多西環(huán)素的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了多西環(huán)素在制備治療肺纖維化的藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明多西環(huán)素對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞NIH-3T3的IC50為11.84μM，隨著多西環(huán)素濃度的增大，對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞NIH-3T3生長(zhǎng)的抑制作用逐漸增強(qiáng)。此外，多西環(huán)素可以抑制肺部成纖維細(xì)胞遷移、抑制肺部細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、逆轉(zhuǎn)及抑制機(jī)體的肺纖維化水平、改善肺部供血增加肺供血量和緩解呼吸困難，對(duì)肺纖維化具有很好的治療效果。
【專利說(shuō)明】多西環(huán)素的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及多西環(huán)素的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 多西環(huán)素"Doxycycline"（也稱為強(qiáng)力霉素），屬于四環(huán)素類抗生素，是眾所周 知且應(yīng)用廣泛的抗生素。四環(huán)素類藥物主要作用于細(xì)菌核蛋白體30S亞基，干擾氨基酸 tRNA與30S亞基上的作用位點(diǎn)結(jié)合，阻斷氨基酰tRNA與核糖體-mRNA復(fù)合體結(jié)合，抑制 蛋白質(zhì)合成，同時(shí)也可以改變細(xì)胞膜的通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)核苷酸等外露，抑制DNA合 成，從而達(dá)到抑菌的效果。多西環(huán)素是四環(huán)素類藥物中藥效較強(qiáng)的和應(yīng)用較廣的一個(gè)類型 (AdimoraAA. ,2002;KovacovaE，etal.，2002)。關(guān)于多西環(huán)素目前在臨床上主要是用于 治療上呼吸道感染、膽道感染、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢性氣管炎、肺炎、支氣管 炎、蜂窩組織炎等癥狀。
[0003] 關(guān)于多西環(huán)素治療肺纖維化還沒(méi)有報(bào)道。由肺纖維化導(dǎo)致的肺病是高發(fā)性疾病， 由于肺纖維化是由持續(xù)性的肺損傷導(dǎo)致的，因此一旦發(fā)生肺纖維化，則難以治愈，會(huì)對(duì)人類 健康造成的很大的危害。肺纖維化病理機(jī)制的研究表明，細(xì)胞因子在肺纖維化形成中起重 要作用，細(xì)胞因子通過(guò)與其靶細(xì)胞相應(yīng)受體的相互作用啟動(dòng)肺纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控 肺纖維化相關(guān)的基因表達(dá)。與肺纖維化有關(guān)的細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growthfactor-0，TGF_0)、表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor，EGF)、血小板衍生 生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor，F(xiàn)1DGF)、膜島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growthfactors，IGF-1)、白細(xì)胞介素（interleukin，IL)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissuegrowthfactor，CTGF)、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactora，TNF-a)基質(zhì)金 屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs)等。肺纖維化的特征是肺間隔內(nèi)成纖維細(xì) 胞的增生，導(dǎo)致ECM沉積，因此抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)是研制抗纖維化藥物的重要環(huán)節(jié)。
[0004] 肺纖維化的臨床表現(xiàn)為呼吸困難，輕度肺纖維化時(shí)，呼吸困難常在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)出 現(xiàn)，當(dāng)肺纖維化進(jìn)展時(shí)，在靜息時(shí)也發(fā)生呼吸困難，嚴(yán)重的肺纖維化患者可出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸 困難，肺纖維化的嚴(yán)重后果，導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)改變，功能喪失；當(dāng)大量沒(méi)有氣體交換功 能的纖維組織代替肺泡，使肺部中氣體交換能力減弱，導(dǎo)致氧氣不能進(jìn)入血液，患者呼吸不 暢、缺氧、酸中毒、喪失勞動(dòng)力，嚴(yán)重者最后可導(dǎo)致死亡。肺纖維化的特征是肺間隔內(nèi)成纖維 細(xì)胞的增生，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積過(guò)大。纖維細(xì)胞不能代替肺泡細(xì)胞進(jìn)行氣體交換，而肺部血 液的淤積會(huì)造成有害物質(zhì)在肺部不能及時(shí)代謝，進(jìn)而會(huì)對(duì)肺泡細(xì)胞造成損傷，形成一個(gè)惡 性循環(huán)；細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積對(duì)毛細(xì)血管造成壓迫，造成肺部血液循環(huán)不流暢，導(dǎo)致肺部 血液淤積，進(jìn)而導(dǎo)致肺部的供血水平下降，造成呼吸困難等問(wèn)題。
[0005] 肺纖維化的治療目前并沒(méi)有特效藥物。臨床上主要采用抗炎藥和/或免疫抑制 齊IJ、抗纖維化藥物、抗凝血藥物、肺移植等措施進(jìn)行治療，常用的藥物包括糖皮質(zhì)類固醇、硝 基咪唑硫嘧啶、環(huán)孢霉素、霉酚酸酯，以及可以影響膠原形成的秋水仙堿和青霉胺等。糖皮 質(zhì)激素類藥物用于治療特發(fā)性肺纖維化已有超過(guò)50年的歷史，對(duì)各項(xiàng)臨床研究的結(jié)果匯 總發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)特發(fā)性肺纖維化患者的顯效率最高不超過(guò)16%。硝基咪唑硫 嘌呤用于治療特發(fā)性肺纖維化已經(jīng)超過(guò)20多年，其有效性仍存在爭(zhēng)議。其他藥物在臨床 上的有效性也存在不同程度上的爭(zhēng)議。肺纖維化疾病維護(hù)嚴(yán)重、病死率高、臨床治療措施匱 乏，因此在深入了解其發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上開發(fā)新型的治療肺纖維化的藥物迫在眉睫。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中治療肺纖維化的藥物的抑制肺纖維化活性低的缺陷，本發(fā)明的目 的在于提供一種多西環(huán)素在制備治療肺纖維化的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了多西環(huán)素在制備治療肺纖維化的藥物中的應(yīng)用，其中，所述多西環(huán) 素的分子結(jié)構(gòu)式為：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 多西環(huán)素在制備治療肺纖維化的藥物中的應(yīng)用，其中，所述多西環(huán)素的分子結(jié)構(gòu)式 為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，包括：所述多西環(huán)素在制備抑制肺部成纖 維細(xì)胞增殖及遷移、逆轉(zhuǎn)及抑制機(jī)體的肺纖維化水平以及抑制肺部細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積的 藥物中的應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療肺纖維化的藥物包含多西環(huán)素、 多西環(huán)素在藥學(xué)上可接受的鹽、酯，水合物或它們的組合以及輔料。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療肺纖維化的藥物選 自片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、氣霧劑、口服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、酒劑、酊 齊[J、露劑、膜劑或它們的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療肺纖維化的藥物的給藥方式包 括口服、注射、植入、外用、噴霧、吸入或它們的組合。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK104473940SQ201410514986
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】周紅剛, 楊誠(chéng), 孫濤, 劉慧娟, 劉艷榮, 王靜, 張成玉, 張強(qiáng), 張向明, 秦源, 張鵬 申請(qǐng)人:南開大學(xué)