大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其鹽的應(yīng)用及含其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其鹽的應(yīng)用及含其的藥物組合物。本發(fā)明能夠提供了一種藥物組合物，其包括如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、如式1’所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種，以及β-內(nèi)酰胺類抗生素。本發(fā)明的如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、如式1’所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種，具有增效β-內(nèi)酰胺類抗生素抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的作用，這是一類新型增效劑，體外的增效作用好，能夠緩解耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性，是一類具有良好市場開發(fā)前景的藥物。
【專利說明】大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其鹽的應(yīng)用及含其的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其鹽的應(yīng)用及含其的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] (a) MRSA的流行及現(xiàn)有臨床治療方案
[0003] I. MRSA的流行特點(diǎn)
[0004] 對甲氧西林、苯唑西林、頭孢西丁耐藥或mec A基因陽性的金黃色葡萄球菌被定義 為 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,即 MRSA。根據(jù)獲得地點(diǎn)的不同，MRSA 分為醫(yī)院獲得性（hospital-acquired MRSA, HA-MRSA)和社區(qū)獲得性（community-acquired MRSA，CA-MRSA)。在20世紀(jì)60年代，HA-MRSA是醫(yī)院獲得性感染的主要病原菌。
[0005] MRSA自1961年首次分離以來全世界有關(guān)MRSA感染暴發(fā)流行的報(bào)道逐年增加（陳 敏，周陶友.陳文昭.等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的臨床和耐藥性.中華醫(yī)院感 染學(xué)雜志，2004,14 (2) :223. )。MRSA在ICU病人上的發(fā)展顯示：在1975年美國（National Nosocomial Infections Surveillance system，NNIS) NNIS 監(jiān)測報(bào)告報(bào)道 182 所醫(yī)院 MRSA 占金黃色葡萄球菌感染總數(shù)的2. 4%，1991年上升至24. 8%，其中尤以500張床以上的教學(xué)醫(yī) 院和中心醫(yī)院為多，因?yàn)檫@些醫(yī)院里MRSA感染的機(jī)會(huì)較多，耐藥菌株既可由感染病人帶入 醫(yī)院，也可因?yàn)E用抗生素在醫(yī)院內(nèi)產(chǎn)生。至1998年分離的MRSA已占金黃色葡萄球菌總數(shù)的 46.7% (Lowy FD. Antimicrobial resistance:the example of Staphylococcus aureus. J Clin Invest. 2003;111:1265-1273)。2004年報(bào)道顯示MRSA的檢出率在金黃色葡萄球 菌中已高達(dá) 63% (Centers for Disease Control. Methicillin(oxacillin)-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)Among ICU Patients, 1995-2004. Department of Health and Human Services Web site. Available at:http://www. cdc. gov/ncidod/dhqp/pdf/ ar/ICU_RESTrendl995-2004. pdf. Accessed January25, 2007)。MRSA 已成為醫(yī)院內(nèi)感染最 常見的多重耐藥菌之一，且社區(qū)獲得性MRSA感染也在顯著增多。因此，研究人員在近20年 來關(guān)注MRSA的同時(shí)，開始將目光轉(zhuǎn)向CA-MRSA。早在上世紀(jì)80年代初人們第一次監(jiān)測到社 區(qū)獲得性MRSA的爆發(fā)，隨后科研人員發(fā)現(xiàn)在一些高危易感人群，如兒童、老年人及人群聚 集區(qū)，MRSA 流行性越來越高（l.Naimi TS，LeDell KH，Como_Sabetti K，et al. Comparison of community-and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA. 2003;290:2976-2984. 2. Zetola N1Francis JS1Nuermberger EL, Bishai WR. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus:an emerging threat. Lancet Infect Dis.2005;5:275-286.)
[0006] 2. MRSA的感染特點(diǎn)
[0007] HA-MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見于免疫缺陷者，大面積 燒傷，大手術(shù)后患者，長期住院及老年患者，MRSA極易導(dǎo)致感染的流行和暴發(fā)（1.摘 自 CDC. Available at:http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians. html#l. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbe 11 AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-430) JRSA主要涉及肺部、皮 膚及皮膚軟組織、血流感染等。一般認(rèn)為，人的上皮和孰膜是MRSA的主要儲(chǔ)存庫，主要定植 和感染的部位是鼻、喉、會(huì)陰、腹股溝、受損皮膚、外科傷口以及肛周和直腸侵襲性裝置等。 周宏等研究顯示，在MRSA醫(yī)院感染的部位分布中，以下呼吸道感染最多（66. 9%)，其次為手 術(shù)切口（14. 29%)和血流感染（11. 6%)(周宏，康海全，任玲，等.MRSA醫(yī)院感染的特點(diǎn)及 預(yù)防措施的研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2009, 7(10) : 1043-1044.)。MRSA傳播主要通過醫(yī)護(hù) 人員的手，在患者、醫(yī)護(hù)人員、患者間播散，另外，衣物、敷料等物品可攜帶MRSA，促進(jìn)MRSA 在院內(nèi)的流行，病人一旦感染或攜帶MRSA，該菌可存在于患者身上達(dá)數(shù)月之久。它是導(dǎo)致 高發(fā)病率和病死率的醫(yī)院感染病原菌之一；其感染者病死率隨獲得菌血癥前住院時(shí)間的延 長而增高，即在醫(yī)院內(nèi)住院時(shí)間較長的患者更容易獲得耐甲氧西林的菌株（Deurenberg R H, Nulens E, Valvatne H, vt ul. Cross-border dissemination of methicillin resistant Stuphylococcus aureus, Euregio Meuse-Rhin Region[J]. Emerg Infect Dis,2009, 5(15):727-734)。
[0008] CA-MRSA是皮膚和軟組織感染的主要原因，常常伴發(fā)敗血癥和壞死性肺炎。最新 的研究顯示，59%的皮膚及皮膚軟組織感染是由CA-MRSA引起的；美國多家研究中心的研 究結(jié)果顯示，97%的CA-MRSA感染是由USA300菌株導(dǎo)致，其基因組中含有可移動(dòng)精氨酸代 謝元件（ACME)，這大大增強(qiáng)了細(xì)菌的定植能力和適應(yīng)能力。另外，C A-MRSA還攜帶一種 雙組分葡萄球菌細(xì)胞膜毒素一殺白細(xì)胞素（panton-valentine leukocidin, PVL),其常 見于CA-MRSA引起的流行性嚴(yán)重深在皮膚感染、癤病、壞死性肺炎、壞死性筋膜炎等（Hota B,Ellenbogen C, Hayden M K, et al. Community-associated methici11 in-resistant Stuphylococcus aureus skin and soft tissue infections at a public hospital: do public housing and incarceration amplify transmission?[J]. Arch Intern Med, 2007,167 (10) : 1026-1032.)。CA-MRSA菌株分泌的膠原植物血凝素蛋白（CNA)與化膿 性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎有關(guān)，可能還與感染性心內(nèi)膜炎中感染性血栓的形成有關(guān)。口前認(rèn)為癤 病是C A-MRSA感染最常見的臨床綜合征，其次是膿腫或蜂窩組織炎，疤疹性皮炎和膿疤瘡 較少見。感染通常局限于皮膚和軟組織，也可并發(fā)菌血癥、敗血癥、中毒性休克綜合征等。 CA-MRSA感染的最初損害往往是大片紅斑和炎癥包繞的壞死性丘疹，皮損不明顯，經(jīng)常被誤 診為是褐色隱居蜘蛛咬傷所致，對于類似病例臨床醫(yī)生應(yīng)該提高警惕。
[0009] 3. MRSA的現(xiàn)有臨床治療方案
[0010] MRSA感染的治療是臨床十分棘手的難題之一，關(guān)鍵是其對許多抗生素有多重耐 藥。因其耐藥機(jī)制是PBPs (青霉素結(jié)合蛋白)性質(zhì)的改變，因此，MRSA幾乎對所有的β-內(nèi) 酰胺類抗生素耐藥，且在同時(shí)，還可能對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素等多種抗菌 藥物表現(xiàn)出耐藥性。目前最常用，也是療效最肯定的抗生素為萬古霉素、去甲萬古霉素、替 考拉寧等。其次，對于以上藥物有禁忌癥，或是不可耐受的患者，也可使用其他的抗菌藥物， 如夫西地酸鈉。而在某些國家和地區(qū)，也可使用頭孢吡普、替加環(huán)素、利奈唑胺、達(dá)托霉素 等，均有較好的療效。替考拉寧是與萬古霉素在結(jié)構(gòu)上同類及有著相似的抗菌性，但半衰期 卻更長。兩種藥物的口服吸收都較低，所以都是以靜脈注射方式用藥。但例外的是假膜性 結(jié)腸炎，萬古霉素必須要以口服來治療這種腸胃道感染。
[0011] MRSA的幾種菌株都有抗藥性，甚至是萬古霉素及替考拉寧，長期大量應(yīng)用有誘 導(dǎo)產(chǎn)生VRSA及VRE的危險(xiǎn)。那些新進(jìn)化的MRSA稱為萬古霉素敏感性減低金黃色葡萄球 菌（Vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus,簡稱 VISA)。利奈 唑胺、奎奴普丁一達(dá)福普丁、達(dá)托霉素及替加環(huán)素都是最近新進(jìn)用作治療的藥物，一般用 在對糖肽幾丁聚糖抗生素沒有反應(yīng)的嚴(yán)重感染上（Schito GC. The importance of the development of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect. 2006,. 12Suppll:3 - 8. PMID16445718.)。較輕微的感染可以用口服的制劑來治療， 包括利奈唑胺、立汎霉素及夫西地酸、原始霉素、增效磺胺甲基異惡唑（甲氧芐啶和磺胺甲 惡唑合劑)、脫氧羥四環(huán)霉素及克林霉素。但萬古霉素和利奈唑胺，這2種抗菌藥物對革蘭 陰性菌沒有抗菌活性。
[0012] (b)MRSA耐β -內(nèi)酰胺類抗生素主要機(jī)制
[0013] 1.固有耐藥
[0014] 是由染色體介導(dǎo)的耐藥，其耐藥性的產(chǎn)生與細(xì)菌產(chǎn)生一種青霉素結(jié)合蛋白（PBP) 有關(guān)。產(chǎn)生五種PBPdddd i和4)，它們具有合成細(xì)菌細(xì)胞壁的功能。它們與β-內(nèi)酰胺 類抗生素有很高的親和力，能共價(jià)結(jié)合于β-內(nèi)酰胺類藥物的活動(dòng)位點(diǎn)上，失去其活性導(dǎo) 致細(xì)菌死亡，而MRSA產(chǎn)生了一種獨(dú)特的ΡΒΡ，這種分子量增加了 78?1000道爾頓的ΡΒΡ， 因其電泳率介于ΡΒΡ2與ΡΒΡ3之間，故稱為PBP2a或ΡΒΡ2'。PBP2a對β -內(nèi)酰胺類抗生 素親和力很低，因而很少或不被β-內(nèi)酰胺類藥結(jié)合。在β-內(nèi)酰胺類抗生素存在的情況 下，細(xì)菌仍能生長，表現(xiàn)出耐藥性。PBP2a的產(chǎn)生是受染色體甲氧西林耐藥基因 （mec Α)來 調(diào)節(jié)的。MRSA與MSSA根本區(qū)別在于它們的PBP不同。
[0015] 2.獲得性耐藥
[0016] 是質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥。某些菌株通過耐藥因子產(chǎn)生大量內(nèi)酰胺酶，使耐酶青霉 素緩慢失活，表現(xiàn)出耐藥性，多為臨界耐藥。
[0017] 有些金黃色葡萄球菌的菌株會(huì)過度產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，縱然它們是mec A陰性，仍 然會(huì)出現(xiàn)對苯唑西林及甲氧西林的抗藥性。它們的濃度略多于最低抑菌濃度及形成最低抗 性。其他的菌株可以產(chǎn)生修改了的青霉素結(jié)合蛋白（非PBP2)及形成了對β內(nèi)酰胺類抗生 素不同的抗藥性。
[0018] (C)開發(fā)β -內(nèi)酰胺類抗生素增效劑治療MRSA感染的意義
[0019]目前臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)幾乎對所有的β -內(nèi)酰胺類抗生素 產(chǎn)生耐藥性(除2010年上市的頭孢洛林酯)。因此，目前針對這種耐藥機(jī)制的新藥開發(fā)策略 主要有兩種：一是通過化學(xué)修飾的方法改變已有β -內(nèi)酰胺類抗生素，以增強(qiáng)抑制PBP2a的 能力從而達(dá)到抑制MRSA的作用；二是尋找其他結(jié)構(gòu)類別的抗生素，如糖肽類抗生素等。
[0020] 盡管目前臨床出現(xiàn)的MRSA感染大多可以通過萬古霉素等糖肽類抗生素的治療得 以控制，但是，自2002年報(bào)道臨床出現(xiàn)第一株耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA)以來， 在全球陸續(xù)都已報(bào)道，為此對人們敲響了警鐘：即人類控制MRSA的最后一條防線和王牌抗 生素的萬古霉素被突破，即一旦VRSA的蔓延和擴(kuò)散，意味著人類將回到"無藥可用"的黑暗 年代。
[0021] 因此，尋找非糖肽類的抗MRSA抗生素是避免VRSA出現(xiàn)的一個(gè)重要方向。2010年 由美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)上市的、由日本武田制藥開發(fā)的頭孢洛林酯就是一種新 型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，其抗MRSA活性可與萬古霉素加氨曲南匹敵。這為由于過度使用 糖肽類抗生素而使MRSA發(fā)展到VRSA起到了很好的限制作用。另外一個(gè)重要的新藥研發(fā)方 向是：尋找像β -內(nèi)酰胺類酶抑制劑一樣的抑制PBP2a產(chǎn)生的抑制劑，增效已有β -內(nèi)酰胺 類類抗生素抗MRSA的活性。能夠增效β -內(nèi)酰胺類抗生素抗產(chǎn)β -內(nèi)酰胺類酶耐藥菌，已 經(jīng)用于臨床的這類酶抑制劑包括棒酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
[0022] (d)紅霉素結(jié)構(gòu)衍生物
[0023] 自上世紀(jì)80年代以來已經(jīng)開發(fā)了一系列被稱之為第二代紅霉素衍生物的羅紅霉 素（Roxithromycin)、阿奇霉素（Azithromycin)、克拉霉素（Clarithro-mycin)、地紅霉素 (Dirithromycin)和氟紅霉素（Flurithromycin)等。盡管其抗菌譜和抗菌活性沒有太大 的改變，但它們具有對酸穩(wěn)定和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到明顯改善，副作用小等特點(diǎn)，因而 替代紅霉素成為呼吸道感染的一線治療藥物。但是，隨著第二代紅霉素衍生物的廣泛使用， 肺炎鏈球菌對這些藥物的耐藥性不斷增加，且與青霉素交叉耐藥的比例也逐漸上升。因此， 上世紀(jì)九十年代開始開發(fā)上市了具有酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的第三代紅霉素類衍生物，也發(fā)現(xiàn)了一些 C-3克拉定糖脫去的新型紅霉素類衍生物。這些化合物顯示了對某些耐藥菌的活性，特別是 對紅霉素誘導(dǎo)的肺炎鏈球菌有較高的活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的缺陷，而提供了大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其鹽的應(yīng)用及含其 的藥物組合物。本發(fā)明的與大環(huán)內(nèi)酯類化合物和/或其鹽在與內(nèi)酰胺類抗生素共同使 用時(shí)，能夠明顯的增加 β_內(nèi)酰胺類抗生素抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的作用。
[0025] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、Γ所示 的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種，以及β -內(nèi)酰胺類抗生素；
[0026]

【權(quán)利要求】
i. 一種藥物組合物，其特征在于包括：如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、如式r所示 的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種，以及P -內(nèi)酰胺類抗生素；
R8為氫或硝基；R9和R11各自獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C 1?C4的燒基，或者取 代或未取代的苯基，所述的R9或R11中，所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)羥基、苯基和/或
R14為取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1?C4的烷基或者取代或取代的乙烯基，所述 的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)硝基和/或鹵素所取 代；所述的R14中所述的"取代的乙烯基"中所述的"取代"為被苯基所取代，R14中所述的"取 代或未取代的C1?C4的烷基"中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并 吡咯基的取代基所取代；R15為氫、甲基或者Rki與R15連接成為六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)
代的C1?C4的烷基，R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)硝 基和/或鹵素所取代；R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基"中所述的取代為被一 個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代；R15為氫或甲基； 所述的如式1'所示的化合物中，n為O :?為
R2為氫；R3為甲基； R4為甲氧基；R6和R7各自獨(dú)立地為羥基；R8為氫或硝基；R ltl為C1-C4的烷基、取代或未取代 的苯基、或者取代或未取代的C4?C5雜芳基，所述的"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1個(gè) 的取代或未取代的C4?C5雜芳基"中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基和丙基的 取代基所取代；所述的Rltl中，所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、C1?C4的烷氧基和/ O 或C1?C4的烷基的取代基所取代；R13為羥基或H3crX cjY R14為取代或未取代的苯基、取 9 代或未取代的C1?C4的烷基或者取代或未取代的乙烯基，R14中所述的"取代或未取代的苯 基"中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)硝基和/或鹵素所取代；R14中所述的"取代或未取代的 C1?C4的烷基"中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代 基所取代；R14中所述的"取代或未取代的乙烯基"中所述的取代為被苯基所取代；R15為氫、 甲基或者Rltl與R15連接成為六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所 述的R9或R11為C1?C4的烷基時(shí)，所述的C 1?C4的烷基為甲基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的R9或R11為取代的C1?C 4的烷基時(shí)，所述的
所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的R12中，所述的取代為被鹵素取代時(shí)，所述的鹵 素為F、Cl或Br ; 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的R12中，所述的取代為被C1?C4的烷基取代 時(shí)，所述的C1?C4的燒基為甲基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為C1-C4的烷基時(shí)，所述的C 1-C4的烷基為 甲基或乙基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為取代的苯基時(shí)，所述的取代的苯基為聯(lián) 苯基或4-甲氧基苯基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為取代或未取代的C4?C5雜芳基時(shí)，所述 的"取代或未取代的C4?C5雜芳基"為雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1個(gè)的取代或未取 代的C4?C5雜芳基； 所述的如式1所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的 "取代"為被一個(gè)或多個(gè)硝基和/或鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素為氟、氯或溴； 所述的如式1所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代時(shí)， 所述的噻吩基為2-噻吩基； 所述的如式1所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代時(shí)， 所述的苯并吡咯基為3-苯并吡咯基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為"取代或未取代的C1?C4的烷基"時(shí)， 所述的aC1?C4的燒基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)Rltl為C1-C4的烷基時(shí)，所述的C 1-C4的烷基為甲基或 乙基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl中，所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)選自苯 基、C1?C4的燒氧基和/或C1?C4的燒基的取代基所取代時(shí)，所述的 aC1?C4的燒氧基" 為甲氧基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl中，所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)選自苯 基、C1?C4的烷氧基和/或C1?C4的烷基的取代基所取代時(shí)，所述的?C 4的烷基"為 甲基、乙基或丙基； 所述的如式1'所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的 "取代"為被一個(gè)或多個(gè)硝基和/或鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素為氟、氯或溴； 所述的如式1'所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代時(shí)， 所述的噻吩基為2-噻吩基； 所述的如式1'所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)選自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代時(shí)， 所述的苯并吡咯基為3-苯并吡咯基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為"取代或未取代的C1?C4的烷基"時(shí)， 所述的aC1?C4的燒基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為取代的乙烯基時(shí)，所述的"取代的乙烯
所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)Rltl與R15連接成為六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，所述的"六元
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：
所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為取代的苯基時(shí)，所述的"取代的苯基"為 聯(lián)苯基、4-甲氧基苯基、4-氣苯基或4-N，N- _甲基苯基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1個(gè)的 取代或未取代的C4?C5雜芳基時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1個(gè)的取代或 未取代的C4?C5雜芳基"為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或者吡咯基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為取代的苯基時(shí)，所述的"取代的苯基"為 硝基苯基或4-氯苯基； 所述的如式1所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的"取代
所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為取代的苯基時(shí)，所述的"取代的苯基" 為聯(lián)苯基、4-甲氧基苯基、4-氣苯基或4-N，N- _甲基苯基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1個(gè) 的取代或未取代的C4?C5雜芳基時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1個(gè)的取代 或未取代的C4?C5雜芳基"為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或者吡咯基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為取代的苯基時(shí)，所述的"取代的苯基" 為4-硝基苯基或4-氯苯基； 所述的如式1'所示的化合物中，當(dāng)所述的R14為取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的"取
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于： 所述的如式1或1'所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為聯(lián)苯基時(shí)，所述的聯(lián)苯基為
所述的如式1或1'所示的化合物中，當(dāng)所述的Rltl為噻吩基時(shí)，所述的噻吩基為2-噻 吩基；當(dāng)所述的Rltl為取代的呋喃基時(shí)，所述的"取代的呋喃基"為
纟所述的Rki 為未取代的呋喃基時(shí)，所述的"未取代的呋喃基"為2-呋喃基；當(dāng)所述的Rltl為吡咯基時(shí)，所 述的吡咯基為2-吡咯基。
6. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述的如式1所示的化合物為如下 所示的任一化合物，




7. 如權(quán)利要求1?6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于：所述的P -內(nèi)酰胺類抗 生素為青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、碳青霉烯類抗生素、頭霉素類抗生素和單環(huán) 3-內(nèi)酰胺類抗生素中的一種或多種。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述的青霉素類抗生素為青霉素、 青霉素 G、青霉素鈉、青霉素 V鉀、氨芐西林、氨芐青霉素、羧芐西林鈉、苯唑西林、氯唑西林、 雙氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿 洛西林、哌拉西林和美西林中的一種或多種；所述的頭孢菌素類抗生素為頭孢氨芐、頭孢替 安、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢匹胺、頭孢硫脒、頭孢丙烯、 頭孢曲松、頭孢妥倫匹酯、頭孢地嗪、頭孢他美酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢他啶、頭孢他 啶鉀、頭孢地尼、頭孢拉氧、頭孢替唑、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢噻吩、頭孢孟多、頭孢匹羅、 頭孢吡肟和頭孢唑南中的一種或多種；所述的碳青霉烯類抗生素為亞胺培南、美羅培南和 帕尼培南中的一種或多種；所述的頭霉素類抗生素為頭孢西丁、頭孢西丁鈉、頭孢美唑、頭 孢美唑鈉、頭孢替坦和頭孢米諾中的一種或多種；所述的單環(huán)￠-內(nèi)酰胺類抗生素為氨曲 南。
9. 如權(quán)利要求1?6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于：所述的如式1所示的大 環(huán)內(nèi)酯類化合物、1'所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的質(zhì)量百分含量為 0. 5%?99% ;所述的質(zhì)量百分含量為如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、1'所示的大環(huán)內(nèi)酯 類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的總質(zhì)量，占藥物組合物總質(zhì)量的百分比；所述的藥物組 合物中所述的P _內(nèi)酰胺類抗生素的質(zhì)量百分含量為1%?99. 5% ;所述的質(zhì)量百分含量為 3 _內(nèi)酰胺類抗生素的質(zhì)量，占藥物組合物總質(zhì)量的百分比。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述的如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化 合物、1'所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量百分含量為50%?97% ;所 述的藥物組合物中所述的P -內(nèi)酰胺類抗生素的質(zhì)量百分含量為3%?50%。
11. 如權(quán)利要求1?6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于：如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯 類化合物、1'所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的總質(zhì)量與所述的￠-內(nèi)酰 胺類抗生素的質(zhì)量比為彡1:1 ; 和/或， 所述的如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、1'所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接 受的鹽的質(zhì)量體積比> 8ug/mL ;所述的質(zhì)量體積比是指所述的如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化 合物、I '所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與水形成的溶液中，所述的如式I 所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、1'所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的總質(zhì)量與 溶液體積的比例。
12. 如權(quán)利要求1?11任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌的藥物中的應(yīng)用。
13. 如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為耐 甲氧西林金黃色葡萄球菌模式菌。
14. 如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌模式 菌為 ATCC43300。
15. 如權(quán)利要求1?6任一項(xiàng)所述的如式1所示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、如式1'所示的 大環(huán)內(nèi)酯類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種在制備增效￠-內(nèi)酰胺類抗生 素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑制作用的藥物中的應(yīng)用；
其中，n、Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 7或R13的定義如權(quán)利要求1或2所述；所述的P -內(nèi)酰 胺類抗生素的定義如權(quán)利要求1、7或8所述；所述的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的定義如 權(quán)利要求12、13或14所述。
【文檔編號(hào)】A61K31/43GK104337826SQ201410131277
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月30日
【發(fā)明者】沈舜義, 陳代杰, 葛涵, 李繼安, 張志宏, 李忠磊, 賀明, 樊錢永, 張蕓, 徐屹軍, 任巖松 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院