核苷類(lèi)似物的磷酸酯前藥及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供通式Ⅰ核苷類(lèi)藥物的磷酸酯前藥及其所有可能的異構(gòu)體及可藥用鹽。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在抗腫瘤疾病或抗病毒等相關(guān)疾病的防治藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】核苷類(lèi)似物的磷酸酯前藥及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一類(lèi)核苷類(lèi)似物的磷酸酯前藥及其合 成，在抗病毒或抗腫瘤等相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 核苷作為核酸的結(jié)構(gòu)單元，在生物合成的過(guò)程中參與了基因信息的保留、復(fù)制和 轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制。而核苷類(lèi)似物藥物主要有抗病毒和抗腫瘤兩大類(lèi)，其作用機(jī)制基本都是 通過(guò)干擾病毒或者腫瘤細(xì)胞的DNA合成和DNA合成所需的嘧啶、嘌呤及其核苷酸等原料的 合成，從而抑制病毒或者腫瘤細(xì)胞的存活和復(fù)制的代謝途徑，以及合成核酸所需的酶或者 核酸為靶點(diǎn)而產(chǎn)生藥效作用。
[0003] 核苷類(lèi)似物藥物的代謝途徑基本相似，被細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移因子識(shí)別后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞 內(nèi)，然后被激酶（TKl，AK，dCK和dGK等）磷酸化為三磷酸脂活性物，而單磷酸化一般都是此 代謝途徑的限速步驟。因此，利用前藥的設(shè)計(jì)原理，在核苷藥物中可以首先引入磷酸基團(tuán)， 如抗腫瘤藥物氟達(dá)拉濱，但是在實(shí)際的臨床候選藥物中，成功的例子非常少。其原因可能是 磷酸基團(tuán)在生理pH值7. 0?7. 4的條件下，帶有二個(gè)負(fù)電荷，表現(xiàn)為高負(fù)電性，很難透過(guò)細(xì) 胞膜，口服生物利用度不理想，從而到達(dá)治療靶點(diǎn)的藥物濃度非常低，療效不理想。
[0004] 根據(jù)磷酸基團(tuán)的特點(diǎn)，以改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)克服透膜性差的特點(diǎn)，來(lái)提高藥物的 生物利用度，并且成功開(kāi)發(fā)上市的核苷藥物有阿德福韋酯和替諾福韋酯，同時(shí)目前正在 進(jìn)行臨床研究藥物有阿米福韋（Alamifovir)和LB80380。但是此方法將磷酸二酯化的 策略主要應(yīng)用于開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)似物藥物。此外還有一類(lèi)環(huán)狀磷酸二酯類(lèi)（4-芳基-2-氧 代-1，3, 2-二氧雜環(huán)己烷）肝靶向前藥，其結(jié)構(gòu)中4位芳基取代基能被肝細(xì)胞中的CYP3A 特異性氧化，開(kāi)環(huán)后釋放出母藥，目前進(jìn)入臨床研究的藥物有阿德福韋的前藥Pradefovir， 但是先靈葆雅公司在該藥物動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致癌性，放棄了該藥物的繼續(xù)開(kāi)發(fā)（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126:5154-5156 ； J. pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312: 554-560 ；Curr. OPin. Investig. Drugs. 2006, &: 109-117) 〇
[0005] 基于磷酸二酯類(lèi)前藥在體內(nèi)代謝過(guò)快，很容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸前藥，限制了該 方法的廣泛應(yīng)用。因此可以用胺基代替氧基將磷酸類(lèi)藥物設(shè)計(jì)成為磷酸二酰胺前藥，目 前此類(lèi)前藥如CS-917已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究。但是此方法沒(méi)有廣泛應(yīng)用于核苷類(lèi)似物 的研究，可能的原因是磷二酰胺前藥在體內(nèi)過(guò)于穩(wěn)定，釋放較慢或者不能完全釋放出前藥 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102:7970-7975)。
[0006] 近年開(kāi)發(fā)的一類(lèi)結(jié)構(gòu)新型的芳香氧基磷酸酰胺類(lèi)（Arylxoy Phosphoramidate) 前藥（其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)芳香酯基和一個(gè)磷酰胺基）克服了以上磷酸二酯和磷酸 二酰胺的缺點(diǎn)，此類(lèi)藥物進(jìn)入體內(nèi)后芳香酯基會(huì)被磷酸酯酶迅速水解，釋放出單磷 酰胺前藥，然后單磷酰胺前藥被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)被磷酰胺酶水解釋放出核苷類(lèi)似物的 單磷酸前藥，再被三磷酸化代謝為核苷類(lèi)似物的活性成分（W02002067951，W0200501 2327, W02012117246, EP09171607.6, US61140423,US60909315,US20120070411)。 該 方法目前廣泛應(yīng)用于核苷類(lèi)似物藥物的前藥研究，目前已有抗丙肝藥物Sofosbuvir 成功上市應(yīng)用于臨床，同時(shí)還有多個(gè)進(jìn)入臨床階段研究的此類(lèi)核苷類(lèi)似物前藥， 例如抗腫瘤 Thymectacin(Biochemical Pharmacology, 2003,65:823 - 831)和 NUC-1031(W02005012327，J. Med. Chem. 2014,57, 1531-1542)，抗丙肝 IDX-184, BMS-9860 94 (ChemMedChem，2010, 5:1841-1842)和 GS-6620(J. Med. Chem. 2014, 57:1812-1825)等， 抗乙肝Tenofovir Alafenamide和抗HIV Stampidine等，已成為整個(gè)核苷類(lèi)似物前藥 的研究熱點(diǎn)（J. Med. Chem. 2009, 52, 5394-5407 ;Antiviral Therapy, 2010，15:935-950 ; Nature, 2013, 12:447-464.)。
[0007] 此外，將核苷類(lèi)似物藥物中嘧啶環(huán)上的氨基酰胺化也是常用的前藥設(shè)計(jì)策略，也 可以增加藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，例如5-氟尿嘧啶的氨基甲酸酯類(lèi)前藥卡培他濱的 生物利用度幾乎為100 %，具有良好的抗腫瘤作用。目前此類(lèi)類(lèi)似的處于臨床研究階段的前 藥還有抗腫瘤藥物吉西他濱的前藥LY2334737和CNDAC的前藥Sapacitabine，都顯示出非 常好的療效。
[0008] 通過(guò)合理的前藥設(shè)計(jì)可以改善其理化性質(zhì)或體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高口服生 物利用度，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。盡管理論上可以根據(jù)分子中的化學(xué)官能團(tuán)合 理設(shè)計(jì)假定的前藥，但是化學(xué)修飾母藥后產(chǎn)生的是全新的分子實(shí)體，該新化合物可能顯示 與母體化合物中不存在的有害物理化學(xué)或生物活性性質(zhì)。雖然設(shè)想前藥候選化合物看似 簡(jiǎn)單，但是由于人體與藥物相互作用的復(fù)雜性，鑒定具有適當(dāng)?shù)睦砘再|(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)性 質(zhì)、體內(nèi)轉(zhuǎn)化和安全性是復(fù)雜的多學(xué)科任務(wù)，而實(shí)際上常常通過(guò)"合理設(shè)計(jì)"得到的前藥， 往往與預(yù)期的結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，甚至得到理化性質(zhì)或者生物活性比母藥更差的"前藥"，例如 同樣是含有芳香氧基磷酸酰胺結(jié)構(gòu)的核苷類(lèi)似物前藥IDX-184、GS-6620、Thymectacin和 BMS-986094卻沒(méi)有能夠像此類(lèi)相同結(jié)構(gòu)的前藥Sofosbuvir成功上市，由于藥效、毒性或者 藥代性質(zhì)的問(wèn)題，止步于一或二期臨床研究（J. Med. Chem. 2014, 57:1836-1844.)。此外，甚 至還有通過(guò)此策略得到利巴韋林的芳香氧基磷酸酰胺類(lèi)前藥，其logP顯著提高，但其生物 活性結(jié)果比母藥沒(méi)有改善或者更差，其原因可能是得到的新化合物前藥不能被磷酰胺水解 釋放出帶有單磷酸的利巴韋林（Bioorg. Med. Chem.，2010, 18:2748-2755)，同樣的例子還有 抗癌核苷藥物AraU前藥也沒(méi)有生物活性（Bioorg. Med. Chem.，2010, 18:2439 - 2446)。有 時(shí)就連最簡(jiǎn)單最具有"通用性"的氨基甲酸酯化的前藥設(shè)計(jì)原理，對(duì)于具體的某個(gè)核苷藥 物時(shí)，也是具有不可預(yù)測(cè)性的，例如抗丙肝藥物PSI-6130的氨基甲酸戊酯前藥PSI-6149， 其前藥修飾部分與卡培他濱完全一樣，但是PSI-6149卻很難在體內(nèi)被水解酶水解釋放 出其母藥PSI-6130,而是被代謝為其它非活性產(chǎn)物，幾乎沒(méi) Chemother. , 2007, 2877-2882) 〇
[0009] 因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)新型的具有更可靠更合理的核苷類(lèi)似物藥物前藥的設(shè) 計(jì)方式，改善藥物的藥代性質(zhì)，提高藥物的生物利用度和療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)抗病毒或者抗腫瘤核苷類(lèi)似物的新化合物、方法或組合 物。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，將核苷類(lèi)似物L(fēng)B80331、PMEO-DAPym、（R)-PMPO-DAPym， TAS-106制備為芳香氧基磷酸酰胺類(lèi)前藥，特別是對(duì)含有氨基的嘌呤或嘧啶類(lèi)核苷藥物中， 如吉西他濱、CNDAC和阿糖胞苷等，在糖環(huán)引入芳香氧基磷酸酰胺官能團(tuán)，同時(shí)在氨基引入 酰胺化官能團(tuán)，制備為具有兩種前藥修飾的新型的前體藥物，其具有良好的理化性質(zhì)和藥 代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在體內(nèi)水解釋放出母體藥物，因此可以提高藥物的生物利用度，增加療效和 減少胃腸道等毒副作用。
[0013] 發(fā)明詳述
[0014] 本發(fā)明提供一種基于核苷類(lèi)藥物的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如式（I )所示：
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 一種基于核苷類(lèi)藥物的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示：
其中：&，r2選自氫、任選取代的&_1(|烷基或環(huán)烷烴，任選取代的芳香基； R3選自任選取代的芳基或雜芳基； X為亞甲基或氧：其中當(dāng)X為CH2時(shí)，R4選自具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中當(dāng)X為〇時(shí)，r4選自具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中：R5選自氫、任選取代的Cn烷基或烯粒，仕選取代的烷氧基或烯烴氧，任選 取代的芳基或雜芳基； 及其異構(gòu)體、可藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式如式II所示：
其中：1^選自氫、(ν6燒經(jīng)或環(huán)燒經(jīng)，或者節(jié)基； 馬選自苯基，或萘基； X為亞甲基或氧：其中當(dāng)X為CH2時(shí)，R4選自具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，
其中當(dāng)X為0時(shí)，r4選自具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，
其中：其中：R5選自c2_16烷烴或烯烴，或oc3_ 8烷烴或烯烴； 及其異構(gòu)體、可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的前藥，其特征在于，所述前藥為： (1) (2S)_異丙基2-((( (1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基）甲基）環(huán)丙氧基）甲基）苯氧 基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (2) (2S)-芐基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基）甲基）環(huán)丙氧基）甲基）苯氧 基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (3) (2S)-異丙基2-((((2-((2, 6-二氨基啼陡-4-基）氧）乙氧基）甲基）（苯氧基） 磷酰基）胺基）丙酸酯； (4) (2S)-芐基2-((((2-((2, 6-二氨基嘧啶-4-基）氧）乙氧基）甲基）（苯氧基）磷 ?；┌坊┍狨ィ? (5) (2S)-異丙基 2- (((((2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基）-3-乙 炔基-3, 4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (6) (2S)-芐基 2- (((((2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基）-3-乙炔 基-3, 4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (7) (2S)-異丙基 2_(((((2R, 3R, 5R)_4, 4-二氟 _3_ 輕基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧 基）碳酰基）胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷?；┌?基）丙酸酯； (8) (2S)-節(jié)基 2- (((((2R, 3R, 5R) -4, 4-二氟 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (((正戊氧基） 碳?；┌坊┼奏?1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基） 丙酸酯； (9) (2S)-節(jié)基 2- (((((2R, 3R, 5R) -4, 4-二氟 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (2-丙基正戊醜 胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷?；┌坊┍狨?； (10) (2S)-異丙基 2- (((((2R, 3R, 5R) -4, 4-二氟 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (2-丙基正 戊酰基胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷?；┌坊┍?酸酯； (11) (2S)-節(jié)基 2- (((((2R, 3S, 4S, 5R) _4_ 氰基 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (((戊氧基） 碳?；┌坊┼奏?1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷?；┌坊?丙酸酯； (12) (2S)-節(jié)基 2- (((((2R, 3S, 4S, 5R) _4_ 氰基 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ 十六醜基胺 基嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷?；┌坊┍狨?； 及其異構(gòu)體、可藥用鹽。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療HBV或HIV病毒導(dǎo)致的疾病或癌 癥的藥物中的應(yīng)用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥選自胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺 癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸癌或白血病。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK104119385SQ201410356138
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月24日
【發(fā)明者】廖國(guó)超, 孫玉琦, 謝寅省 申請(qǐng)人:廖國(guó)超