矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的應(yīng)用和使用方法，同時(shí)提供了一種用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物，包含矢車菊-3-氧-葡萄糖苷。本發(fā)明通過試驗(yàn)證明，矢車菊-3-氧-葡萄糖苷可以有效地抑制db/db模型小鼠的肥胖，改善db/db模型小鼠的胰島素抵抗，通過增加機(jī)體的能量代謝水平，提高機(jī)體的葡萄糖耐受量，增強(qiáng)組織的胰島素靈敏性，并通過激活機(jī)體產(chǎn)熱來增強(qiáng)機(jī)體對(duì)寒冷刺激的適應(yīng)性，為肥胖癥及相關(guān)疾病的治療開辟了新的途徑。
【專利說明】矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥及相關(guān)疾病藥物 中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于保健品領(lǐng)域，具體涉及一種天然提取物的應(yīng)用，尤其涉及一種植物多 酚-矢車菊-3-氧-葡萄糖苷（Cyanidin-3-0-glucoside chloride)用于治療肥胖癥或 肥胖相關(guān)疾病和提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 肥胖的發(fā)生是機(jī)體能量代謝失調(diào)的結(jié)果，即當(dāng)機(jī)體能量攝入超過能量消耗 時(shí)，余下的能量幾乎全部轉(zhuǎn)化為甘油三酯，儲(chǔ)藏于全身白色脂肪組織（white adipose tissue, WAT)中。而目前隨著人們生活水平的提高和膳食結(jié)構(gòu)的改變，過多食物的攝入及體 力活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)的減少，導(dǎo)致人們機(jī)體能量代謝的失衡，肥胖成為了人類無法避免的一個(gè)難 題。
[0003] 肥胖在世界范圍內(nèi)均呈現(xiàn)出爆發(fā)性流行，盡管上千億元已經(jīng)花費(fèi)在飲食控制和體 質(zhì)改善上，但其發(fā)生率仍呈持續(xù)上升的趨勢。2008年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO)公布統(tǒng)計(jì)資 料顯示，目前全球至少有10億人口超重，而肥胖者則已高達(dá)3億以上，肥胖已成為全球流行 性疾病。而近年來在我國，隨著生活水平的提高、生活方式的改變，肥胖患者數(shù)量也已急劇 上升，肥胖和超重人口已達(dá)總?cè)丝诘?4. 7%。
[0004] 隨著肥胖發(fā)病率的增高，與肥胖相關(guān)的疾病也相應(yīng)增加，如II型糖尿病、非酒精脂 肪肝、膽結(jié)石、心血管病和老年癡呆癥等的發(fā)病率也迅速上升。肥胖是指一定程度的明顯超 重與脂肪層過厚，由于食物攝入過多或機(jī)體代謝的改變而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚過多造成體重 過度增長并引起人體病理、生理改變的一種表現(xiàn)。與正常體質(zhì)者相比，肥胖本身并沒有太多 明顯特征，但是肥胖會(huì)帶來很多嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括高血壓、腦卒中、糖尿病、心血管疾病、 脂代謝異常、腫瘤和其他代謝性疾病的發(fā)生率明顯增加，而且肥胖與II型糖尿病并存，表現(xiàn) 為胰島素抵抗、糖耐量減低。肥胖已經(jīng)成為21世紀(jì)影響人類健康的主要危險(xiǎn)因素之一，嚴(yán) 重危害人類的身體健康以及生活質(zhì)量。
[0005] 傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為減少肥胖者體內(nèi)蓄積的脂肪也就是簡單地減少能量攝取、增加能 量的消耗。然而，人為的克制飲食，減少食物的攝入是對(duì)抗人類自然狀態(tài)的一種病理過程。 因此，長期保持少量飲食的這種病理狀態(tài)是難以實(shí)現(xiàn)并堅(jiān)持的。另一方面，增加能量消耗往 往更需要長期、連貫有序的有氧運(yùn)動(dòng)，雖然有效卻非常難以堅(jiān)持。而目前已有的藥物，不論 是抑制食欲的（如西布曲明）還是促進(jìn)消耗的（如甲狀腺激素）往往都療效甚微，并且還 會(huì)帶來肝臟、心血管等方面的副作用。因此，通過傳統(tǒng)的簡單的方法來長期有效地減少脂肪 蓄積、抵抗肥胖目前仍然難以實(shí)現(xiàn)，并難以保持。因此尋找新的安全有效的控制肥胖的方法 已成為研究熱點(diǎn)。
[0006] 矢車菊 _3_ 氧-葡萄糖苷（Cyanidin_3-〇-glucoside chloride，C3G)是一種天然 植物多酚，屬黃酮類化合物。黃酮類化合物是一類低分子的天然植物成分，屬于植物次級(jí)代 謝產(chǎn)物，廣泛存在于植物性食物及中草藥中，目前在植物界已經(jīng)分離出約2700種，具有多 種生理活性。矢車菊-3-氧-葡萄糖苷是自然界中最常見的植物花色苷，已有研究證明植 物花色苷類具有多種生物活性和藥理功能，如清除體內(nèi)自由基、消炎、降低心血管等疾病的 發(fā)病率。
[0007] 目前尚無將矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖癥相關(guān)疾病和提高能 量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的研究。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是針對(duì)目前尚無將矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖 癥相關(guān)疾病和提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的相關(guān)研究的現(xiàn)狀，提供一種矢車菊-3-氧-葡萄 糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病和提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物中的應(yīng)用，從而為 肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病的治療開辟新的治療途徑。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0010] 矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促 進(jìn)發(fā)熱的應(yīng)用。
[0011] 所述肥胖相關(guān)疾病為糖尿病或胰島素抵抗。
[0012] 所述糖尿病為II型糖尿病。
[0013] 矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促 進(jìn)發(fā)熱的應(yīng)用的方法，具體步驟如下：
[0014] a)將矢車菊-3-氧-葡萄糖苷溶于水，按矢車菊-3-氧-葡萄糖苷使用量為 150-300mg/kg體重/天給藥；
[0015] b)連續(xù)給藥。
[0016] 所述矢車菊-3-氧-葡萄糖苷使用量為200mg/kg體重/天。
[0017] 一種用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物，所述 藥物包含矢車菊-3-氧-葡萄糖苷。
[0018] 所述的藥物在治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病和提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物中 的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0020] 本發(fā)明通過試驗(yàn)證明，矢車菊-3-氧-葡萄糖苷可以有效地抑制肥胖和糖尿病模 型db/db小鼠的肥胖，改善db/db小鼠的胰島素抵抗，通過增加機(jī)體的能量代謝水平，提高 機(jī)體的葡萄糖耐受量，增強(qiáng)組織的胰島素靈敏性，并通過激活機(jī)體產(chǎn)熱來增強(qiáng)機(jī)體對(duì)寒冷 刺激的適應(yīng)性，從而為肥胖癥及相關(guān)疾病的治療開辟了新的途徑。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1為本發(fā)明矢車菊_3_氧-匍萄糖苷對(duì)小鼠體重的影響；
[0022] 圖2為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠各種臟器重量的影響；
[0023] 圖3為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠葡萄糖耐量的影響；
[0024] 圖4為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠葡萄糖耐量曲線面積的影響，反應(yīng) 對(duì)照組和C3G組db/db小鼠對(duì)血糖濃度的調(diào)節(jié)能力；
[0025] 圖5為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠胰島素耐量的影響；
[0026] 圖6為矢車菊-3_氧-匍萄糖昔對(duì)db/db小鼠耗氧量的影響；
[0027] 圖7為矢車菊_3_氧-匍萄糖昔對(duì)db/db小鼠體溫的影響。
[0028] 其中，"對(duì)照組"代表正常飲水組，"C3G"代表飲用含矢車菊-3-氧-葡萄糖苷lmg/ ml組；
[0029] " " 表示 ρ〈0· 05 ; " " 表示 ρ〈0· 01 ; " " 表示 ρ〈0· 001。

【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0031] 除非特別指明，以下實(shí)施例中所用的二型糖尿病小鼠（以下簡稱db/db小鼠）均 購自南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所。
[0032] 除非特別指明，以下實(shí)施例中所用的試劑均為分析純級(jí)別的試劑，且可從正規(guī)渠 道商購獲得。
[0033] 除非特別指明，以下實(shí)施例中所用的矢車菊-3-氧-葡萄糖苷購自成都曼思特生 物技術(shù)有限公司。
[0034] 除非特別指明，以下實(shí)施例中所用的胰島素購自諾和諾德制藥有限公司。
[0035] 本發(fā)明為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量 代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物中的應(yīng)用，其中，肥胖相關(guān)疾病為II型糖尿病或胰島素抵抗。
[0036] 本發(fā)明所述的矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高 能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的應(yīng)用的方法，具體步驟如下：
[0037] a)將矢車菊-3-氧-葡萄糖苷溶于水，按使用量為150-300mg/kg體重/天給藥；
[0038] b)連續(xù)給藥。
[0039] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促 進(jìn)發(fā)熱的藥物，該藥物包含矢車菊-3-氧-葡萄糖苷。
[0040] 實(shí)施例1矢車菊-3-氧-葡萄糖苷抗肥胖作用的研究
[0041] 為了驗(yàn)證C3G (矢車菊-3-氧-葡萄糖苷）的抗肥胖作用，我們選取db/db小鼠模 型：取4周齡的db/db雄性小鼠，隨機(jī)分為對(duì)照組（對(duì)照組，10只）和矢車菊-3-氧-葡萄 糖苷組（C3G組，10只）。
[0042] 飲食：對(duì)照組和C3G組均正常飲食（飼喂低脂飼料）；
[0043] 飲水：對(duì)照組，自由飲用普通水。
[0044] C3G組，飲用含lmg/ml矢車菊-3-氧-葡萄糖苷水（隔天檢測C3G組db/db小鼠 每天平均飲水量，計(jì)算出小鼠平均每天相當(dāng)于食用200mg/kg體重）給藥；連續(xù)給藥。
[0045] 在給藥的每周記錄體重。連續(xù)給藥15周后，摘眼球處死小鼠，取出肝臟、附睪脂肪 和皮下脂肪，稱重。
[0046] 結(jié)果如圖1、2所示，圖1為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)小鼠體重的影響；圖2為矢 車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠各種臟器重量的影響。
[0047] 由圖1可知，對(duì)照組db/db小鼠的體重為58. 29±1. 73g，C3G組db/db小鼠的體重 為50. 82 ± 1. 53g，校驗(yàn)水準(zhǔn)p〈0. 05,表明服用矢車菊-3-氧-葡萄糖苷可以有效地抑制db/ db小鼠的肥胖。
[0048] 由圖2可知，對(duì)照組db/db小鼠的肝臟質(zhì)量為2. 45±0. 07g，皮下脂肪質(zhì) 量為4. 71 ±0. 25g，附睪脂肪質(zhì)量為3. 00±0. 17g ;C3G組db/db小鼠的肝臟質(zhì)量為 2.03±0. llg，皮下脂肪質(zhì)量為3.69±0. 28g，附睪脂肪質(zhì)量為2.47±0.08g，校驗(yàn)水準(zhǔn) p〈〇. 05,表明服用矢車菊-3-氧-葡萄糖苷能夠減少機(jī)體的脂肪沉積，顯著性地降低肝臟、 皮下脂肪和附睪脂肪的重量。
[0049] 實(shí)施例2矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)胰島素抵抗作用的研究
[0050] 很多研究結(jié)果表明，肥胖往往伴隨著嚴(yán)重的胰島素抵抗，為此，本發(fā)明取實(shí)施例1 中的給藥第12周的小鼠，進(jìn)行了以下試驗(yàn)：
[0051] 1.腹腔注射葡萄糖耐量試驗(yàn)（intraperitoneal glucose tolerancetest, IPGTT)
[0052] 將實(shí)施例1中給藥12周后的db/db小鼠及對(duì)照組的db/db小鼠，禁食過夜，稱 重后，腹腔注射葡萄糖，每kg體重注射量為1. 0g，注射后，用血糖儀分別于0min、30min、 60min、90min 和 120min 測血糖量。
[0053] 結(jié)果如圖3所示，圖3為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠葡萄糖耐量的影 響。
[0054] 由圖3可知，對(duì)照組db/db小鼠的空腹血糖曲線顯著高于C3G組db/db小鼠的空 腹血糖曲線，其中，Omin時(shí)，對(duì)照組db/db小鼠的空腹血糖31. 80±2. 00mM，C3G組db/db小 鼠的空腹血糖24. 26±1. 48mM，p〈0. 01，表明服用矢車菊-3-氧-葡萄糖苷可以有效地恢復(fù) db/db小鼠的對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力。
[0055] 繪制葡萄糖耐量檢查的曲線下面積圖，結(jié)果如圖4所示，圖4為矢車菊-3-氧-葡 萄糖苷對(duì)db/db小鼠葡萄糖耐量曲線面積的影響，其中對(duì)照組小鼠的曲線耐受面積為 7271. 63±326. 96, C3G 組的面積為 5563. 28±234. 27, p〈0. 01，表明矢車菊-3-氧-葡萄糖 苷可以顯著性地提高血糖的清除。
[0056] 2.膜島素耐量試驗(yàn)（insulin tolerance test, ITT)
[0057] 將實(shí)施例1中給藥13周后的db/db小鼠及對(duì)照組的db/db小鼠，禁食6個(gè)小時(shí)， 稱重后，腹腔注射胰島素，每kg體重注射量為2IU，在注射后，用血糖儀分別于Omin、15min、 30min、45min 和 60min 測血糖量。
[0058] 結(jié)果如圖5所示，圖5為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠胰島素耐量的影 響。
[0059] 由圖5可知，對(duì)照組db/db小鼠的胰島素含量曲線顯著高于C3G組db/db小鼠的 胰島素含量曲線，其中，60min時(shí)，對(duì)照組db/db小鼠的血糖含量為13. 59±0. 96mM，C3G組 db/db小鼠的血糖含量為10. 41 ±1. 09mM，p〈0. 05,表明矢車菊-3-氧-葡萄糖苷可以顯著 性的提高胰島素靈敏度。綜上所述，從圖3-5的結(jié)果可以知道矢車菊-3-氧-葡萄糖苷可 以提高db/db小鼠的胰島素抵抗。
[0060] 實(shí)施例3矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)能量消耗作用的研究
[0061] 取實(shí)施例1中的給藥第9周后的db/db小鼠及對(duì)照組的db/db小鼠，采用動(dòng)物代 謝測量分析系統(tǒng)（LabMaster)檢測其耗氧量，并將db/db小鼠分別置于25°C和4°C的條件 下，測量體溫。
[0062] 結(jié)果如圖6-7所示，圖6為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠耗氧量的影響； 圖7為矢車菊-3-氧-葡萄糖苷對(duì)db/db小鼠體溫的影響。
[0063] 由圖6可知，對(duì)照組小鼠白天耗氧量為1733. 43±61.96ml/h. kg，夜晚耗氧量為 2001. 92±59. 63ml/h. kg ;C3G 組小鼠白天耗氧量為 2065. 30±85. 73ml/h. kg，夜晚耗氧量 為2143. 65±109. 66ml/h. kg,其中C3G組小鼠白天耗氧量顯著高于對(duì)照組小鼠白天耗氧量 (p〈0. 05)，表明服用矢車菊-3-氧-葡萄糖苷能夠增加機(jī)體的耗氧量，提高機(jī)體的整體能量 代謝。
[0064] 不僅如此，由圖7可知，對(duì)照組小鼠在25°C和4°C下的體溫分別為35. 33±0. 25°C， 27. 37±0· 59°C;C3G 組小鼠在 25°C 和 4°C 下的體溫分別為 35. 59±0· 13°C，29.08±0. 33°C， 其中C3G組小鼠體溫在4°C下顯著高于對(duì)照組小鼠4°C下的體溫（p〈0. 05)，表明服用矢車 菊-3-氧-葡萄糖苷可以有效地提高寒冷刺激下的發(fā)熱作用。
[〇〇65] 綜上所述，從圖6-7的結(jié)果可以知道矢車菊-3-氧-葡萄糖苷能夠增加機(jī)體的能 量代謝水平。
【權(quán)利要求】
1. 矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促進(jìn) 發(fā)熱的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述肥胖相關(guān)疾病為糖尿病或胰島素抵抗。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述糖尿病為II型糖尿病。
4. 矢車菊-3-氧-葡萄糖苷用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促進(jìn) 發(fā)熱的應(yīng)用的方法，其特征在于： 具體步驟如下： a) 將矢車菊-3-氧-葡萄糖苷溶于水，按矢車菊-3-氧-葡萄糖苷使用量為 150-300mg/kg體重/天給藥； b) 連續(xù)給藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于： 所述矢車菊-3-氧-葡萄糖苷使用量為200mg/kg體重/天。
6. -種用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病以及提高能量代謝或促進(jìn)發(fā)熱的藥物，其特征 在于：所述藥物包含矢車菊-3-氧-葡萄糖苷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物在治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病和提高能量代謝或促進(jìn) 發(fā)熱的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK104083391SQ201410314581
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月3日
【發(fā)明者】戰(zhàn)吉宬, 游義琳, 黃衛(wèi)東, 孫翔宇 申請(qǐng)人:中國農(nóng)業(yè)大學(xué)