酸。
44. 一種制備如在權(quán)利要求2中所定義的結(jié)構(gòu)為Ih (晶形3)的、與L-脯氨酸的結(jié)晶化 合物1:2復合物的方法，
其包括如下步驟： a)提供如下結(jié)構(gòu)的化合物I
b) 制備L-脯氨酸的水溶液，所述水溶液被加熱至約70至約90°C范圍內(nèi)的溫度； c) 在醇溶劑中，用L-脯氨酸在水和醇溶劑中的溶液處理化合物I，所述L-脯氨酸在水 和醇溶劑中的溶液含大約2倍于化合物I的L-脯氨酸摩爾數(shù)；和 d) 將所得溶液冷卻至約室溫，形成化合物Ih。
45. -種制備如在權(quán)利要求2中所定義的結(jié)構(gòu)為Ii (晶形6)、與L-脯氨酸的結(jié)晶化合 物1:1復合物的方法，
其包括如下步驟： a) 提供如下結(jié)構(gòu)的化合物I
> b) 用L-脯氨酸在醇/水溶劑中的沸騰溶液，處理化合物I在醇溶劑中的溶液，使用的 化合物I多達L-脯氨酸的約5倍；和 c) 冷卻所得混合物而形成化合物Ii。
46. -種制備具有如在權(quán)利要求2中所定義的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)Ij(晶形H. 5-2)的、與L-脯 氨酸的1:1復合物的結(jié)晶半水合物的方法，所述結(jié)晶半水合物具有如下結(jié)構(gòu)：
所述方法包括如下步驟： a) 提供與L-脯氨酸的1:1復合物Ii的晶種
(結(jié)構(gòu)Ii，晶形6); b) 將所述晶種Ii,晶形6與在醇/水溶劑中的L-脯氨酸和化合物I的冷卻溶液混合； 和 c) 冷卻所得混合物，形成所述半水合物結(jié)構(gòu)Ij (晶形H. 5-2)。
47. -種制備如在權(quán)利要求2中所定義的與L-苯丙氨酸1:1. 3晶體復合物結(jié)構(gòu)Ik晶 形2的方法，
其包括如下步驟： a) 形成L-苯丙氨酸的水溶液，所述水溶液被加熱至約75°C至約85°C的溫度； b) 混合L-苯丙氨酸溶液和如下結(jié)構(gòu)的化合物I
C)加熱所得溶液至約75°C至約85°C ;和 d)使所得溶液冷卻至室溫，形成化合物Ik。
48. 藥物組合物，包括與二甲雙胍、胰島素、磺酰脲、噻唑烷二酮或二肽基肽酶 IV(DPP4)抑制劑聯(lián)合的、有效量的根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)。
49. 一種治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或高血壓的方法，包括給予需要此類治療的哺 乳動物治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)。
【文檔編號】A61K31/351GK104387354SQ201410548661
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月27日
【發(fā)明者】J·Z·古古塔斯, H·洛賓格, S·羅摩克里斯納, P·P·德什潘德, J·T·比恩, 賴佳仁, 王貞棋, P·里布爾, J·A·格羅索, A·A·尼爾希, J·辛格, J·D·迪馬科 申請人:阿斯利康公司