一種抗腫瘤藥物及其合成方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物氨基酸-多柔比星衍生物及其制備方法和用途。具體地，涉及一種具有式I結(jié)構(gòu)的氨基酸-多柔比星衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，它們的制備方法及其在治療癌癥（肝癌，急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、睪丸癌、胃癌等）其中優(yōu)先治療的為過表達(dá)L-型氨基酸轉(zhuǎn)運體（LATs）的癌癥（肝癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，前列腺癌等）用途。
【專利說明】一種抗腫瘤藥物及其合成方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種能夠用于治療癌癥的多柔比星及其結(jié)構(gòu)類似物的靶向給藥體系， 特別地涉及一種結(jié)合天冬氨酸與多柔比星及其結(jié)構(gòu)類似物而設(shè)計的化合物、藥物組合物、 其制備方法、醫(yī)藥用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥治療的難題之一是對癌組織或癌細(xì)胞靶向給藥，以減少對正常組織的損傷。
[0003] 而傳統(tǒng)抗腫瘤藥物多柔比星及其結(jié)構(gòu)類似物是19世紀(jì)后半葉便被發(fā)現(xiàn)的能夠廣 泛用于治療各種腫瘤，包括白血病、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、骨髓瘤 等等的較為有效的抗癌藥物。
[0004] 雖然眾多專利文獻(xiàn)均報道了大量的為改良多柔比星，而得到結(jié)構(gòu)類似物 (US4268451A、US4107423A、US4322412A、GB2067552A、FR2520365A1)。但這類化合物均存在 著對癌細(xì)胞的選擇毒性較差，在殺死癌細(xì)胞的同時也對正常細(xì)胞造成較大的傷害，從而導(dǎo) 致了較為嚴(yán)重的副作用，且半衰期較短的缺陷。甚至有些藥物被人體吸收后還未到達(dá)病灶 部位就會被代謝掉，生物利用度低，這使得藥代動力學(xué)性質(zhì)不夠理想，給癌癥治療帶來較大 困難。
[0005] 而科研人員為解決上述問題，也進(jìn)行了艱辛的努力，作出了大量創(chuàng)造性的工作，如 制備了多柔比星的聚乙二醇脂質(zhì)體等劑型。但上述問題仍然沒有被徹底的解決，癌癥的治 療仍然需要在化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計的根本問題上發(fā)現(xiàn)新的突破口。
[0006] 氨基酸轉(zhuǎn)運體（LATs)廣泛存在于哺乳動物的肝臟、骨髓、大腦、胎盤、心臟、睪丸等 組織中，而在人體中只在胎盤和腦組織中有表達(dá)，在惡性腫瘤如大腸癌，胃癌，乳腺癌，腎癌 等多種腫瘤細(xì)胞中均有特異性的高表達(dá)，其作用是向細(xì)胞內(nèi)特異攝取L-型中性氨基酸(如 亮氨酸、組氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸等)或含有類似結(jié)構(gòu)的分子。體外實驗顯示，LATs對中 性氨基酸或類似結(jié)構(gòu)的分子（如L-多巴、美法侖等）的轉(zhuǎn)運活性高出正常細(xì)胞10倍，證明 LATs是一個新的腫瘤診斷和治療靶點。
[0007] 而目前國內(nèi)外還未曾有基于LATs轉(zhuǎn)運體為靶點設(shè)計藥物化合物的發(fā)明構(gòu)思。本 發(fā)明正是以此為出發(fā)點，以腫瘤細(xì)胞膜過表達(dá)LATs蛋白作為靶向給藥的基礎(chǔ)，設(shè)計制備并 得到一種全新的靶向性抗腫瘤藥物化合物，改善傳統(tǒng)抗腫瘤藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)，填補國 內(nèi)外基于藥物轉(zhuǎn)運蛋白LATs設(shè)計藥物化合物領(lǐng)域的空白。
[0008]
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 有鑒于此，為了尋求新的結(jié)合天冬氨酸與多柔比星及其結(jié)構(gòu)類似物而設(shè)計的化合 物、藥物組合物、其制備方法、醫(yī)藥用途，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，在付出了大量的創(chuàng)造性 勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0010] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及四個方面：結(jié)合天冬氨酸與多柔比星及 其結(jié)構(gòu)類似物而設(shè)計的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、醫(yī)藥用途、藥物組合 物。
[0011] 第一方面，本發(fā)明涉及一種結(jié)合天冬氨酸與多柔比星及其結(jié)構(gòu)類似物而設(shè)計的化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物結(jié)構(gòu)式如下式（I)所示。
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物結(jié)構(gòu)式如下式（I)所示：
其中：R1-R9各自相同或不同，且獨立地選自H、羥基、氨基、巰基、鹵素、Ci-C；烷基、 CfC6燒氧基、Ci-Ce燒氨基、Ci-Ce燒硫基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：R1_R9各自相同或不同，且獨立地選自H、 羥基、氨基、巰基、鹵素、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、Ci-Q烷氨基、Ci-Q烷硫基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于：R1-R3為Η或烷基、R4為 烷氧基、R5-R7為羥基或烷氧基、R8為烷基、R9為羥基或烷氧基。
4. 如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物，其特征在于：R1-R3為H、R4為烷 氧基、R5-R7為羥基、R8為烷基、R9為羥基。
5. 如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的化合物，其特征在于：R1-R3為H、R4為甲氧基、 R5-R7為羥基、R8為甲基、R9為羥基，即為如下式（II)所示的結(jié)構(gòu)。
6. 如權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法，其特征在于包括以 下路線：
其中，R1-R9如權(quán)利要求1中的相應(yīng)定義。
7. 如權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述方法步驟為式（III)結(jié)構(gòu)的多柔 比星結(jié)構(gòu)類似物和式（IV)結(jié)構(gòu)的Fmoc-Asp-OALL，在N，N-二異丙基乙胺（DIEA)、1-羥基 苯并三氮唑（HOBt)、2_ (7-偶氮苯并三氮唑）-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)的參與下，在溶 劑中，所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、DMF或甲苯中的一種或多種，室溫、避光 條件下反應(yīng)制得化合物V;之后V又在PdCl 2 (PPh3)2和Bu3SnH的催化下，并在AcOH的參 與下以二氯甲烷為溶媒，室溫條件下反應(yīng)制得化合物VI ;再以二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋 喃、DMF或甲苯為溶媒，以有機堿三乙胺、吡啶或六氫吡啶為縛酸劑，室溫條件下反應(yīng)制得化 合物I。
8. 權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療抗腫瘤藥 物中的用途。
9. 包含權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
【文檔編號】A61P35/00GK104151376SQ201410282995
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年6月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月23日
【發(fā)明者】伊秀林, 武衛(wèi)黨, 劉昌孝, 高晶, 司端運 申請人:天津市新藥安全評價研究中心