Fxr激動(dòng)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及通式(Ⅰ)所示FXR激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物和藥物制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防FXR介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，式(Ⅰ)中的R1、R2、R3、R4、m、n、p、q、T、L1-L2、A環(huán)或B環(huán)如說(shuō)明書中所定義
【專利說(shuō)明】FXR激動(dòng)劑 1、

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及巧R激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或溶劑化物，該些化合物的制備方法，含有該些化合物的藥 物組合物和藥物制劑，W及該些化合物在制備治療和/或預(yù)防巧R介導(dǎo)的疾病的藥物中的 應(yīng)用。 2、

【背景技術(shù)】
[0002] 法尼醇X受體（farnesoid X rec巧torJXR)在1995年作為一種孤兒核受體被發(fā) 現(xiàn)，其命名源于該受體可W被超生理水平的法尼醇激活。巧R屬于核受體家族中成員，現(xiàn)統(tǒng) 一命名為 NR1H4 (nuclear rec巧tor subfamily 1，group H,member 4)。KKR 主要分布在肝 臟、小腸、腎W及腎上腺等組織器官中。
[0003] 1999年，3個(gè)研究小組同時(shí)獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)膽汁酸化ile acids)在生理濃度下能激活 巧R，從而證明巧R是膽汁酸的受體。膽汁酸具有多種生理功能，在脂肪和脂溶性維生素的 吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分配及膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。巧R作為膽汁酸的受體， 通過(guò)調(diào)控參與膽汁酸的基因表達(dá)來(lái)維持膽汁酸在體內(nèi)的平衡。還發(fā)現(xiàn)，巧R在葡萄糖的動(dòng) 態(tài)平衡和膜島素抵抗等方面也發(fā)揮著重要功能。因此，巧R有望為高膽固醇血癥、膽囊結(jié)石 病、高甘油H醋血癥、膽汁齡積肝病和糖尿病等疾病的治療提供新的方向。
[0004] 近年發(fā)現(xiàn)生理濃度的多種初級(jí)和次級(jí)膽汁酸可激活巧R，其中鶴脫氧膽 酸（chenode;sycholic acid, CDCA)為巧1?的最適配體。2002 年，化llicciari 等 (6 a-Ethyl-chenodeoxycholic acid(6ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Qiem, 2002, 45:3569-3572.)報(bào)道了 第一個(gè)合成的高活性留體類巧R配體6-己基鶴脫氧膽酸化ECDCA)。2000年Maloney等 (Identi円cation of a chemical tool for the orphan nuclear receptor FXR. J Med 化em，2000, 43:2971-2974)報(bào)道了第一個(gè)高活性的非留體巧R激動(dòng)劑GW4064, GW4064具有 對(duì)巧R的高活性和高選擇性，自其被發(fā)現(xiàn)W后就成為探索巧R功能的工具化物。雖然GW4064 在細(xì)胞外和細(xì)胞水平均有非常高的FXR激動(dòng)活性，但其結(jié)構(gòu)含有二苯己帰基團(tuán)，具有潛在 毒性。近幾年，為了優(yōu)化GW4064,多個(gè)衍生物相繼被報(bào)道。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I )所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中，R1為氫、鹵素、氰基、氨基、Cp6烷基、-(CH2) g-c3_8環(huán)烷基或Cp6烷氧基，其中CV 6 烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、羥基或C^6烷氧基的基團(tuán)所取代， R2為氫*、齒素、CV6燒基、齒代Cp6燒基、Cp6燒氧基或齒代Cp 6燒氧基， T為-0-、-s-、-C(R5) (R6)-或-N(R5)-，R5和R6分別獨(dú)立的為氫、CV 6烷基或C3_8環(huán)烷 基，其中所述的Cp6烷基或C3_8環(huán)烷基可以被1-5個(gè)氟原子取代， A環(huán)和B環(huán)分別獨(dú)立的為6-14元芳基、5-14元雜芳基、C3_14環(huán)烷基或3-14元飽和和/ 或部分飽和的雜環(huán)基， L1-L2 為-C (R8) = C (R8)-、-R7-、-N (R8)-R7-、-R7-N (R8)-、-N (R8)C (O)-R7-、-N(R8)C(O) N (R8)-、-C (O)N (R8)-、-C (O)-R7-N (R8)-、-O-R7-、-R7-O-、-C (O)-R7-、-S-R7-、-R7-S-、-S(O) f-R7-、-R7-S (0) f-、-S (0) fN (R8) -、-S (0) f-R7-N (R8) -、-N (R8) S (0) f-，其中 R7 和 R8 分別獨(dú)立的 選自氫或Cp6烷基，f為0-2的整數(shù)， R3為氫、鹵素、氨基、CV6烷基胺基、二（Cp6烷基）胺基、Cp 6烷基胺基甲酰基、羥基、羥 基Cp6燒基、氛基、硝基、置氣基、竣基、C2_6鏈稀基、C2_ 6塊基、C3_6環(huán)燒基、Cp6燒基、齒代Cp6 燒基、氣基橫醜基、氣基橫醜基Cp6燒基、氣基甲醜基、氣基甲醜基Cp6燒基、Cp6燒基撰基或 CV6燒基撰氧基， R4為氫、鹵素、CV6烷基、COOR9XONRiqR 11或四唑基，R9為氫或CV6烷基，Rltl和R 11分別獨(dú) 立的選自氫、羥基、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、Cp6亞烷基-R 1^SO2-Ch烷基，其中R12為C00H、 OH 或 SO3H, m、n、p、g和q分別獨(dú)立的為0?5的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，T為-0-。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，R1為氫*、燒基或C3_8環(huán)燒基， R2為氫*、齒素、CV6燒基、齒代Cp6燒基、Cp6燒氧基或齒代Cp 6燒氧基， A環(huán)和B環(huán)分別獨(dú)立的為6-14元芳基、6-14元雜芳基、C3_8環(huán)烷基或3-8元飽和和/或 部分飽和的雜環(huán)基， L「L2 為-C (R8) = C (R8)-、-N (R8)-R7-、-R7-N (R8)-、-N (R8)C (0)-R7-、-N (R8)C(O) N (R8) -、-C (0) N (R8) -、-C (0) -R7-N (R8) -、-C (0) -R7-，其中 R7 和 R8 分別獨(dú)立的選自氫或 C1^ 烷 基， R3為氫、鹵素、氨基、CV6烷基胺基、二（Cp6烷基）胺基、Cp 6烷基胺基甲?；?、羥基、羥 基Cp6燒基、氛基、硝基、置氣基、竣基、C2_6鏈稀基、C2_ 6塊基、C3_6環(huán)燒基、Cp6燒基、齒代Cp6 燒基、氣基橫醜基、氣基橫醜基Cp6燒基、氣基甲醜基、氣基甲醜基Cp6燒基、Cp6燒基撰基或 CV6燒基撰氧基， R4為氫、鹵素、CV6烷基、COOR9XONRiqR 11或四唑基，R9為氫或CV6烷基，Rltl和R 11分別獨(dú) 立的選自氫、羥基、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、Cp6亞烷基-R 1^SO2-Ch烷基，其中R12為C00H、 OH 或 SO3H, m、n、p和q分別獨(dú)立的為0?5的整數(shù)。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，R1為氫*、燒基或C3_6環(huán)燒基， R2為氫*、齒素、CV4燒基、齒代Cp4燒基、Cp4燒氧基或齒代Cp 4燒氧基， A環(huán)和B環(huán)分別獨(dú)立的為環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、四氫吡咯、 2, 3-二氫吡咯、2, 5-二氫吡咯、吡咯、氮雜環(huán)丁烷、咪唑、4, 5-二氫咪唑、吡唑、4, 5-二氫 吡唑、1，2, 3-三氮唑、1，2, 4-三氮唑、四氫噻吩、噻吩、2, 3-二氫噻吩、噻唑、4, 5-二氫噻 唑、異噻唑、1，2, 4-噻二唑、四氫呋喃、2, 3-二氫呋喃、呋喃、4, 5-二氫噁唑、噁唑、4, 5-二 氫異噁唑、異噁唑、1，2, 4-噁二唑、苯環(huán)、1，4, 5, 6-四氫嘧啶、1，6-二氫嘧啶、4, 5-二氫嘧 啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶、3, 6-二氫-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1，2, 3, 4-四氫吡啶、 1，2, 3, 6-四氫吡啶、2, 3-二氫吡啶、吡啶、哌嗪、1，2, 3, 4-四氫吡嗪、2, 3-二氫吡嗪或吡嗪， L「L2 為-C (R8) = C (R8)-、-N (R8)-R7-、-R7-N (R8)-、-N (R8)C (0)-R7-、-N (R8)C(O) N (R8) -、-C (0) N (R8) -、-C (0) -R7-N (R8) -、-C (0) -R7-，其中 R7 和 R8 分別獨(dú)立的選自氫或 C1^ 烷 基， R3為氫、鹵素、氨基、CV4烷基胺基、二（Cp4烷基）胺基、Cp 4烷基胺基甲?；?、羥基、羥 基Cp4燒基、氛基、硝基、置氣基、竣基、Cp4燒基、C2_4鏈稀基、C 2_4塊基、C3_6環(huán)燒基、齒代Cp4 燒基、氣基橫醜基、氣基橫醜基Cp4燒基、氣基甲醜基、氣基甲醜基Cp4燒基、Cp4燒基撰基或 Cu燒基撰氧基， R4為氫、鹵素、CV4烷基、COOR9XONRiqR 11或四唑基，R9為氫或CV4烷基，Rltl和R 11分別獨(dú) 立的選自氫、羥基、Cp4烷基、鹵代Cp4烷基、Cp4亞烷基-R 1^SO2-Ch烷基，其中R12為C00H、 OH 或 SO3H, m、n、p和q分別獨(dú)立的為0?3的整數(shù)。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，R1為氫*、燒基或C3_6環(huán)燒基， R2為氫、鹵素、CV4燒基或鹵代Cp4燒基， A環(huán)和B環(huán)分別獨(dú)立的為苯環(huán)、吡啶、環(huán)己烷、噻吩、1，2, 4-噁二唑、環(huán)戊烷、哌啶、四氫 吡咯、氮雜環(huán)丁烷、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、1，2, 4-噻二唑、四氫呋喃、異噁唑、 2_吡啶酮、4-吡啶酮、1，2, 4-三氮唑或哌嗪， L1-L2為-C (R8) = C (R8)-或-N (R8) -R7-，其中R7和R8分別獨(dú)立的選自氫或CV4烷基， R3為氫、鹵素、CV4燒基或鹵代Cp4燒基， R4為氫、齒素、CV4烷基、C00R9、CONRwR 11或四唑基，R9為氫或CV4烷基，Rltl和R 11分別 獨(dú)立的選自氧、輕基或Cp4燒基， m、n、p和q分別獨(dú)立的為0?2的整數(shù)。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，R1為丙基、異丙基或環(huán)丙烷基， R2為氫、氟原子、氯原子或甲基， A環(huán)為苯環(huán)或吡啶， B環(huán)為苯環(huán)或環(huán)己烷， L1-L2 為-CH = CH-、-NHCH2-' -N(CH3) CH2-或-N(CH2CH3) CH2-, R3為氫、氯原子或三氟甲基， R4為氫、氟原子、氯原子、甲基、-COOH、-CONHOH或四唑基， m為0, η為2， P為〇或1， q為0、1或2。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

8. 含有權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥用 載體和/或稀釋劑的藥物制劑，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
9. 藥物組合物，含有權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包 含其它藥物活性成分。
10. 如權(quán)利要求1-7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防由 FXR介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P3/00GK104513213SQ201410493612
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月28日
【發(fā)明者】張艷 申請(qǐng)人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司