鎂組合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了用于向受試者施用的組合物，如向受試者口服施用的組合物。這樣的組合物可以包含至少一種鎂-反離子化合物。本文所述的鎂-反離子組合物可以用于本文提供的多種應(yīng)用中的任一種，例如維持、增強(qiáng)和/或改善受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或另一種狀況，和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能。本文提供的鎂-反離子組合物可以用于向表現(xiàn)出鎂缺乏、輕度認(rèn)知功能損害、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷多動(dòng)障礙、ALS、帕金森氏病、糖尿病、偏頭痛、焦慮性障礙、情緒失調(diào)和/或高血壓的受試者施用。本發(fā)明也提供了試劑盒、方法和其它相關(guān)技術(shù)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】鎂組合物及其用途
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年03月24日和發(fā)明名稱(chēng)為“鎂組合物及其用途”的200880017187.9號(hào)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]發(fā)明背景
[0003]鎂存在于人體中并發(fā)揮多種作用。在分子水平上，鎂是負(fù)責(zé)包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中的一些最重要的生物活性的超過(guò)300種酶的輔因子。在活細(xì)胞中，鎂涉及其它礦物質(zhì)(如鈉、鉀和鈣)的動(dòng)態(tài)平衡，并涉及三磷酸腺苷(ATP)(活細(xì)胞中的主要能量來(lái)源)的形成、轉(zhuǎn)移、儲(chǔ)存和利用。在人體內(nèi)，鎂涉及正常的肌肉和神經(jīng)功能、心臟節(jié)律、骨強(qiáng)度和免疫系統(tǒng)健康的維持。鎂也涉及調(diào)節(jié)血糖水平和促進(jìn)正常血壓。
[0004]據(jù)報(bào)道,鎂在突觸可塑性(synaptic plasticity)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用(Slutsky等人，Neuron, 44，835-849 (2004))，所述突觸可塑性的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是涉及早期發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)回路的組織和后期階段中的信息存儲(chǔ)的細(xì)胞過(guò)程。鎂似乎涉及所謂背景突觸活動(dòng)或背景噪音的選擇性抑制，在此過(guò)程中有意義的神經(jīng)元信號(hào)不受影響。因此，鎂似乎提高突觸傳遞的信噪比(S/N)，從而增強(qiáng)突觸可塑性。
[0005]在老化或生病的大腦中，突觸一般具有較少的可塑性。與短期記憶有關(guān)的大腦區(qū)域-海馬的可塑性的喪失可能會(huì)導(dǎo)致老年人中常見(jiàn)的健忘。這種可塑性的喪失可能導(dǎo)致與輕度認(rèn)知障礙(MCI)相關(guān)的或更嚴(yán)重地，與阿爾茨海默氏病(AD)相關(guān)的病理狀態(tài)。對(duì)于后者，據(jù)報(bào)道，已故的患有AD的人在他們的大腦區(qū)域比已故的同樣年齡的未患有AD的人具有明顯較低的鎂水平(Andrasi等人,Magnesium Res.13 (3), 189-196 (2000))。至于老化的影響，據(jù)報(bào)道，用鎂補(bǔ)充老齡大鼠的飲食表現(xiàn)出提高特定大腦分子(NMDA受體)的表達(dá)水平，一種與認(rèn)知功能改善有關(guān)的效應(yīng)(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)US 2006/0089335 Al)。
[0006]盡管鎂在人類(lèi)健康中具有生理作用，人們還是可能在他們的飲食中沒(méi)有消費(fèi)足夠的該礦物質(zhì)。研究表明，在美國(guó)人口中，鎂的飲食攝入歷來(lái)不足(Ford等人，(2003)J.Nutr.133,2879-2882)，或?qū)τ谀承┤丝谌后w鎂的飲食攝入相對(duì)較低(Institute ofMedicine, For Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Flouride,202 and393(1997))。例如，鎂缺乏可能會(huì)導(dǎo)致許多病理癥狀或可能與它們有關(guān)，如食欲不振、惡心、嘔吐、疲勞、抽搐、心率失常、糖尿病和/或心血管疾病。根據(jù)一些研究，鎂缺乏可能會(huì)導(dǎo)致兒童的注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)及與其相關(guān)的癥狀或可能與之相關(guān)(Kozielec等人，Magnes.Res.10 (2), 143-148 (1997)和 Mousain-Bosc 等人，Magnes.Res.19(1),46-52(2006))。
[0007]市售鎂補(bǔ)充劑包括氧化鎂片劑或膠囊，例如，各種無(wú)機(jī)鎂化合物如氫氧化鎂和硫酸鎂，例如，各種有機(jī)酸鎂鹽化合物如葡萄糖酸、檸檬酸和乳酸的鎂鹽，和各種鎂螯合化合物。氧化鎂在元素鎂含量方面可能較高，但在人體內(nèi)的鎂生物利用度或吸收率非常低(Ranade等人，Am.J.Therapeut.8 (5), 345-357 (2001))。無(wú)機(jī)鎂化合物如氫氧化鎂和硫酸鎂在鎂的生物利用度方面也可能較差，且可能引起不良副作用，腹瀉。有機(jī)酸鎂鹽化合物如葡萄糖酸、檸檬酸和乳酸的鎂鹽可能伴隨腸胃不適、瀉下作用和/或腹瀉。雖然各種所謂鎂螯合物化合物被宣傳為具有較好的鎂生物利用度，但這些化合物可能是強(qiáng)堿性的，因而在適口性(palatability)方面較差。
[0008]推薦的成人每日鎂攝入量一般是大約15mmol-20mmol (30mEq-40mEq),且正常的鎂血清水平為0.7mmol/L-l.0mmoI/L0富含鎂的食物包括豆類(lèi)、全谷物、綠葉蔬菜、堅(jiān)果、咖啡、巧克力和牛奶。盡管這些食物容易得到，但一些人仍沒(méi)有消費(fèi)足夠的量以滿足日常營(yíng)養(yǎng)需要。此外，往往含有較少鎂的加工食品的消費(fèi)增加也可能是上世紀(jì)中美國(guó)的飲食鎂顯著下降的原因。因此，向鎂缺乏的人推薦連續(xù)使用提供可靠的吸收和生物利用度的口服鎂補(bǔ)充齊U?？诜V補(bǔ)充劑具有許多劑型，其利用不同的陰離子或鹽-如氧化物、葡萄糖酸鹽、氯化物或乳酸鹽二水化物。但是，這些制劑不是可互換的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谖?、生物利用度和適口性方面有差異。
[0009]鎂主要在遠(yuǎn)端小腸吸收，且健康人吸收大約30% -40%的消化的鎂。由于鎂主要是細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子，通過(guò)其溶解度和從小腸攝取進(jìn)入血液的速率及通過(guò)其到組織的轉(zhuǎn)運(yùn)評(píng)估劑型的效率。鎂平衡受腎臟調(diào)節(jié)。當(dāng)血液中的鎂水平高時(shí)，腎迅速排泄過(guò)剩的量。另一方面，當(dāng)鎂攝入低時(shí)，腎排泄下降到每天0.5mmol-lmmol (lmEq-2mEq)。
[0010]本領(lǐng)域已提出了向人體提供鎂作為補(bǔ)充劑的措施。例如，為了治療心律失常，向患者靜脈注射硫酸鎂。其它飲食補(bǔ)充劑包括氧化鎂、氫氧化鎂和碳酸鎂。盡管這些化合物具有增加鎂水平的能力，但它們?cè)谖改c道基本是不溶的，因此，不容易在沒(méi)有副作用的情況下遞送到腸胃系統(tǒng)。因此，非常需要改進(jìn)的鎂組合物、其用途和/或相關(guān)技術(shù)。本發(fā)明滿足了這些需要，也提供了相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。
[0011]發(fā)明概述
[0012]本文描述了用于向受試者施用的組合物。這樣的組合物可包含至少一種含鎂的成分(MCC)或在本文中也用作鎂-反離子化合物。MCC的例子包括氨基酸的鎂鹽、醋酸鎂、抗壞血酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、蘋(píng)果酸鎂、吡咯烷酮羧酸鎂、牛磺酸鎂和蘇糖酸鎂(magnesium threonate)。這樣的組合物可以包含至少一種非酸化乳成分,其足以提高與MCC相關(guān)的元素鎂的生物利用度。這樣的成分的例子包括乳糖、脂肪酸或乳脂，和/或例如足夠提供這樣的提高的其另一種有機(jī)成分。與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的量和所述成分的量的質(zhì)量比可以是從大約I比大約5至大約I比大約3000。這樣的組合物可以適于向受試者口服施用。
[0013]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含300mg-1.5g蘇糖酸鎂的口服劑型。該口服劑型可以是片劑，液體形式，即釋或緩釋劑型的制劑。在某些方面，該口服劑型包含封裝在膠囊中的許多微球。這樣的形式可以用作緩釋劑型。
[0014]在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了含鎂組合物，其具有以下特征:(a)其中所包含的鎂具有至少大約8%的重量百分比；(b)反離子包含至少2個(gè)羥基；(c)組合物具有至少20mg/mL的溶解度；和(d)當(dāng)溶于水時(shí),組合物顯示大約6-8.5的pH值。
[0015]本發(fā)明也提供了含鎂的口服劑型，其包含藥物活性劑和賦形劑，其中，賦形劑是蘇糖酸續(xù)(magnesium thereonate)。
[0016]本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含食物載體和含鎂化合物的食物組合物，其中，含鎂化合物的特征在于:a)其中所含的碳具有反離子重量的至少大約8%的重量百分比；b)反離子包含至少2個(gè)羥基；c)組合物具有至少大約20mg/mL的溶解度；和d)當(dāng)溶于水時(shí)，組合物顯示大約6-8.5的pH值。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物包含蘇糖酸鎂。在其它的實(shí)施方式中，食物組合物包裝為飲料、固體食物或半固體食物。在更其它的實(shí)施方式中，食物組合物包裝為快餐產(chǎn)品(snack bar)、谷物產(chǎn)品、面包房產(chǎn)品或乳制品。食物組合物可能是牛奶或軟飲料。在某些實(shí)施方式中，食物組合物包含:在需要的受試者中用于調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的有效量的鎂或其鹽，和食物載體。如果需要，食品組合物包含蘇糖酸鎂。在某些實(shí)施方式中，食物組合物包含以有效增強(qiáng)短期記憶或長(zhǎng)期記憶、改善癡呆或改善抑郁的量存在的鎂或其鹽。本發(fā)明也提供了包含蘇糖酸鎂的食物補(bǔ)充劑。本發(fā)明還提供了制備食物補(bǔ)充劑的方法，包括將蘇糖酸鎂與食品添加劑混合。在某些實(shí)施方式中，食品添加劑是甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑或防腐劑。
[0017]本文所述的組合物、試劑盒和/或方法可以用于本文所述的目的，例如維持、增強(qiáng)和/或改善受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或另一狀況，和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能，例如，如鎂缺乏、輕度認(rèn)知功能損害(MCI)、阿爾茨海默氏病(AD)、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)或葛雷克氏癥(Lou Gehrig' s disease)、帕金森氏病、糖尿病、偏頭痛、焦慮、情緒不良(mood)和高血壓，以上只是舉例。
[0018]本文描述了向受試者提供鎂補(bǔ)充的方法。這樣的方法可以包括向受試者施用至少一種MCC，例如上文所述的任一種。這樣的方法可以包括向受試者施用至少一種非酸化乳成分，例如上文所述的任一種，其足以提高與MCC相關(guān)的元素鎂的生物利用度。與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的量和所述成分的量的質(zhì)量比可能如上所述。這樣的方法可以包括向受試者口服施用。
[0019]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法。該方法包括向受試者施用有效達(dá)到大約0.75mM或以上的鎂的生理濃度的量的含鎂化合物，其中，所述鎂濃度在禁食條件下測(cè)量。在某些情況中，在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量鎂濃度。在其它情況中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。在其它的實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)離子。在其它情況中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。本發(fā)明還提供了其中認(rèn)知功能是短期記憶或長(zhǎng)期記憶的方法。在某些情況中，保持生理濃度大于I個(gè)月的時(shí)間。
[0020]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了保持認(rèn)知功能的方法，其中，該方法包括向受試者施用與施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。在某些情況中，在禁食條件下測(cè)量所述提高。在其它情況中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。在其它的實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)反離子。在特定的實(shí)施方式中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，保持濃度大于4個(gè)月的時(shí)間。在再另一種實(shí)施方式中，該方法包括在禁食條件下確定受試者的起始生理鎂濃度的步驟。
[0021]本發(fā)明也提供了維持和/或增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。在某些情況中，金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。
[0022]在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了認(rèn)知功能障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，其中，該方法包括向需要治療或預(yù)防性治療認(rèn)知功能障礙的受試者施用含鎂組合物，以產(chǎn)生維持在0.75mM或以上的水平至少大約15天的鎂生理濃度水平。在某些情況中，鎂維持在0.75mM或以上的水平至少大約I個(gè)月或至少大約4個(gè)月。在其它情況中，鎂濃度是在禁食至少大約8小時(shí)后測(cè)量的鎂血漿濃度。在某些實(shí)施方式中，受試者是成年人。在其它的實(shí)施方式中，受試者是患有或診斷患有癡呆或阿爾茨海默氏病的患者。
[0023]如果需要，可以向受試者施用有效實(shí)現(xiàn)大約0.78mM、0.8mM、0.82mM、0.84mM、
0.86mM、0.88mM、0.90mM、0.92mM、0.94mM、0.96mM、0.98mM 或以上的鎂生理濃度的量的含鎂化合物。一方面，維持這樣的鎂濃度至少I(mǎi)個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、I年、
1.5年、2年或甚至更長(zhǎng)。優(yōu)選地，在禁食條件下測(cè)量鎂濃度，例如，在禁食至少8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、15小時(shí)、24小時(shí)或甚至更長(zhǎng)時(shí)間后測(cè)量鎂濃度。鎂的生理濃度可以是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。通過(guò)測(cè)量紅細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)的離子化鎂、骨鎂含量、腦脊液中的鎂濃度、細(xì)胞內(nèi)游離鎂的舌下鎂測(cè)試或核磁共振光譜法可以確定這樣的生理濃度。在某些方面，含鎂化合物有效改善短期或長(zhǎng)期記憶。
[0024]在相關(guān)的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了認(rèn)知功能障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括:向需要治療或預(yù)防性治療認(rèn)知功能障礙的受試者施用鎂組合物，其產(chǎn)生0.75mM或以上的持續(xù)鎂生理濃度水平至少大約15天，例如，經(jīng)過(guò)多個(gè)劑量。優(yōu)選地，有益效應(yīng)可以持續(xù)超過(guò)20天、25天、I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、I年、1.5年、2年或更長(zhǎng)時(shí)間。
[0025]在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了改善神經(jīng)障礙的效應(yīng)的方法。該方法包括向受試者施用與施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。在某些情況中，在禁食條件下測(cè)量所述提高。在其它情況中，在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量鎂濃度。在本方法的某些實(shí)施方式中，神經(jīng)障礙是癡呆、阿爾茨海默氏病或抑郁。在本方法的其它實(shí)施方式中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在本方法的某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。如果需要，反離子是有機(jī)離子。在特定的實(shí)施方式中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些情況中，含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。在本方法的某些情況中，保持所述濃度大于4個(gè)月的時(shí)間。在其它的實(shí)施方式中，本方法進(jìn)一步包括在禁食條件下確定受試者的起始生理鎂濃度的步驟。
[0026]本發(fā)明的再另外的一方面提供了神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括向需要治療或預(yù)防性治療所述神經(jīng)障礙的受試者施用含鎂組合物，以產(chǎn)生0.75mM或以上的持續(xù)鎂生理濃度水平至少大約15天。在某些實(shí)施方式中，鎂組合物產(chǎn)生0.75mM或以上的持續(xù)鎂生理濃度水平至少大約I個(gè)月或至少大約4個(gè)月。在某些情況中，神經(jīng)障礙是癡呆、抑郁或阿爾茨海默氏病。
[0027]在更另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，其中，該方法包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。在某些情況中，金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。
[0028]本發(fā)明也提供了改善代謝障礙的效應(yīng)的方法，包括向受試者施用與所述施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。在某些情況中，在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量鎂濃度。在其它情況中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在本方法的某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。在其它實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)離子。在特定的實(shí)施方式中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。在某些實(shí)施方式中，代謝障礙是糖尿病。在其它的實(shí)施方式中，保持濃度大于I個(gè)月的時(shí)間。
[0029]在本發(fā)明的更另外的一方面，本發(fā)明提供了代謝障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，其中，該方法包括向需要治療或預(yù)防性治療代謝障礙的受試者施用含鎂組合物，以產(chǎn)生維持在0.75mM或以上的水平至少大約15天的鎂的生理濃度水平。在某些情況中，維持鎂在0.75mM或以上的水平至少大約I個(gè)月或至少大約4個(gè)月。在其它情況中，鎂濃度是在禁食至少大約8小時(shí)后測(cè)量的鎂的血漿濃度。在某些實(shí)施方式中，受試者是成年人。
[0030]在本發(fā)明的更另外的一方面，本發(fā)明提供了代謝障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。在某些實(shí)施方式中，金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。在其它的實(shí)施方式中，金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物是蘇糖酸鎂。在更其它的實(shí)施方式中，口服施用金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。在更其它的實(shí)施方式中，金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物作為食物補(bǔ)充劑提供。
[0031]另一種實(shí)施方式提供了延長(zhǎng)受試者的壽命的方法，包括向所述受試者施用有效達(dá)到大約0.75mM或以上的鎂的生理濃度的量的含鎂化合物，從而延長(zhǎng)所述受試者的壽命，其中，所述濃度在禁食條件下測(cè)量。在某些實(shí)施方式中，在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量鎂濃度。在其它的實(shí)施方式中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。在其它的實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)反離子。在特定的實(shí)施方式中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些實(shí)施方式中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。在某些實(shí)施方式中，保持濃度大于I個(gè)月的時(shí)間。
[0032]另一種實(shí)施方式中提供了延長(zhǎng)受試者的壽命的方法，包括向所述受試者施用與所述施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。在某些實(shí)施方式中，在禁食條件下測(cè)量所述提高。在某些實(shí)施方式中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。在某些實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)反離子。在某些實(shí)施方式中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。在某些實(shí)施方式中，保持濃度大于4個(gè)月的時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括在禁食條件下確定受試者的起始生理鎂濃度的步驟。
[0033]本發(fā)明的更另一種實(shí)施方式提供了延長(zhǎng)受試者的壽命的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。在某些實(shí)施方式中，金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反尚子。
[0034]本發(fā)明也提供了確定產(chǎn)生生理效應(yīng)的鎂的有效量的方法，包括以下步驟:a)從待測(cè)試的受試者獲得樣品，其中，所述樣品在禁食條件下采集山)從所述樣品確定鎂的生理濃度；和c)向受試者提供有效實(shí)現(xiàn)大約0.75mM或以上的鎂生理濃度的含鎂化合物給藥方案。在某些實(shí)施方式中，在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量鎂濃度。在其它的實(shí)施方式中，生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是鎂-反離子化合物。在更其它的實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)反離子。在特定的實(shí)施方式中，有機(jī)反離子是蘇糖酸。在某些實(shí)施方式中，含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。在另一種實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括在所述受試者已開(kāi)始所述給藥方案后確定鎂生理濃度的步驟。
[0035]本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供了確定產(chǎn)生生理效應(yīng)的鎂的有效量的方法，包括以下步驟:a)從待測(cè)試的受試者獲得樣品，其中，所述樣品在禁食條件下采集；b)從所述樣品確定鎂的生理濃度；和(3)向所述受試者提供與禁食條件下測(cè)量的鎂的初始水平相比，有效實(shí)現(xiàn)鎂的生理濃度至少大約10%的提高的含鎂化合物給藥方案。
[0036]如果需要，含鎂化合物的量相比于所述施用前的鎂的初始水平，有效提高鎂的生理濃度至少大約12%、14%、15%、20%、25%或更多。鎂的生理濃度的提高可以持續(xù)至少I(mǎi)個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、I年、1.5年、2年或甚至更長(zhǎng)。如本文指出的，優(yōu)選在禁食情況后測(cè)量鎂生理濃度的提高?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明的方法改善的神經(jīng)障礙包括但不限于:癡呆、阿爾茨海默氏病和抑郁。在相關(guān)但獨(dú)立的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過(guò)向需要治療或預(yù)防性治療抑郁的受試者施用鎂組合物改善抑郁的方法，以產(chǎn)生0.75mM或以上的持續(xù)鎂生理濃度水平至少大約15天，例如，經(jīng)過(guò)多個(gè)劑量。優(yōu)選地，有益效應(yīng)可以持續(xù)超過(guò)20天、25天、I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、I年、1.5年、2年或更長(zhǎng)。
[0037]在再另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了提高骨密度的方法。該方法包括向需要治療或預(yù)防性治療骨密度病癥的受試者施用鎂組合物的步驟，以在0.75mM或以上的水平維持至少大約15天、20天、25天、I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、I年、1.5年、2年或更長(zhǎng)。
[0038]在更另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了延長(zhǎng)受試者的壽命的方法，包括向所述受試者施用有效達(dá)到大約0.75mM或以上的鎂的生理濃度的量的含鎂化合物，從而延長(zhǎng)所述受試者的壽命，其中，所述濃度在禁食條件下測(cè)量。在相關(guān)的實(shí)施方式中還提供了提高受試者的預(yù)期壽命的方法，包括:向所述受試者施用鎂組合物，以產(chǎn)生0.75mM或以上的持續(xù)鎂生理濃度的水平至少大約15天、20天、25天、I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、I年、1.5年、2年或更長(zhǎng)。
[0039]本發(fā)明也提供了確定產(chǎn)生生理效應(yīng)的鎂的有效量的方法。該方法包括以下步驟:a)從待測(cè)試的受試者獲得樣品，其中，所述樣品在禁食條件下采集；b)從所述樣品確定鎂的生理濃度；和c)向受試者提供有效實(shí)現(xiàn)大約0.75mM或以上的鎂生理濃度的含鎂化合物給藥方案。在相關(guān)但獨(dú)立的實(shí)施方式中，確定產(chǎn)生生理效應(yīng)的鎂的有效量的方法包括以下步驟:a)從待測(cè)試的受試者獲得樣品，其中，所述樣品在禁食條件下采集；b)從所述樣品確定鎂的生理濃度；和c)向所述受試者提供相比于禁食條件下測(cè)量的鎂的初始水平，有效實(shí)現(xiàn)鎂的生理濃度至少大約10%的提高的含鎂化合物給藥方案。生理效應(yīng)包括增強(qiáng)的認(rèn)知功能(例如、短期記憶或長(zhǎng)期記憶)，改善神經(jīng)障礙(如阿爾茨海默氏病或抑郁)的效應(yīng)。
[0040]本文進(jìn)一步描述了這些和各種其它的方面、特征和實(shí)施方式。本申請(qǐng)的任何其它部分通過(guò)引用引入本概述中，達(dá)到所述部分可以利于本文所述的主題的總結(jié)的程度，例如在與本申請(qǐng)有關(guān)的任何一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求中出現(xiàn)的主題。
[0041]在相關(guān)但獨(dú)立的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含大約0.lmg-800mg的蘇糖酸鎂的口服劑型。如果需要，口服劑型包含大約Img-大約10mgUOmg-大約500mg或更多的蘇糖酸鎂。在某些實(shí)施方式中，口服劑型基本上不含賦形劑?？诜┬涂梢允瞧瑒?、膠囊或任何其它已知?jiǎng)┬偷男问?。本發(fā)明也提供了包含所述MCC或鎂-反離子化合物的食物補(bǔ)充劑。
[0042]本發(fā)明也提供了確定在受試者中產(chǎn)生生理效應(yīng)所需要的含鎂成分的量的方法，包括以下步驟:
[0043]a.從受試者獲得生物流體樣品；和
[0044]b.根據(jù)以下公式計(jì)算需要向所述受試者供應(yīng)的鎂的量:
[0045]Mgx = GFR-T-Mgmw[Mg]^ -[堆]:)聲^
[0046]其中，Mgx是需要向所述受試者供應(yīng)的鎂的有效量；
[0047]其中，[Mg]。1是細(xì)胞外區(qū)室(compartment)的鎂的初始濃度；
[0048]其中，Kx是所述含鎂成分的生物利用度；
[0049]其中，GFR是腎小球?yàn)V過(guò)率；
[0050]其中，是腎臟中濾過(guò)的鎂的排泄率；
[0051]其中，T是以小時(shí)計(jì)的時(shí)間；
[0052]其中，Mgmw是元素鎂的分子量；且
[0053]其中，[Mg]/是在向所述受試者補(bǔ)充確定量的含鎂成分后，需要達(dá)到的預(yù)期鎂濃度。
[0054]在某些實(shí)施方式中，所述生物流體中的鎂濃度在禁食條件下測(cè)量。在某些實(shí)施方式中，在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量鎂濃度。在某些實(shí)施方式中，生物流體選自血液、血清和血漿。在某些實(shí)施方式中，相比于禁食條件下測(cè)量的鎂的初始水平，供應(yīng)的鎂的量有效實(shí)現(xiàn)至少大約5%的鎂生理濃度的提高。
[0055]特別地，本發(fā)明涉及以下各項(xiàng):
[0056]1.向受試者口服施用的組合物，包含:
[0057]至少一種含鎂的成分(MCC)，其選自氨基酸的鎂鹽、醋酸鎂、抗壞血酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、蘋(píng)果酸鎂、吡咯烷酮羧酸鎂、牛磺酸鎂和蘇糖酸鎂；和
[0058]至少一種非酸化乳成分，其足以提高與MCC相關(guān)的元素鎂的生物利用度；
[0059]其中，與該至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的量和所述非酸化乳成分的量的質(zhì)量比是從大約I比大約5至大約I比大約3000。
[0060]2.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種MCC包含選自檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和蘋(píng)果酸鎂的至少兩種MCC。
[0061]3.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種MCC包含大約5% -大約50%的檸檬酸鎂、大約10% -大約70%的葡萄糖酸鎂和大約5% -大約50%的乳酸鎂，其中各百分比是相對(duì)于檸檬酸鎂、乳酸鎂和葡萄糖酸鎂的總重量的重量百分比。
[0062]4.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種MCC包含蘇糖酸鎂。
[0063]5.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳脂。
[0064]6.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳糖。
[0065]7.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分具有大約5.7-大約7.2 的 pH。
[0066]8.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種MCC以至少有效維持認(rèn)知功能的量存在。
[0067]9.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種MCC以至少有效增強(qiáng)認(rèn)知功能的量存在。
[0068]10.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種MCC以至少有效治療阿爾茨海默氏病的量存在。
[0069]11.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物是選自液體、凝膠、半液體、半固體和固體的至少一種形式。
[0070]12.如第I項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物是液體形式。
[0071]13.如第12項(xiàng)所述的組合物，其中，與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的濃度是大約5mg/L-大約 12g/L。
[0072]14.如第I項(xiàng)所述的組合物，所述組合物足以提供與至少一種MCC相關(guān)的大約1.5mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天的元素鎂。
[0073]15.一種包含蘇糖酸鎂的口服劑型，其中，所述口服劑型包含300mg-1.5g的元素鎂。
[0074]16.如第15項(xiàng)所述的口服劑型，其是片劑。
[0075]17.如第15項(xiàng)所述的口服劑型，其是膠囊。
[0076]18.如第15項(xiàng)所述的口服劑型，其是液體。
[0077]19.如第15項(xiàng)所述的口服劑型，包含封裝入膠囊中的許多微球。
[0078]20.含鎂組合物，其特征在于:
[0079](a)其中所包含的鎂具有至少大約8%的重量百分比；
[0080](b)反離子包含至少2個(gè)羥基；
[0081](c)組合物具有至少20mg/mL的溶解度；和
[0082](d)當(dāng)溶于水時(shí)，組合物顯示與大約6-8.5的pH值。
[0083]21.口服劑型，包含藥物活性劑和賦形劑，其中，所述賦形劑是蘇糖酸鎂。
[0084]22.用于向受試者口服施用的組合物，包含有效維持和/或增強(qiáng)認(rèn)知功能的量的蘇糖酸鎂。
[0085]23.如第22項(xiàng)所述的組合物，其中，蘇糖酸鎂以至少有效治療阿爾茨海默氏病的量存在。
[0086]24.如第22項(xiàng)所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種非酸化乳成分，其足以提高與蘇糖酸鎂相關(guān)的元素鎂的生物利用度。
[0087]25.如第24項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳脂。
[0088]26.如第24項(xiàng)所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳糖。
[0089]27.如第22項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物是選自液體、凝膠、半液體、半固體和固體的至少一種形式。
[0090]28.如第22項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物是液體形式。
[0091]29.如第22項(xiàng)所述的組合物，其中，所述蘇糖酸鎂中的元素鎂的濃度是大約5mg/L-大約 12g/L。
[0092]30.如第22項(xiàng)所述的組合物，所述組合物足以提供大約1.5mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天的元素鎂。
[0093]31.向受試者提供鎂補(bǔ)充的方法，包括:向受試者口服施用第I項(xiàng)所述的組合物。
[0094]32.包含食物載體和含鎂化合物的食物組合物，其中，所述含鎂化合物特征在于:
[0095]a.其中所含的碳具有反離子的至少大約8%的重量百分比；
[0096]b.反離子包含至少2個(gè)羥基；
[0097]c.組合物具有至少大約20mg/mL的溶解度；和
[0098]d.當(dāng)溶于水時(shí)，組合物顯示大約6-8.5的pH值。
[0099]33.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其中，所述含鎂化合物包含蘇糖酸鎂。
[0100]34.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為飲料。
[0101]35.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為固體食物。
[0102]36.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為半固體食物。
[0103]37.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為選自快餐產(chǎn)品、谷物產(chǎn)品、面包房產(chǎn)品和乳制品的食品。
[0104]38.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其是牛奶。
[0105]39.如第32項(xiàng)所述的食物組合物，其是軟飲料。
[0106]40.食物組合物，包含:
[0107]a.用于在需要的受試者中調(diào)節(jié)認(rèn)知功能或神經(jīng)障礙的有效量的鎂或其鹽；和
[0108]b.食物載體。
[0109]41.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其中，所述鎂或其鹽包含蘇糖酸鎂。
[0110]42.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為飲料。
[0111]43.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為固體食物。
[0112]44.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為半固體食物。
[0113]45.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其包裝為選自快餐產(chǎn)品、谷物產(chǎn)品、面包房產(chǎn)品和乳制品的食品。
[0114]46.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其中，所述鎂或其鹽以有效增強(qiáng)短期記憶或長(zhǎng)期記憶的量存在。
[0115]47.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其中，所述鎂或其鹽以有效改善癡呆的量存在。
[0116]48.如第40項(xiàng)所述的食物組合物，其中，所述鎂或其鹽以有效改善抑郁的量存在。
[0117]49.食物補(bǔ)充劑，包含蘇糖酸鎂。
[0118]50.制備如第49項(xiàng)所述的食物補(bǔ)充劑的方法，包括將蘇糖酸鎂與食品添加劑混八口 ο
[0119]51.如第50項(xiàng)所述的方法，其中，所述食品添加劑選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和防腐劑。
[0120]52.增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包括向受試者施用有效達(dá)到大約0.75mM或以上的鎂生理濃度的量的含鎂化合物，其中，所述鎂濃度在禁食條件下測(cè)量。
[0121]53.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量。
[0122]54.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0123]55.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是腦脊液濃度。
[0124]56.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0125]57.如第56項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0126]58.如第57項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0127]59.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0128]60.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述認(rèn)知功能是短期記憶或長(zhǎng)期記憶。
[0129]61.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述濃度保持大于I個(gè)月的時(shí)間。
[0130]62.保持認(rèn)知功能的方法，包括向受試者施用與所述施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。
[0131]63.如第62項(xiàng)所述的方法，其中，所述提高在禁食條件下測(cè)量。
[0132]64.如第62項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0133]65.如第62項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0134]66.如第62項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0135]67.如第66項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0136]68.如第66項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0137]69.如第62項(xiàng)所述的方法，其中，所述濃度保持大于4個(gè)月的時(shí)間。
[0138]70.如第62項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在禁食條件下確定所述受試者的起始生理鎂濃度的步驟。
[0139]71.維持和/或增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。
[0140]72.如第71項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。
[0141]73.認(rèn)知功能障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括向需要治療或預(yù)防性治療認(rèn)知功能障礙受試者施用含鎂組合物，以產(chǎn)生維持在0.75mM或以上至少大約15天的鎂生理濃度水平。
[0142]74.如第73項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂維持在0.75mM或以上的水平至少大約I個(gè)月。
[0143]75.如第73項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂維持在0.75mM或以上的水平至少大約4個(gè)月。
[0144]76.如第73項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度是在禁食至少大約8小時(shí)后測(cè)量的鎂血漿濃度。
[0145]77.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述受試者是成年人。
[0146]78.如第52項(xiàng)所述的方法,其中,所述受試者是患有或診斷患有癡呆的患者。
[0147]79.如第52項(xiàng)所述的方法，其中，所述受試者是患有或診斷患有阿爾茨海默氏病的患者。
[0148]80.改善神經(jīng)障礙的效應(yīng)的方法，包括向受試者施用與所述施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。
[0149]81.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述提高在禁食條件下測(cè)量。
[0150]82.如第81項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量。
[0151]83.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述神經(jīng)障礙是癡呆。
[0152]84.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述神經(jīng)障礙是阿爾茨海默氏病。
[0153]85.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述神經(jīng)障礙是抑郁。
[0154]86.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0155]87.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0156]88.如第87項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0157]89.如第88項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0158]90.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0159]91.如第80項(xiàng)所述的方法，其中，所述濃度保持大于4個(gè)月的時(shí)間。
[0160]92.如第80項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在禁食條件下確定所述受試者的起始生理鎂濃度的步驟。
[0161]93.神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括:
[0162]1.向需要治療或預(yù)防性治療所述神經(jīng)障礙的受試者施用含鎂組合物，以產(chǎn)生
0.75mM或以上的鎂生理濃度的持續(xù)水平至少大約15天。
[0163]94.如第93項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂組合物產(chǎn)生0.75mM或以上的鎂生理濃度的持續(xù)水平至少大約I個(gè)月。
[0164]95.如第93項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂組合物產(chǎn)生0.75mM或以上的鎂生理濃度的持續(xù)水平至少大約4個(gè)月。
[0165]96.如第93項(xiàng)所述的方法，其中，所述神經(jīng)障礙是癡呆。
[0166]97.如第93項(xiàng)所述的方法，其中，所述神經(jīng)障礙是抑郁。
[0167]98.神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。
[0168]99.如第98項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。
[0169]100.改善代謝障礙的效應(yīng)的方法，包括向受試者施用與所述施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。
[0170]101.如第100項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量。
[0171]102.如第100項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0172]103.如第100項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0173]104.如第103項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0174]105.如第104項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0175]106.如第100項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0176]107.如第100項(xiàng)所述的方法，其中，所述代謝障礙是糖尿病。
[0177]108.如第100項(xiàng)所述的方法，其中，所述濃度保持大于I個(gè)月的時(shí)間。
[0178]109.代謝障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括向需要治療或預(yù)防性治療代謝障礙的受試者施用含鎂組合物，以產(chǎn)生維持在0.75mM或以上的水平至少大約15天的鎂生理濃度水平。
[0179]110.如第109項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂維持在0.75mM或以上的水平至少大約I個(gè)月。
[0180]111.如第109項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂維持在0.75mM或以上的水平至少大約4個(gè)月。
[0181]112.如第109項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度是禁食至少大約8小時(shí)后測(cè)量的鎂血漿濃度。
[0182]113.如第109項(xiàng)所述的方法，其中，所述受試者是成年人。
[0183]114.代謝障礙的治療或預(yù)防性治療的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。
[0184]115.如第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。
[0185]116.如第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物是蘇糖酸鎂。
[0186]117.如第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物經(jīng)口施用。
[0187]118.如第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物作為食物補(bǔ)充劑提供。
[0188]119.延長(zhǎng)受試者的壽命的方法,包括向所述受試者施用有效達(dá)到大約0.75mM或以上的鎂生理濃度的量的含鎂化合物，從而延長(zhǎng)所述受試者的壽命，其中所述濃度在禁食條件下測(cè)量。
[0189]120.如第119項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量。
[0190]121.如第119項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0191]122.如第119項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0192]123.如第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0193]124.如第123項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0194]125.如第119項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0195]126.如第119項(xiàng)所述的方法，其中，所述濃度保持大于I個(gè)月的時(shí)間。
[0196]127.延長(zhǎng)受試者的壽命的方法，包括向受試者施用與所述施用前的鎂的初始水平相比，有效提高鎂的生理濃度至少大約10%的量的含鎂化合物。
[0197]128.如第127項(xiàng)所述的方法，其中，所述提高在禁食條件下測(cè)量。
[0198]129.如第127項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0199]130.如第129項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0200]131.如第130項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0201]132.如第131項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0202]133.如第132項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0203]134.如第127項(xiàng)所述的方法，其中，所述濃度保持大于4個(gè)月的時(shí)間。
[0204]135.如第127項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在禁食條件下確定所述受試者的起始生理鎂濃度的步驟。
[0205]136.延長(zhǎng)受試者的壽命的方法，包括向受試者施用與所述施用前的蘇糖酸的初始水平相比，有效提高蘇糖酸的生理濃度至少大約10%的量的金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物。
[0206]137.如第136項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬-有機(jī)反離子絡(luò)合物包含蘇糖酸作為反離子。
[0207]138.確定產(chǎn)生生理效應(yīng)的鎂的有效量的方法，包括以下步驟:
[0208]a.從待測(cè)試的受試者獲得樣品，其中，所述樣品在禁食條件下采集；
[0209]b.從所述樣品確定鎂的生理濃度；和
[0210]c.向所述受試者提供有效實(shí)現(xiàn)大約0.75mM或以上的鎂生理濃度的含鎂化合物給藥方案。
[0211]139.如第138項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量。
[0212]140.如第138項(xiàng)所述的方法，其中，所述生理濃度是血清濃度、血漿濃度或腦脊液濃度。
[0213]141.如第138項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是鎂-反離子化合物。
[0214]142.如第138項(xiàng)所述的方法，其中，所述反離子是有機(jī)反離子。
[0215]143.如權(quán)利要求142所述的方法，其中，所述有機(jī)反離子是蘇糖酸。
[0216]144.如第138項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鎂化合物是補(bǔ)充鎂的食料。
[0217]145.如第138項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在所述受試者已開(kāi)始所述給藥方案后確定鎂生理濃度的步驟。
[0218]146.確定產(chǎn)生生理效應(yīng)的鎂的有效量的方法，包括以下步驟:
[0219]d.從待測(cè)試的受試者獲得樣品，其中，所述樣品在禁食條件下采集；
[0220]e.從所述樣品確定鎂的生理濃度；和
[0221]f.向所述受試者提供與禁食條件下測(cè)量的鎂的初始水平相比，有效實(shí)現(xiàn)鎂的生理濃度提高至少大約10%的含鎂化合物的給藥方案。
[0222]147.確定在受試者產(chǎn)生生理效應(yīng)所需要的含鎂成分的量的方法，包括以下步驟:
[0223]g.從受試者獲得生物流體樣品；和
[0224]h.根據(jù)以下公式計(jì)算向所述受試者供應(yīng)的鎂的量:
[0225]Mgx = GFR^Mg^k^g^ -[物]
[0226]其中，Mgx是向所述受試者供應(yīng)的鎂的有效量；
[0227]其中，[Mg] OI是細(xì)胞外區(qū)室的鎂的初始濃度；
[0228]其中，Kx是所述含鎂成分的生物利用度；
[0229]其中，GFR是腎小球?yàn)V過(guò)率；
[0230]ke是在腎臟中濾過(guò)的鎂的排泄率；
[0231]T是以小時(shí)計(jì)的時(shí)間；
[0232]Mgmw是兀素鎂的分子量；且
[0233]其中，[Mg]02是在向所述受試者補(bǔ)充確定量的含鎂成分后需要達(dá)到的預(yù)期的鎂濃度。
[0234]148.如第147項(xiàng)所述的方法，其中，所述血液樣品中的鎂濃度在禁食條件下測(cè)量。
[0235]149.如第148項(xiàng)所述的方法，其中，所述鎂濃度在禁食至少大約12小時(shí)后測(cè)量。
[0236]150.如第148項(xiàng)所述的方法，其中，所述生物流體選自血液、血清和血漿。
[0237]151.如第147項(xiàng)所述的方法，其中，相比于禁食條件下測(cè)量的鎂的初始水平，所供應(yīng)的鎂的量有效實(shí)現(xiàn)至少大約5%的鎂生理濃度的提高。
[0238]參考文獻(xiàn)的引入
[0239]本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都引入本文作為參考，如同每一單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)具體且單獨(dú)地表明弓I入作為參考。
[0240]附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0241]在所附的權(quán)利要求中具體給出本發(fā)明的新特征。通過(guò)參考下面的闡明示例性實(shí)施方式的詳述說(shuō)明書(shū)及其附圖可以獲得對(duì)于本發(fā)明的特征和優(yōu)勢(shì)的更好的理解，其中，示例性實(shí)施方式利用了本發(fā)明的原理:
[0242]本文參照下面簡(jiǎn)要說(shuō)明的附圖提供了各個(gè)方面、特征、實(shí)施方式和實(shí)施例的說(shuō)明。附圖可以整體或部分地說(shuō)明一個(gè)或多個(gè)方面、特征、實(shí)施方式和實(shí)施例。附圖是說(shuō)明性的，并不一定按比例繪制。
[0243]圖1 (FIG.1)是顯示涉及包含牛奶和各種來(lái)源的鎂的兩種不同組合物的口味測(cè)試結(jié)果的圖示，其進(jìn)一步在實(shí)施例2中描述。
[0244]圖2(FIG.2)是顯示分別暴露于4種不同的組合物:I)脫脂乳中的葡萄糖酸鎂(12mM) ；2)由奶粉制備的乳中的葡萄糖酸鎂(12mM) ；3)包含1%奶油的水中的葡萄糖酸鎂(12mM);或4)包含5重量％乳糖的水中的葡萄糖酸鎂(12mM)中的4組年輕成年大鼠的鎂吸收率增強(qiáng)的圖示。鎂吸收的增強(qiáng)計(jì)為相對(duì)于暴露于包含葡萄糖酸鎂(12mM)和水的組合物的年輕成年大鼠對(duì)照組的鎂吸收率的百分比，其進(jìn)一步在實(shí)施例3中描述。
[0245]圖3(FIG.3)是暴露于鎂_反離子成分的混合物與水的組合物的年輕成年大鼠的鎂吸收率及暴露于同樣的鎂-反離子成分的混合物與脫脂牛奶的組合物的年輕成年大鼠的鎂吸收率的圖示，其進(jìn)一步在實(shí)施例4中描述。
[0246]圖4(FIG.4)是暴露于氯化鎂和水、葡萄糖酸鎂和脫脂牛奶或葡萄糖酸鎂和包含5重量％的乳糖的水的組合物的年輕成年大鼠的鎂吸收率相對(duì)于元素鎂的攝入量(毫克/天/大鼠)的圖示，其進(jìn)一步在實(shí)施例5中描述。
[0247]圖5(FIG.5)是暴露于氯化鎂和水或蘇糖酸鎂和水的組合物的年輕成年大鼠的鎂吸收率相對(duì)于元素鎂的攝入量(毫克/天/大鼠)的圖示，其進(jìn)一步在實(shí)施例6中描述。
[0248]圖6(FIG.6)是自暴露于氯化鎂和水、蘇糖酸鎂和水或葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、檸檬酸鎂的混合物和脫脂牛奶或去離子水的組合物的年輕成年大鼠采集的血清中的鎂平均濃度的圖示，其進(jìn)一步在實(shí)施例7中描述。
[0249]圖7 (FIG.7)是相對(duì)于各種訓(xùn)練和測(cè)試期的天數(shù)繪制的接受各種飲食飼養(yǎng)的各種不同年輕和年老大鼠的空間工作記憶(spatial working memory)結(jié)果的平均改善百分比(圖A和B);和接受鎂補(bǔ)充的年輕和年老的大鼠的改善百分比(圖C)的圖示。
[0250]圖8(FIG.8)是顯示鎂對(duì)于大鼠的短期識(shí)別記憶的恢復(fù)性效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的圖示。圖的上部分是實(shí)驗(yàn)方法的圖示。
[0251]圖9(FIG.9)是顯示給予鎂的大鼠識(shí)別記憶減退的時(shí)間延長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的圖示。圖的上部分是實(shí)驗(yàn)方法的圖示。
[0252]圖10 (FIG.10)是年輕和年老大鼠的升高的T-迷宮任務(wù)的結(jié)果的圖示。顯示的數(shù)據(jù)表明鎂改善了年老大鼠的工作和短期空間記憶。圖的上部分是實(shí)驗(yàn)方法的圖示。
[0253]圖11(FIG.11)是接受鎂混合物和5%的乳糖的大鼠的短期記憶增強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖示。
[0254]圖12(FIG.12)是對(duì)年輕和年老大鼠進(jìn)行的水迷宮測(cè)試的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖示。顯示的數(shù)據(jù)表明蘇糖酸鎂的補(bǔ)充導(dǎo)致年輕和年老大鼠的學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期記憶都得到增強(qiáng)。
[0255]圖13(FIG.13)是對(duì)年輕和年老大鼠進(jìn)行的記憶測(cè)試的結(jié)果的圖示。數(shù)據(jù)表明鎂補(bǔ)充增強(qiáng)兩個(gè)群體的記憶。
[0256]圖14(FIG.14)是對(duì)年老大鼠進(jìn)行的模式完成測(cè)試(pattern complet1n tests)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖示。數(shù)據(jù)表明蘇糖酸鎂對(duì)于記憶過(guò)程的效應(yīng)。圖的上部分是實(shí)驗(yàn)方法的圖
/Jn ο
[0257]圖15 (FIG.15)是蘇糖酸鎂在阿爾茨海默氏病(AD)小鼠模型中對(duì)于記憶過(guò)程的效應(yīng)的圖示。數(shù)據(jù)表明當(dāng)給予AD小鼠蘇糖酸鎂時(shí)，在6個(gè)月和13個(gè)月時(shí)，學(xué)習(xí)(圖A和C)和記憶(圖B和D)都得到改善。
[0258]圖16 (FIG.16)是蘇糖酸鎂治療與用于治療AD的藥物愛(ài)憶欣(aric印t)或美金剛胺(memantine)相比學(xué)習(xí)(圖A)和記憶(圖B)的比較結(jié)果的圖示。
[0259]圖17 (FIG.17)是男性和女性的鎂血清濃度水平的圖示。
[0260]圖18 (FIG.18)是18_35歲的女性的鎂血清濃度水平的圖示。
[0261]圖19 (FIG.19)是鎂攝入量與短期記憶效應(yīng)的相關(guān)性的圖示。
[0262]圖20 (FIG.20)是鎂的血漿濃度與短期記憶效應(yīng)的相關(guān)性的圖示。
[0263]圖21 (FIG.21)是鎂攝入量與患有或未患AD的小鼠在7個(gè)月和15個(gè)月時(shí)的提高的運(yùn)動(dòng)性(motility)之間的相關(guān)性的圖示。
[0264]圖22 (FIG.22)是鎂的抗抑郁效應(yīng)的圖示。
[0265]圖23 (FIG.23)是鎂對(duì)于果蠅(Drosophila)壽命的效應(yīng)的圖示。
[0266]圖24(FIG.24)是果蠅的壽命提高與鎂攝入量之間的相關(guān)性的圖示。
[0267]圖25 (FIG.25)是不同的含鎂組合物的生物利用度的圖示。
[0268]圖26 (FIG.26)是大腦中的鎂濃度與鎂攝入量(圖A)之間的相關(guān)性及大腦中的鎂濃度與短期記憶效應(yīng)(圖B)的相關(guān)性的圖示。
[0269]圖27 (FIG.27)是相比于牛奶中的葡萄糖酸鎂，大腦吸收蘇糖酸鎂的效率的圖示(圖A)。也顯示使用蘇糖酸鎂(圖B)和葡萄糖酸鎂+牛奶(圖C)進(jìn)行記憶測(cè)試的結(jié)果的比較。
[0270]圖28 (FIG.28)是根據(jù)禁食條件下的基礎(chǔ)鎂濃度確定有效的鎂給藥方案的方法的圖示。圖A表明血液和尿液鎂濃度之間的關(guān)系，圖B表明細(xì)胞外的區(qū)室中和尿液中的鎂濃度用于確定合適的給藥的用途。
[0271]圖29 (FIG.29)顯示蘇糖酸鎂處理對(duì)AD小鼠的突觸喪失的保護(hù)作用。圖A表明AD小鼠海馬齒狀回中的較低的突觸計(jì)數(shù)。圖B表明在同樣的區(qū)域中的較高的突觸密度。圖C表明在AD小鼠、經(jīng)MgT治療的AD小鼠和野生型小鼠中的突觸密度的定量比較。
[0272]發(fā)明詳述
[0273]盡管本文已顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的是這樣的實(shí)施方式只是以舉例方式提供。在不背離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易想到許多變化、改變和替換。應(yīng)該理解:在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可以采用本文所述的實(shí)施方式的各種替代實(shí)施方式。下面的權(quán)利要求用于限定本發(fā)明的范圍，且這些權(quán)利要求之內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等效形式也覆蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0274]可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，在本文中以單數(shù)形式出現(xiàn)的單詞包括其復(fù)數(shù)對(duì)應(yīng)形式，且在本文中以復(fù)數(shù)形式出現(xiàn)的單詞包括其單數(shù)對(duì)應(yīng)形式。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，對(duì)于本文所描述的任何給定成分，可以單獨(dú)地或任意彼此結(jié)合地使用對(duì)于該成分列出的任何可能的候選成分或替代成分。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，這樣的候選成分或替代成分的任何列表只是說(shuō)明性的，而非限制性的。更進(jìn)一步，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，無(wú)論是否用“包含性”詞語(yǔ)或類(lèi)似的表達(dá)，本文提出的任何數(shù)字或數(shù)值或量是近似的，任何數(shù)值范圍包括限定范圍的最小數(shù)值和最大數(shù)值。一般來(lái)說(shuō)，除非另外暗示或明示地理解或指明，涉及數(shù)字或數(shù)值或量的術(shù)語(yǔ)“近似”或“大約”或符號(hào)“?”包括落入該數(shù)字或數(shù)值或量的±5%的范圍的數(shù)值。再進(jìn)一步，可以理解:為方便起見(jiàn)采用的任何標(biāo)題是非限制性的。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，任何許可的、開(kāi)放的或末端開(kāi)放的語(yǔ)言分別包含任何從相對(duì)許可的到限制性的語(yǔ)言、較少開(kāi)放的到封閉式的語(yǔ)言或較少末端開(kāi)放的到末端封閉的語(yǔ)言。僅僅通過(guò)舉例的方式，單詞“包含”可以包含“包含基本上由...組成和/或“由...組成型的語(yǔ)言。
[0275]本文所述的鎂-反離子組合物、試劑盒和/或方法可能用于本文所述的目的，例如保持、增強(qiáng)和/或改善受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或其它狀況，和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能，例如，如鎂缺乏、輕度認(rèn)知功能損害(MCI)、阿爾茨海默氏病(AD)、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、ALS、帕金森氏病、糖尿病、偏頭痛、焦慮、情緒不良和高血壓，以上只是舉例。本文提供了各個(gè)不同方面、特征、實(shí)施方式和實(shí)施例的說(shuō)明。
[0276]人類(lèi)群體內(nèi)的體內(nèi)鎂水平因人而異，近似按照高斯曲線(Gausian curve)分布。例如，在一項(xiàng)9506名白人男性和女性的調(diào)查中，血清鎂水平在大約0.75mM-大約0.95mM之間分布，大多數(shù)受試者的血清鎂水平接近分布的中間值。男性和女性的分布如圖17所示(摘自Kao等人，Arch.1ntern.Med.159:2151-9 (1999);圖18)。也有在年輕和健康女性中的血清鎂水平的分布的報(bào)道，并顯示出類(lèi)似的分布模式，如圖18所示(摘自Cole和Quamme, J.Amer.Soc.Nephrol.11:1937-47 (2000))。但是，其它研究表明，AD 患者的血液(血清或血衆(zhòng))鎂水平比健康對(duì)照組低大約20%。參見(jiàn),例如,Lemke,B1l.Psychiatry.37:341-3 (1995) ；Cilliler 等人 Gerontology.53:419-22 (2007)。
[0277]許多方法已被用于評(píng)估人類(lèi)的體內(nèi)鎂水平。這些方法在使用的樣品類(lèi)型和分析技術(shù)方面彼此不同。雖然一些研究使用紅血細(xì)胞或組織樣品，但血清和血漿是兩種最常用的樣品類(lèi)型。所使用的鎂檢測(cè)技術(shù)包括:基于吸光度的染料技術(shù)、原子吸收技術(shù)、離子選擇性電極技術(shù)和NMR技術(shù)。前兩種技術(shù)測(cè)量總的鎂濃度(包括離子化的游離Mg2+和與樣品中的蛋白質(zhì)和其它分子結(jié)合的Mg2+);而后兩種技術(shù)只測(cè)量離子化的鎂。
[0278]上述各種方法的主要問(wèn)題是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試，包括進(jìn)行測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)化條件。對(duì)從所述各種方法獲得的實(shí)驗(yàn)值之間的相關(guān)性的理解還存在不足。為此，報(bào)道的健康受試者或患者的血鎂(血清或血漿)的水平范圍在不同的研究、不同的實(shí)驗(yàn)室之間變化較大。例如，Cilliler等人報(bào)道:診斷為輕度和中度的AD患者、診斷為嚴(yán)重的AD患者和非AD的對(duì)照受試者的平均血清鎂水平分別為0.92mM(2.197mg/dl)、0.88mM(2.llmg/dl)和1.05mM(2.51mg/dl)。雖然AD患者及其健康對(duì)照受試者之間的血液鎂水平的趨勢(shì)與先前的發(fā)現(xiàn)一致，但這些作者測(cè)定的血清鎂水平的絕對(duì)值明顯高于其他人的報(bào)告。例如，Cilliler等人報(bào)道的0.92和0.88mM的血清鎂濃度甚至高于圖17和圖18所示的健康人的血清鎂濃度的平均值。在另一項(xiàng)Garba等人的研究中，20個(gè)18-40歲的健康受試者的平均血清鎂水平僅為 0.27mM(640 μ g/dl)。
[0279]進(jìn)一步導(dǎo)致混亂的因素是缺乏關(guān)于采樣時(shí)機(jī)的準(zhǔn)則。在一些研究中，受試者在采集血樣之前禁食整夜，而在一些其它研究中，沒(méi)有明確地遵循這一采樣方案。一部分的混亂可能與以下事實(shí)相關(guān):血液鎂測(cè)試的大部分臨床準(zhǔn)則不要求對(duì)于該測(cè)試進(jìn)行任何準(zhǔn)備(例如，禁食)(參見(jiàn)例如，http://health, nytimes.com/health/guides/test/serum-magnesium-test/overview, html ；http://www.med.umich.edu/11ibr/aha/aha_smagnesi_crs.htm ;和 http://www.privatemdlabs.com/lp/magnesium_inf0.php)。因此，非標(biāo)準(zhǔn)化的采樣程序可能是造成文獻(xiàn)中報(bào)道的人血鎂水平有很大差別的主要的影響因素。本發(fā)明的一方面提供了使鎂生理濃度的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化的方法。本發(fā)明的另一方面利用這種測(cè)定以提供鎂補(bǔ)充的指導(dǎo)原則，從而增強(qiáng)鎂的有益的效應(yīng)。
[0280]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了實(shí)現(xiàn)預(yù)期的生理效應(yīng)的生理有效的鎂濃度范圍。在某些實(shí)施方式中，這些濃度是“高端(high end)”濃度。這樣的“高端”濃度包括大約 0.60mM、0.65mM、0.70mM、0.75mM、0.80mM、0.85mM、0.95mM>1.0mM>1.05mM>1.10mM> 1.15mM至 1.2mM 或甚至更高的血清鎂濃度，大約 0.70mM、0.75mM、0.80mM、0.85mM、0.95mM、l.0mM至1.05mM或甚至更高的血漿鎂濃度，和/或大約0.50mM、0.55mM、0.60mM、0.65mM至大約
0.70mM的血液的離子化鎂濃度。在某些其它的實(shí)施方式中，相比于向受試者施用所述含鎂化合物前的鎂的初始水平，所述含鎂化合物有效提高鎂生理濃度至少大約10 %、11 %、12%、13%、14%、15%、20%、25%或甚至更高。如果需要，為得到本文所述的鎂補(bǔ)充效應(yīng)的適合的濃度可以是報(bào)道的中值的大約0.8,0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6倍。如果需要，在禁食條件下測(cè)量選定的鎂生理濃度，例如，沒(méi)有進(jìn)食至少大約8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、15小時(shí)、24小時(shí)或甚至更長(zhǎng)。
[0281]此外，可以通過(guò)泵或任何其它合適的注射設(shè)備將鎂化合物遞送到受試者的大腦。這樣的設(shè)備是本領(lǐng)域已知的，且可以直接向大腦遞送或經(jīng)脊髓間接向大腦遞送化合物。以前已描述了使用這樣的設(shè)備的施用，例如，經(jīng)髓周(perispinal)施用依那西普(etanercept)。參見(jiàn)，Tobinick 和 Gross J.Neuroinf lammat1n5:2。本實(shí)例僅是出于說(shuō)明的目的而給出，并非限制本發(fā)明。向大腦遞送的鎂的量可以使得CSF中的鎂濃度([Mg]KF)提高至少 7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%,16%,17%,18%,19%,20%,21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或更多。如果需要，[Mg]CSF可以提高至大約 0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.95,1.0,1.05,1.10,1.15,1.20,1.25,1.30、
1.35、1.40、1.45 或 1.5mM。優(yōu)選地，腦脊液濃度([Mg]CSF)提高至少 10%Ul%> 12%,13%,14%、15%、20%、25%或更多。如果需要，％8]^可以提高到大約1.2mM。泵或注射設(shè)備可以是本領(lǐng)域中已知的任何用于向大腦遞送治療劑的設(shè)備。
[0282]由于其在許多生理功能中的作用，鎂是人體必需的礦物質(zhì)。然而，人們普遍認(rèn)為，工業(yè)化世界中至少一半的人沒(méi)有從其飲食中獲得足夠的鎂。幾種疾病，如糖尿病和阿爾茨海默氏病，與鎂缺乏有關(guān)。因此，需要補(bǔ)充鎂。鎂的推薦的日攝食量(RDA)是成人400毫克。假設(shè)人們從飲食獲得所需量40-50%的鎂，推薦的鎂補(bǔ)充量一般是成年人大約200-250毫克/天。有許多鎂化合物已用作鎂補(bǔ)充劑。例如，這些化合物包括氧化鎂、檸檬酸鎂、硫酸鎂、氯化鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、批酮酸鎂(magnesium pidolate)和二甘氨酸鎂。至少出于營(yíng)養(yǎng)的目的，大多數(shù)商品鎂補(bǔ)充劑的推薦的量大致相同(即，大約250毫克鎂/天)，而不管鎂化合物的生物利用度和個(gè)體的腎保留吸收的鎂的量的功能。一些鎂補(bǔ)充劑供應(yīng)商還對(duì)于其產(chǎn)品再推薦更高的每日鎂攝入量，而沒(méi)有考慮個(gè)人的腎保留鎂的功能。類(lèi)似于鎂缺乏，體內(nèi)過(guò)量的鎂(高鎂血癥)也可能導(dǎo)致健康問(wèn)題，如神經(jīng)肌肉抑制、低血壓、心律失常(cardiac arrythmias)和呼吸麻痹。因此，個(gè)體的血鎂水平保持在正常范圍內(nèi)是重要的。本文所公開(kāi)的是一種控制鎂水平到正常范圍的特定區(qū)域的新方法。在本發(fā)明的某些方面，該方法也提供特別的健康利益，如提高的記憶能力、延長(zhǎng)的壽命、減少的抑郁和減少的神經(jīng)失調(diào)癥狀、包括AD。
[0283]除了營(yíng)養(yǎng)用途，鎂補(bǔ)充劑已用來(lái)治療2型糖尿病。在一項(xiàng)研究中，糖尿病患者使用氧化鎂以每日將近I克的鎂進(jìn)行治療I個(gè)月(de Lordes Lima等人，Diabetes Care.21:682-6(1998))。治療提高患者血清鎂水平大約10%，但在代謝控制方面只得到小的改善。在另一項(xiàng)研究中，用720毫克/天的鎂治療糖尿病患者3個(gè)月。同樣地，患者的血鎂水平平均提高了大約 10% (Eibl 等人，Diabetes Care.21:2031-2 (1995))。然而，通過(guò)其 HbAlc水平進(jìn)行評(píng)估，患者的代謝控制并沒(méi)有改善。
[0284]已報(bào)道鎂離子一般用于治療癡呆(例如，美國(guó)專(zhuān)利4，985，256)。Landfield和Morgan證明，用含有2%氧化鎂的食物飼養(yǎng)年輕(9個(gè)月大)和年老(25個(gè)月大)的大鼠8天顯示出一些認(rèn)知功能改善的跡象(Landfield和Morgan, Brain Research, 322:167-171(1984))。然而，認(rèn)知功能的增強(qiáng)是短暫的，并且以動(dòng)物的腹瀉和體重減輕為代價(jià)。事實(shí)上，副作用是如此嚴(yán)重，使得研究人員不得不通過(guò)用高鎂飲食飼養(yǎng)動(dòng)物4天，接著是2天正常飲食，然后再恢復(fù)到高鎂飲食再4天而采用交替飼養(yǎng)方案。
[0285]鎂化合物也可以用來(lái)影響骨骼密度。包括但不限于骨質(zhì)疏松癥的骨密度疾病可以通過(guò)補(bǔ)充本發(fā)明的鎂化合物來(lái)治療。可以對(duì)受試者進(jìn)行治療以減輕低骨密度的效應(yīng)，或作為骨密度損失的預(yù)防?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法測(cè)量骨密度，包括但不限于，雙能X線吸收法(DEXA)、超聲波、定量計(jì)算斷層照相法、單能吸收法、磁共振成像、測(cè)量掌骨寬度和手X射線分析法。
[0286]如上所述，本文所描述的鎂-反離子組合物和/或方法可用于各種目的，例如，維持、增強(qiáng)和/或改善受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或另一種狀況，和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能。受試者的這類(lèi)病癥的例子包括鎂缺乏、輕度認(rèn)知功能損害、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、孤獨(dú)癥、精神分裂癥、作為疾病或醫(yī)療治療(HIV疾病、癌癥、化療)的次生效應(yīng)的認(rèn)知能力下降、抑郁、癡呆、注意力缺陷多動(dòng)障礙、ALS、帕金森氏病、糖尿病、心血管疾病(如高血壓)、青光眼、偏頭痛、焦慮、情緒不良和高血壓，以上只是舉例。鎂補(bǔ)充也可以用于維持、增強(qiáng)和/或改進(jìn)可能導(dǎo)致體內(nèi)鎂損失的病癥，包括但不僅限于:酗酒、厭食、貪食(bulemia)、代謝綜合癥及營(yíng)養(yǎng)不良。例如，任何這樣的病癥可以被視為或定義為生理、精神、心理或醫(yī)學(xué)病癥或障礙。一般來(lái)說(shuō)、術(shù)語(yǔ)“受試者”可以指任何動(dòng)物。這樣的動(dòng)物的例子包括但不限于，冷血?jiǎng)游铩匮獎(jiǎng)游?、哺乳?dòng)物、家養(yǎng)動(dòng)物、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、人類(lèi)及出于實(shí)驗(yàn)、診斷、營(yíng)養(yǎng)和/或治療目的施用組合物的個(gè)人或患者。受試者或患者可能是具有正常的、良好的或極好的健康、情緒、認(rèn)知和/或營(yíng)養(yǎng)狀況的受試者或患者，或具有受損的(compromised)健康、情緒、認(rèn)知和/或營(yíng)養(yǎng)狀況的受試者或患者，包括異常、差、損傷的、不健康的、受損的、患病的和/或營(yíng)養(yǎng)不足的狀態(tài)。受試者可以是任何年齡，包括高齡。
[0287]通常，術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知”可能指獲得、組織、理解、處理和/或使用信息或知識(shí)的過(guò)程。一般來(lái)說(shuō)，增強(qiáng)認(rèn)知功能是指增強(qiáng)這樣的過(guò)程的任何方面，例如，如學(xué)習(xí)、心理操作的表現(xiàn)、信息和/或思想的存儲(chǔ)、檢索和/或使用、記憶和/或防止受試者的認(rèn)知狀態(tài)衰退。各種標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)驗(yàn)可以用來(lái)評(píng)估認(rèn)知、認(rèn)知功能和/或認(rèn)知狀態(tài)，且可以用于確認(rèn)可能有助于、受益于和/或需要認(rèn)知功能的維持和/或增強(qiáng)的受試者，和/或用于監(jiān)測(cè)受試者的治療效果。適當(dāng)?shù)臏y(cè)驗(yàn)的例子包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Min1-Mental Status Exam) (Folstein, 1975)、PROSPER神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)組的部分(Houx，2002)和/或類(lèi)似的測(cè)驗(yàn)。家族病史、年齡和/或其它因素也可以用于確認(rèn)可能有助于、受益于和/或需要認(rèn)知、認(rèn)知功能和/或認(rèn)知狀態(tài)的維持和/或增強(qiáng)的受試者。
[0288]通常，涉及向受試者身體施用兩種或多種施用項(xiàng)目如成分、試劑、物質(zhì)、材料、組合物和/或類(lèi)似物質(zhì)的術(shù)語(yǔ)“共施用”是指使用一個(gè)或多個(gè)劑量和一個(gè)或多個(gè)時(shí)間間隔進(jìn)行施用，以使得所述施用項(xiàng)目以最小(de minimus)量在一定的時(shí)間間隔內(nèi)一起存在于受試者身體或受試者身體的作用部位內(nèi)。例如，時(shí)間間隔可以是任何合適的時(shí)間間隔，如適當(dāng)?shù)姆昼?、小時(shí)、天或周的時(shí)間間隔。例如，施用項(xiàng)目可以一起施用，如作為單一組合物的部分，或另外施用。施用項(xiàng)目可以基本上同時(shí)施用(例如，相互之間間隔小于或等于大約5分鐘、大約3分鐘或大約I分鐘)，或在彼此之間間隔的短時(shí)間之內(nèi)(例如，彼此之間間隔小于或等于大約I小時(shí)、30分鐘或10分鐘，或超過(guò)大約5分鐘至最多大約I小時(shí))。如此施用的施用項(xiàng)目可以認(rèn)為是在基本上相同的時(shí)間施用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定向受試者身體施用所述施用項(xiàng)目的適當(dāng)劑量和時(shí)間間隔，使得施用項(xiàng)目以大于最低水平的水平存在于受試者體內(nèi)和/或以有效濃度存在于受試者體內(nèi)。當(dāng)施用項(xiàng)目向受試者身體同時(shí)施用時(shí)，任何這樣的施用項(xiàng)目可以低于在單獨(dú)施用時(shí)可能所用的有效量的有效量。本文進(jìn)一步描述的術(shù)語(yǔ)“有效量”，包括這種較低的有效量和通常的有效量，而且事實(shí)上是任何有效地引起特定狀態(tài)、效應(yīng)和/或響應(yīng)的量。因此，任何這種同時(shí)施用項(xiàng)目的劑量可以低于在單獨(dú)施用時(shí)可能使用的劑量。任何這樣的施用項(xiàng)目的一種或多種的效應(yīng)可能是疊加的或協(xié)同的。任何這樣的施用項(xiàng)目可以施用多于一次。
[0289]一般地，關(guān)于活性劑的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指活性劑足以引起特定的生物狀態(tài)、效應(yīng)和/或響應(yīng)的量。例如，在這種方式中有效的特定試劑的絕對(duì)量會(huì)隨各種因素變化，如所需的生物端點(diǎn)、試劑本身、受試者或其目標(biāo)部分和/或類(lèi)似因素?？梢砸詥我粍┝炕蚨鄠€(gè)劑量施用活性劑的有效量。由活性劑的有效量產(chǎn)生的生物狀態(tài)、效應(yīng)和/或響應(yīng)的例子包括:例如，維持和/或改進(jìn)受試者與認(rèn)知功能相關(guān)的任務(wù)表現(xiàn)，維持和/或改進(jìn)受試者在測(cè)量與認(rèn)知功能相關(guān)的某些指標(biāo)的測(cè)驗(yàn)中的表現(xiàn)，維持和/或改進(jìn)(例如，減緩)認(rèn)知功能衰退速度，等等。本文可以將成分描述為具有至少有效量或至少與特定的目標(biāo)或目的相關(guān)的有效的量，如本文所描述的任何目標(biāo)或目的。
[0290]通常，與本文所述的鎂-反離子化合物結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“元素鎂”可以指作為游離離子的鎂和與一種或多種反離子結(jié)合的鎂的總量。一般來(lái)說(shuō)，這一術(shù)語(yǔ)不是用來(lái)指鎂-反離子化合物之外的可能是鎂-反離子組合物(例如，藥物組合物、飲食補(bǔ)充劑組合物、具有鎂-反離子化合物的食料補(bǔ)充劑)的成分的試劑有關(guān)的鎂。少量的鎂可以天然存在于這樣的試劑中，或以其它方式與這樣的試劑有關(guān)。例如，果汁提取物或調(diào)味劑可以包含一定量的來(lái)自天然存在于制備果汁的水果中的鎂。一般來(lái)說(shuō)，與鎂-反離子化合物結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“元素鎂”不包括這類(lèi)與試劑有關(guān)的鎂。
[0291]本文所用的術(shù)語(yǔ)“含鎂的成分”(MCC)和“鎂-反離子化合物”是可以互換使用的，且它們可以用于本文所述的目的，例如，如維持、增強(qiáng)和/或改善受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或另一種狀況，如鎂缺乏、糖尿病、情緒不良、注意力缺陷多動(dòng)障礙、ALS、帕金森氏病、焦慮、抑郁和/或偏頭痛；和/或例如，認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能，如MCI和/或AD。
[0292]這樣的組合物，例如，適于向受試者施用的組合物，可以包含至少一種含鎂的成分(MCC)。MCC可以是任何合適的含鎂的成分，如可適當(dāng)?shù)厣锢玫暮V的成分。MCC可以是任何合適的生物學(xué)上可接受的含鎂的成分。例如，MCC可以是任何合適的有機(jī)酸鎂鹽，如無(wú)毒的C2-C12羧酸的鎂鹽，或無(wú)毒的C2-C12磺酸的鎂鹽。僅舉例來(lái)說(shuō)，MCC可以是氨基酸的鎂鹽、醋酸鎂、抗壞血酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、蘋(píng)果酸鎂、吡咯烷酮羧酸鎂(吡酮酸鎂)、?；撬徭V和/或蘇糖酸鎂。例如，該至少一種MCC可以以有效維持、增強(qiáng)和/或治療受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或另一種狀況，和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能的量存在，如本文所述的任何狀況或功能。
[0293]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以包含至少一種鎂-反離子化合物。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括包含2、3、4、5或更多種鎂-反離子化合物的組合物。在其它的實(shí)施方式中，反離子是有機(jī)的(例如，蘇糖酸)。在更另外的實(shí)施方式中，鎂-反離子化合物具有與葡糖酸鎂/乳酸鎂等不同的溶解度范圍的溶解度。在更另外的實(shí)施方式中，鎂-反離子化合物中鎂的重量百分比是6%或更高。在其它的實(shí)施方式中，鎂-反離子化合物中鎂的重量百分比是或更高。在某些實(shí)施方式中，有機(jī)反離子具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的碳原子。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的鎂-反離子化合物基本上不具有瀉下效應(yīng)。
[0294]在一種實(shí)施方式中，所述含鎂組合物的特征在于:(a)其中所含的鎂有至少8%的重量百分比；(b)反離子包含至少兩個(gè)羥基；(c)組合物具有至少20mg/mL的溶解度；和(d)當(dāng)溶于水時(shí)，組合物具有大約6-8.5的pH值。具有這些特征的含鎂組合物的例子是包含蘇糖酸鎂的含鎂組合物。
[0295]鎂-反離子化合物可以是任何可適當(dāng)?shù)厣锢玫暮铣晌?。鎂-反離子化合物可以是任何合適的生物學(xué)上可接受的鎂-反離子化合物。例如，該至少一種鎂-反離子化合物可以以至少有效維持、增強(qiáng)和/或治療受試者的健康、營(yíng)養(yǎng)和/或另一種狀況，和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能的量存在，如本文所述的任何狀況或功能。
[0296]鎂-反離子組合物也可能包含鎂-反離子對(duì)的組合。進(jìn)一步如本文所述，適于向受試者施用的鎂-反離子組合物也可以包含用于提高與鎂-反離子化合物相關(guān)的鎂的生物利用度的試劑，或者其組合?？赡軙?huì)影響生物利用度的物質(zhì)的例子包括那些影響鎂和/或反離子的吸收、排泄、分泌、保留和其它生理相關(guān)的參數(shù)的物質(zhì)。例如，鎂-反離子組合物可以包含可降低鎂的腎臟排泄的維生素D3 (Ritchie等人，Am.J.Phys1l.Renal Phys1l.，280:868-78(2001) !Montgomery 等人，J.Anim.Sc1.,82:2742 (2004))、和 / 或已證明促進(jìn)血續(xù)進(jìn)入組織的維生素 E (Barbagallo 等人,Hypertens1n, 34: 1002-6 (1999) ；Paolisso 等人,Clin.Endocrinol.Metab.,85:109-15 (2000))。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到:這兩種維生素只是作為本發(fā)明預(yù)期的物質(zhì)的例子來(lái)提供，而這樣的物質(zhì)不僅限于這兩種維生素。
[0297]可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞交蚴褂萌魏魏线m的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估或測(cè)量鎂-反離子化合物的生物利用度。一般來(lái)說(shuō)，可以根據(jù)鎂的吸收率和/或鎂的負(fù)載能力評(píng)價(jià)鎂-反離子化合物的生物利用度。鎂的吸收率是指受試者的鎂攝入量中由受試者的身體吸收的部分。在某些情況中，鎂的吸收率單獨(dú)不足以評(píng)估鎂-反離子化合物的生物利用度。例如，對(duì)于給定的鎂-反離子化合物，只有當(dāng)鎂-反離子組合物以相對(duì)低劑量施用時(shí)，鎂的吸收率才可能保持相對(duì)恒定。
[0298]此外，例如，對(duì)于給定的鎂-反離子化合物的給定的攝入量，在特定的時(shí)間段(如24小時(shí)的一段時(shí)間)內(nèi)，受試者的身體可以從鎂-反離子組合物吸收的鎂的量可能存在上限。在這種情況中，隨著鎂-反離子組合物的劑量提高到一定程度，與鎂-反離子組合物相關(guān)的鎂的吸收率可能會(huì)下降，可能是顯著的下降。因此，對(duì)于給定的鎂-反離子組合物，當(dāng)以相對(duì)低的劑量施用鎂-反離子組合物時(shí)，鎂的吸收率可能是合適的，但以相對(duì)高的劑量施用時(shí)，鎂的吸收率可能降低、不太適合和/或不適合。
[0299]剛才所述種類(lèi)的上限可稱(chēng)為鎂負(fù)載能力，其可以用來(lái)評(píng)價(jià)鎂-反離子化合物的生物利用度。以相對(duì)高的劑量向受試者施用與相對(duì)低的鎂負(fù)載能力相關(guān)的鎂-反離子化合物的情況與以相對(duì)低的劑量施用的另一種情況相比，在所述情況中鎂的吸收率可能與另一種情況中的鎂的吸收率相比較差。因此，對(duì)于與相對(duì)低的鎂負(fù)載能力相關(guān)的鎂-反離子化合物，簡(jiǎn)單的劑量增加對(duì)于有效的鎂攝入、供應(yīng)和/或補(bǔ)充可能是不夠的或無(wú)效的。
[0300]可適當(dāng)?shù)厣锢玫逆V-反離子化合物可能與合適的或良好的鎂的吸收率和/或合適的或良好的鎂負(fù)載能力有關(guān)。為了以合適的速度向受試者提供鎂，可以向受試者以相對(duì)高的劑量提供具有適當(dāng)生物利用度的鎂-反離子化合物。在某些實(shí)施方式中，為了向受試者相對(duì)較快地遞送鎂，可以向受試者口服施用在水溶液或溶劑中具有相對(duì)高的濃度的鎂-反離子化合物。例如，鎂的快速遞送在某些情況中可能是重要的，比如在治療患有嚴(yán)重的鎂缺乏和/或利于這種方式治療的另一種狀況的受試者時(shí)。在這種情況和/或其它情況中，口服施用可能比靜脈注射相對(duì)更方便。
[0301]基于多種因素中的任何一種，可以被受試者吸收的鎂的量或受試者的鎂的吸收率在不同的受試者之間可能會(huì)不同。這樣的因素的例子包括代謝率、腎功能、整體健康和/或涉及受試者的其它因素，及鎂-反離子化合物本身(如反離子)的性質(zhì)或狀態(tài)，任何增強(qiáng)齊U，其施用載體或方法，和/或涉及鎂-反離子化合物和/或向受試者的施用的其它因素。
[0302]確定用于向受試者施用的鎂-反離子化合物的適當(dāng)劑量時(shí)可以考慮多種因素中的任何一種，如剛才提到的那些因素，例如，任何潛在的或?qū)嶋H的副作用和/或鎂-反離子組合物的施用目的，如營(yíng)養(yǎng)或預(yù)防的目的、認(rèn)知維持或提高的目的、疾病或病理狀態(tài)的治療目的和/或可以向受試者施用鎂-反離子組合物的其它目的。確定適當(dāng)?shù)膭┝靠梢钥紤]這些因素中的任何一項(xiàng)、任何其它合適的因素、任何副作用、動(dòng)物研究模型、人類(lèi)研究模型、臨床研究模型、藥物研究模型以及它們之間的任何平衡。
[0303]本發(fā)明包括:向受試者施用鎂-反離子化合物的劑量可以是大約1.5mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天。例如，本發(fā)明包括:向受試者施用鎂-反離子化合物的劑量可以是用于營(yíng)養(yǎng)和/或預(yù)防目的的與至少一種鎂-反離子化合物相關(guān)的大約1.5mg/kg體重/天-大約9mg/kg體重/天的元素鎂；可以是用于認(rèn)知維持或提高目的的與至少一種反離子相關(guān)的大約6mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天的元素鎂；且可以是用于疾病或病理狀態(tài)的治療目的的與至少一種反離子相關(guān)的大約9mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天的元素鎂，例如，如鎂缺乏、MC1、AD、注意力缺陷多動(dòng)障礙、ALS、帕金森氏病、糖尿病、偏頭痛、抑郁、焦慮癥、情緒障礙的治療和/或高血壓的治療。例如，這樣的量可能適合人類(lèi)受試者。
[0304]如上所述，可以根據(jù)任何合適的因素，如涉及受試者(例如人類(lèi)受試者)的臨床試驗(yàn)結(jié)果確定、修改和/或優(yōu)化這種劑量。在某些實(shí)施方式中，例如，可以基于對(duì)合適的動(dòng)物模型的合適劑量的確定，基于實(shí)驗(yàn)研究或試驗(yàn)和例如，這種合適的動(dòng)物劑量向合適的人類(lèi)劑量的轉(zhuǎn)換，基于合適的轉(zhuǎn)換系數(shù)，例如任何合適的確定的轉(zhuǎn)換系數(shù)，確定、修改和/或優(yōu)化合適的劑量。進(jìn)一步舉例，本發(fā)明包括:例如，可根據(jù)涉及人類(lèi)受試者的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定、修改和/或優(yōu)化任何這種適當(dāng)?shù)娜祟?lèi)劑量。
[0305]如上所述，適于向受試者施用的鎂-反離子組合物也可以包含至少一種用于增強(qiáng)與組合物的反離子或組合物的一種以上的反離子相關(guān)的鎂的生物利用度的試劑(“增強(qiáng)齊U”)。增強(qiáng)劑可以是任何合適的試劑，如生物學(xué)上可接受的試劑。僅僅是舉例來(lái)說(shuō)，與至少一種反離子相關(guān)的元素鎂的量和至少一種增強(qiáng)劑的量的質(zhì)量比可以是從大約I比大約5(?1:?5)到大約I比大約3000(?1:?3000);或從大約I比大約10(?1:?10)到大約I比大約1000(?1:?1000);或從大約I比大約200(?1:?200)到大約I比大約3000(?1:?3000)。在本文中，這樣的質(zhì)量比是指單一鎂-反離子化合物(如果在組合物中只存在一種鎂-反離子化合物)或多種鎂-反離子化合物(如果在組合物中存在多種多種鎂-反離子化合物)的總質(zhì)量與單一的增強(qiáng)劑(如果在組合物中只存在一種增強(qiáng)劑)或多種增強(qiáng)劑的總質(zhì)量(如果在組合物中存在多種增強(qiáng)劑)的比。
[0306]僅僅舉例來(lái)說(shuō)，適于向受試者施用的含鎂組合物可以包含至少一種MCC和至少一種足以提高與該至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的生物利用度的非酸化乳成分。例如，非酸化的哺乳動(dòng)物的乳汁的除了水之外的一種或幾種成分，如其乳糖、脂肪酸或乳脂和/或其另一種有機(jī)成分，可以增強(qiáng)與一種或多種MCC相關(guān)的鎂的生物利用度。這種成分或這些成分的哺乳動(dòng)物奶源可以具有其初始的乳脂量的乳汁，如天然存在的乳脂量，例如，或具有少于初始量的乳脂量的乳汁，如操作或人工減少乳脂的量。因此，例如，諸如脂肪酸成分的成分可以具有更多或更少的脂肪和/或具有更大或更小的鏈長(zhǎng)。這種成分或這些成分的哺乳動(dòng)物奶源可以是非酸化的，因?yàn)樗峄?，如與發(fā)酵有關(guān)的酸化，例如，可能改變一種或多種成分，使得鎂的生物利用度不能通過(guò)組合物中存在的一種或多種所述成分提高或不能充分提高。僅僅舉例來(lái)說(shuō)，盡管乳糖可能是合適的增強(qiáng)劑，但乳酸(乳糖酸化的產(chǎn)物)可能不是。僅僅舉例來(lái)說(shuō)，合適的非酸化的哺乳動(dòng)物奶源可能具有大約5.7-大約7.2的pH。
[0307]僅僅舉例來(lái)說(shuō)，適于向受試者施用的含鎂組合物可以包含至少一種MCC和乳糖，其中后者可以作為增強(qiáng)劑發(fā)揮作用。在這種情況中，與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的量和乳糖的量的質(zhì)量比可以是從大約I比大約10(?1:?10)到大約I比大約1000(?1:?1000)。此外，僅僅舉例來(lái)說(shuō)，適于向受試者施用的含鎂組合物可以包含至少一種MCC和非酸化乳的完全有機(jī)成分(不包括水)，其中后者可能包含一種或多種增強(qiáng)劑。在這種情況中，與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂和增強(qiáng)劑的質(zhì)量比可以是從大約I比大約200(?1:?200)到大約I比大約3000(?I:?3000)。
[0308]如上所述，例如，適于向受試者施用的含鎂組合物可以包含至少一種MCC’如葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和/或檸檬酸鎂。葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、檸檬酸鎂各自可以商購(gòu)得到且相對(duì)適口。例如，可容忍的或相對(duì)適口的MCC或包含MCC的組合物可用于食物、飲料和/或可能與受試者(如人類(lèi)受試者)的飲食有關(guān)的另一種類(lèi)型的可食用載體中。因此，例如，受試者可以通過(guò)包含至少一種這樣的含鎂可食用載體的飲食，而不是通過(guò)相對(duì)非飲食的方式(如至少一種含鎂的丸劑、膠囊和/或片劑)提供和/或補(bǔ)充正常的鎂攝入。自然地，受試者可以采用一種或多種鎂攝入、提供和/或補(bǔ)充的方式。
[0309]也如上述，適于向受試者施用的含鎂組合物可以包括一種以上MCC或多種MCC的組合。僅僅舉例來(lái)說(shuō)，這樣的含鎂組合物可以包含至少兩種MCC，如本文所述的任何MCC中的至少兩種MCC。此外，僅僅舉例來(lái)說(shuō)，含鎂組合物可以包含例如選自葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、檸檬酸鎂和蘋(píng)果酸鎂中的至少兩種MCC，或例如選自葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和檸檬酸鎂中的至少兩種MCC，例如，葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和檸檬酸鎂的所有三種。更進(jìn)一步，僅僅舉例來(lái)說(shuō)，例如含鎂組合物可以包含大約5-大約50%的量的乳酸鎂，例如大約25% ;例如大約5-大約50%的量的檸檬酸鎂，例如大約25%;和/或例如大約10-大約70%的量的葡萄糖酸鎂，例如大約50%，其中，所有的百分比是相對(duì)于任何存在的這三種MCC的總重量的重量百分比。例如，任何這樣的組合物也可能包含任何合適的增強(qiáng)劑，如本文所述的任何一種增強(qiáng)劑。
[0310]乳酸鎂與大約12重量％的相對(duì)良好的鎂含量相關(guān)。檸檬酸鎂與大約18.46重量％的相對(duì)良好的鎂含量相關(guān)。雖然葡萄糖酸鎂與大約5.86重量％的相對(duì)較低的鎂含量和相對(duì)較低的適口性(特別是在高濃度時(shí))相關(guān)，但它也與比鎂乳酸或檸檬酸鎂相對(duì)更好的在水中或水介質(zhì)中的溶解度相關(guān)。如上所述，含鎂組合物可以包含選自葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和檸檬酸鎂中的至少兩種MCC，例如所有這三種MCC。
[0311]相對(duì)于包含單一的鎂-反離子化合物的鎂-反離子組合物，包含一種以上鎂-反離子化合物的鎂-反離子組合物可能是合適的、有益的或理想的。在任何特征或因素的數(shù)量方面，如鎂含量、溶解度、適口性、鎂生物利用度、生物學(xué)可接受性等等，多種鎂-反離子化合物的組合可能是合適的、有益的或理想的。在適口性方面，多種鎂-反離子化合的組合可能是合適的、有益的或理想的。在維持和/或提高一種鎂-反離子化合物或幾種鎂-反離子化合物的一種或多種屬性方面，多種鎂-反離子化合物的組合可能是合適的、有益的或理想的。
[0312]僅僅舉例來(lái)說(shuō)，在溶解度方面，一種或多種鎂-反離子化合物在水中可能有至少大約20mM、如至少大約50mM或至少大約80mM的溶解度。在鎂含量方面，一種或多種鎂_反離子化合物可能具有至少大約8重量％的鎂含量。在生物利用度方面，一種或多種鎂-反離子化合物可能與至少相當(dāng)于氯化鎂相關(guān)生物利用度的生物利用度相關(guān)，如果不是大于的話。
[0313]包含至少一種MCC和增強(qiáng)劑的含鎂組合物可以與適當(dāng)?shù)逆V生物利用度相關(guān)。這樣的組合物可能與適當(dāng)?shù)逆V的吸收率相關(guān)。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)分別用包含在不同的介質(zhì)(即，脫脂牛奶、包含5重量％的乳糖的水、由奶粉和水制備的乳、乳脂和水及水的對(duì)照介質(zhì))中的12mM濃度的葡萄糖酸鎂的不同的組合物飼養(yǎng)大鼠時(shí)，4種組合物中的每一種在鎂的吸收率方面都優(yōu)于對(duì)照組合物。此外，如圖2的圖示和實(shí)施例3所述，在鎂的吸收率提高的百分比方面，包含對(duì)照介質(zhì)之外的介質(zhì)的各種組合物都優(yōu)于包含對(duì)照介質(zhì)(水)的組合物。進(jìn)一步舉例說(shuō)，如圖3的圖示和實(shí)施例4所述，當(dāng)用包含葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和檸檬酸鎂的組合和脫脂牛奶的組合物飼養(yǎng)大鼠時(shí)，組合物與合適的鎂吸收率相關(guān)，其高于與包含葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和檸檬酸鎂的相同組合但以水取代脫脂牛奶的對(duì)照組合物相關(guān)的鎂吸收率。進(jìn)一步舉例說(shuō)，如圖4的圖示和實(shí)施例5所述，當(dāng)用包含各種相對(duì)低的鎂劑量的葡萄糖鎂和脫脂牛奶或含5重量％的乳糖的水的組合物飼養(yǎng)大鼠時(shí)，組合物與適當(dāng)?shù)逆V的吸收率相關(guān)。
[0314]例如，包含至少一種反離子和增強(qiáng)劑的鎂-反離子組合物可能與合適的鎂負(fù)載能力(如相對(duì)高的負(fù)載能力)相關(guān)。例如，在整個(gè)相對(duì)較寬的劑量范圍內(nèi)，這樣的組合物可能與相對(duì)高的鎂吸收率相關(guān)。當(dāng)以相對(duì)高的劑量向受試者施用這樣的組合物時(shí)，受試者能夠吸收合適量的鎂，如營(yíng)養(yǎng)、治療和/或預(yù)防量的鎂，或能夠在相對(duì)短的時(shí)期做到如此。相比之下，當(dāng)以相對(duì)高的劑量向受試者施用與低鎂負(fù)載能力相關(guān)的組合物時(shí)，受試者可能無(wú)法吸收合適量的鎂，如營(yíng)養(yǎng)、治療和/或預(yù)防量的鎂，或可能無(wú)法在相對(duì)短的時(shí)期做到如此。也就是說(shuō)，在后一種情況中，簡(jiǎn)單地向受試者施用大劑量的與低鎂負(fù)載能力相關(guān)的組合物對(duì)于特定目的可能不足以或不能有效地達(dá)到特定目的。如圖4的圖示和實(shí)施例5所述，舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)用包含相對(duì)低的鎂劑量和相對(duì)高的鎂劑量的葡萄糖鎂及脫脂牛奶或包含5重量％的乳糖的水的組合物飼養(yǎng)大鼠時(shí)，較低劑量的組合物與適當(dāng)?shù)逆V的吸收率相關(guān)，且較高劑量的組合物與適當(dāng)?shù)逆V的吸收率相關(guān)，其適當(dāng)?shù)亟咏c較低劑量的組合物相關(guān)的鎂的吸收率。因而這些包含葡萄糖酸鎂的組合物與適當(dāng)?shù)逆V負(fù)載能力相關(guān)。因此，當(dāng)以高劑量施用時(shí)，包含葡萄糖酸鎂和牛奶、乳糖或另一種增強(qiáng)劑的組合物可能適合于快速和/或有效的鎂攝入、供應(yīng)和/或補(bǔ)充。相比之下，如圖4的圖示和實(shí)施例5所述，當(dāng)用包含相對(duì)低的鎂劑量和相對(duì)高的鎂劑量的氯化鎂和水的組合物飼養(yǎng)大鼠時(shí)，較低劑量的組合物與合適的但較低的鎂的吸收率相關(guān)，而較高劑量的組合物與較不令人滿意的鎂的吸收率相關(guān)。因此，雖然氯化鎂以前與非常好的生物利用度相關(guān)，但該生物利用度的水平可能與相對(duì)低的劑量相關(guān)，而不是與相對(duì)高的劑量相關(guān)。因此當(dāng)以高劑量施用時(shí)，包含氯化鎂和水的組合物對(duì)于快速和/或有效的鎂攝入、供應(yīng)和/或補(bǔ)充可能較不令人滿意或合適，且也許是不適合的。
[0315]適于向受試者施用的鎂-反離子的化合物可以包括蘇糖酸鎂，其中如下面提供的結(jié)構(gòu)式所示，各個(gè)鎂陽(yáng)離子與兩個(gè)蘇糖酸陰離子結(jié)合。
[0316]
【權(quán)利要求】
1.向受試者口服施用的組合物，包含: 至少一種含鎂的成分(MCC)，其選自氨基酸的鎂鹽、醋酸鎂、抗壞血酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、蘋(píng)果酸鎂、吡咯烷酮羧酸鎂、?；撬徭V和蘇糖酸鎂；和 至少一種非酸化乳成分，其足以提高與MCC相關(guān)的元素鎂的生物利用度； 其中，與該至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的量和所述非酸化乳成分的量的質(zhì)量比是從大約I比大約5至大約I比大約3000。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種MCC包含選自檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂和蘋(píng)果酸鎂的至少兩種MCC。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種MCC包含大約5%-大約50%的檸檬酸鎂、大約10% -大約70%的葡萄糖酸鎂和大約5% -大約50%的乳酸鎂，其中各百分比是相對(duì)于檸檬酸鎂、乳酸鎂和葡萄糖酸鎂的總重量的重量百分比。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種MCC包含蘇糖酸鎂。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳脂。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳糖。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分具有大約5.7-大約7.2 的 pH。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種MCC以至少有效維持認(rèn)知功能的量存在。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種MCC以至少有效增強(qiáng)認(rèn)知功能的量存在。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種MCC以至少有效治療阿爾茨海默氏病的量存在。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物是選自液體、凝膠、半液體、半固體和固體的至少一種形式。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物是液體形式。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中，與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂的濃度是大約5mg/L-大約 12g/L。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物足以提供與至少一種MCC相關(guān)的大約1.5mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天的元素鎂。
15.—種包含蘇糖酸鎂的口服劑型，其中，所述口服劑型包含300mg-l.5g的元素鎂。
16.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，其是片劑。
17.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，其是膠囊。
18.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，其是液體。
19.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，包含封裝入膠囊中的許多微球。
20.含鎂組合物，其特征在于: (a)其中所包含的鎂具有至少大約8%的重量百分比； (b)反離子包含至少2個(gè)羥基； (c)組合物具有至少20mg/mL的溶解度；和 (d)當(dāng)溶于水時(shí)，組合物顯示與大約6-8.5的pH值。
21.口服劑型，包含藥物活性劑和賦形劑，其中，所述賦形劑是蘇糖酸鎂。
22.用于向受試者口服施用的組合物，包含有效維持和/或增強(qiáng)認(rèn)知功能的量的蘇糖酸鎂。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，蘇糖酸鎂以至少有效治療阿爾茨海默氏病的量存在。
24.如權(quán)利要求22所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種非酸化乳成分，其足以提高與蘇糖酸鎂相關(guān)的元素鎂的生物利用度。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳脂。
26.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中，所述至少一種非酸化乳成分包含乳糖。
27.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述組合物是選自液體、凝膠、半液體、半固體和固體的至少一種形式。
28.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述組合物是液體形式。
29.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述蘇糖酸鎂中的元素鎂的濃度是大約5mg/L-大約 12g/L。
30.如權(quán)利要求22所述的組合物，所述組合物足以提供大約1.5mg/kg體重/天-大約18mg/kg體重/天的元素鎂。
31.向受試者提供鎂補(bǔ)充的方法，包括:向受試者口服施用權(quán)利要求1所述的組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/185GK104161744SQ201410414410
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2008年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2007年3月22日
【發(fā)明者】劉國(guó)松, 伯恩哈德·K·邁斯特, 周航, 毛飛 申請(qǐng)人:瑪格塞蒂克斯公司