取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽的制備及其制劑的制備方法，采用本發(fā)明制備了吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽，并可以將取代吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽制成片劑、膠囊劑、注射劑等。其主要用于改善糖尿病并發(fā)癥，降低血中的膽固醇和甘油三酯，防止心率失常，保護(hù)肝臟，且有解熱，消炎，中樞性鎮(zhèn)痛作用，對治療各類關(guān)節(jié)病，強(qiáng)直性脊椎炎，坐骨神經(jīng)痛以及結(jié)節(jié)性紅斑等癥也有一定的療效。此法工藝簡單，成本低廉，沒有環(huán)境污染，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及醫(yī)藥用的吲哚乙酸類藥物小檗堿的制備方法和用 途。 技術(shù)背景
[0002] 小檗堿又名黃連素，是從黃連中提取出來的，味道極苦，系異喹啉生物堿。對多種 革蘭陽性及陰性菌結(jié)核桿菌和真菌具有抑制和殺滅作用，近年來發(fā)現(xiàn)其還有治療心率失 常、高血壓、高血脂癥、糖尿病和抗腫瘤等作用。但是藥物動(dòng)力學(xué)研究認(rèn)為，小檗堿的吸收較 差，生物利用度較低，而發(fā)揮藥理作用的濃度則較高，因而關(guān)于提高小檗堿的溶解度和生物 利用度的研究以引起了關(guān)注。
[0003] 吲哚美辛吲哚乙酸類藥物，為一個(gè)強(qiáng)力的非留體鎮(zhèn)痛、消炎藥；其藥效約為羥布宗 的25倍；解熱作用強(qiáng)于阿司匹林與撲熱息痛，鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍。適應(yīng)癥有1.慢 性類風(fēng)濕性、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，增生性骨關(guān)節(jié)病、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、肩關(guān)節(jié)周圍炎、坐骨神 經(jīng)痛、急性上呼吸道炎。2.外傷及術(shù)后的鎮(zhèn)痛，消炎。3.帶狀皰疹，多形浸出性紅斑、結(jié)節(jié) 性紅斑等癥。用于外傷（扭傷、腱鞘炎、水腫、挫傷）及疼痛的短期治療。藥動(dòng)學(xué)：本品口服 自腸道吸收，可廣泛分布全身組織，尤以骨、關(guān)節(jié)腔等為高?？赏高^血腦屏障，胎盤屏障，亦 可進(jìn)入乳汁。在肝臟中代謝，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合形式自尿中排除。
[0004] 小檗堿是堿性化合物，與吲哚乙酸類藥物反應(yīng)成鹽，形成離子對化合物。本離子對 具有吲哚乙酸類藥物的功效，亦具有小檗堿的功效，由于兩個(gè)組分的協(xié)同作用，可使療效更 加優(yōu)越。
[0005] 本離子對化合物具有高度親脂性，解決了小檗堿脂溶性差，口服吸收不良，生物利 用度低的弊端，還增加了吲哚乙酸類藥物的藥理作用，使得此藥的效果更佳顯著。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明是小檗堿與吲哚乙酸類藥物成鹽，小檗堿有一個(gè)叔胺氮，呈堿性，且堿性比 較強(qiáng)。利用其堿性與吲哚美辛中的羧基成鹽，制備吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽。其制備過程 可用以下反應(yīng)式表述。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽具有如下結(jié)構(gòu)式
這3種吲哚乙酸類藥物小檗堿離子對化合物分別為： (I) n引哚美辛小檗堿鹽；（2)舒林酸小檗堿鹽；（3)齊多美辛小檗堿鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途，其制劑具體是指吲哚乙 酸類藥物小檗堿鹽的劑型包括供口服用的片劑、膠囊劑、顆粒劑和局部用的栓劑和洗劑，供 注射用的注射液和粉針劑等。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途，制備方法如下，其制備 過程可用以下反應(yīng)式表示
制備方法：將吲哚乙酸類藥物及鹽酸小檗堿分別配制成溶液，向鹽酸小檗堿的溶液中 加入堿溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH至8. 5-10之間，攪拌，反應(yīng)30min，然后在60-70°C的條件下緩 慢滴加吲哚乙酸類藥物溶液，維持此條件反應(yīng)l_2h，冷卻，析晶，抽濾，洗滌，在60°C以下干 燥過夜，即得吲哚美辛小檗堿鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途，其制備過程中特征在 于：所述的溶劑可以是水、乙醇、異丙醇等，其中鹽酸小檗堿與溶劑的重量比為1 : 50? 80 ;所述的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿，其中有機(jī)堿如二甲胺、二乙胺等；無機(jī)堿如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。鹽酸小檗堿與吲哚乙酸類藥物的摩爾比為1 : 1.0?2.0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途，選用恰當(dāng)?shù)乃幱幂o料和 制備方法制成可以接受的藥物劑型。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途，其藥物制劑有改善糖尿 病并發(fā)癥，降低膽固醇和甘油三酯，防止實(shí)驗(yàn)性心率失常，保護(hù)肝臟，且有解熱，消炎，中樞 性鎮(zhèn)痛作用，對治療各類關(guān)節(jié)病、強(qiáng)直性脊椎炎、坐骨神經(jīng)痛以及結(jié)節(jié)性紅斑等也有一定的 療。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK104327070SQ201410514309
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】劉艷飛, 張航, 彭東明, 廖端芳, 劉珍寶 申請人:中南大學(xué)