用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的磺酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物，其中R1～R6、A、B、n和m如本文所定義。這種新型磺酰胺衍生物可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)。本發(fā)明還涉及一種使用這種化合物治療哺乳動(dòng)物(尤其是人)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，以及含有這種化合物的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的磺酰胺衍生物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年4月7日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880019325.7、發(fā)明名稱為“用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的磺酰胺衍生物”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)的新型磺酰胺衍生物。本發(fā)明還涉及使用這種化合物治療哺乳動(dòng)物(尤其是人)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法及含有這種化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]已知細(xì)胞可能因其部分DNA轉(zhuǎn)化為癌基因(ongocene)(即，在活化時(shí)導(dǎo)致形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因)而變?yōu)榘┬缘摹ＴS多癌基因編碼以下蛋白:該蛋白是能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激酶?；蛘撸５脑┗?proto-oncogenic)酪氨酸激酶的過表達(dá)也可以導(dǎo)致增生性疾病，有時(shí)引起惡性顯型。
[0004]受體酪氨酸激酶是跨越細(xì)胞膜的酶，其具有與生長(zhǎng)因子(如表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的細(xì)胞外結(jié)合域、跨膜域和用作使蛋白內(nèi)特定酪氨酸殘基磷酸化并由此影響細(xì)胞增生的激酶的細(xì)胞內(nèi)部分。其它受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c_met、tie_2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知這些激酶經(jīng)常在常見人類癌癥中異常表達(dá)，例如在乳腺癌；腸胃癌癥，如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌；白血病和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中。也已經(jīng)顯示，具有酪氨酸激酶活性的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在許多人類癌癥中是突變和/或過表達(dá)的，例如在腦部腫瘤、肺部腫瘤、鱗狀上皮細(xì)胞 瘤、膀胱腫瘤、胃部腫瘤、乳腺腫瘤、頭頸部腫瘤、食道腫瘤、婦科腫瘤和甲狀腺腫瘤中。
[0005]因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶抑制劑可用于哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制齊Li。例如，制表菌素(erbstatin)(—種酪氨酸激酶抑制齊Li)選擇性地減弱了表達(dá)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的經(jīng)移植的人乳腺癌在無(wú)胸腺裸鼠中的生長(zhǎng)，但不影響不表達(dá)EGF受體的另一種癌的生長(zhǎng)。因此，某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，尤其是癌癥。除受體酪氨酸激酶之外，某些非受體酪氨酸激酶(如FAK(黏著斑激酶)、lck、src、abl或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如，周期素(cyclin)依賴性激酶))的抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，尤其是癌癥。FAK也被認(rèn)為是蛋白-酪氨酸激酶2，PTK2。
[0006]令人信服的證據(jù)暗示，F(xiàn)AK (細(xì)胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶)在細(xì)胞-基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中起重要作用(Clark和Brugge，1995，Science268:233-239)，且其異?；罨c腫瘤轉(zhuǎn)移潛力(metastatic potential)的升高有關(guān)(Owens 等，1995, Cancer Research55:2752-2755)。FAK最初被鑒定為在通過v-Src轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中高度酪氨酸-磷酸化的125kD蛋白。隨后發(fā)現(xiàn)FAK是一種局部化到黏著斑的酪氨酸激酶，所述黏著斑是培養(yǎng)細(xì)胞及其底層基質(zhì)之間的接觸點(diǎn)和強(qiáng)烈的酪氨酸磷酸化作用的位點(diǎn)。FAK被磷酸化，并由此被活化以響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)與整聯(lián)蛋白的結(jié)合。近來(lái)，研究證明FAK mRNA水平的升高伴隨腫瘤的侵襲性轉(zhuǎn)化， 且FAK表達(dá)的減少(通過使用反義寡核苷酸)誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡(Xu等，1996，Cell Growth和Diff.7:413-418)。除在大多數(shù)組織類型中表達(dá)之外，發(fā)現(xiàn)FAK在大多數(shù)人類癌癥中、特別是在高侵襲性轉(zhuǎn)移中具有高水平。
[0007]多種化合物(如苯乙烯衍生物)也已顯示具有酪氨酸激酶抑制特性。五篇?dú)W洲專利公開，即EP0566226A1 (1993年10月20日公開)、EP0602851A1 (1994年6月22日公開)、EP0635507A1 (1995 年 I 月 25 日公開)、EP0635498A1 (1995 年 I 月 25 日公開)和EP0520722A1(1992年12月30日公開)，涉及作為具有由其酪氨酸激酶抑制特性產(chǎn)生的抗癌特性的某些二環(huán)衍生物(特別是喹唑啉衍生物)。
[0008]而且，世界專利公開W092/20642(1992年11月26日公開)涉及可用于抑制異常細(xì)胞增生的作為酪氨酸激酶抑制劑的某些雙-單和二環(huán)芳基和雜芳基化合物。世界專利公開W096/16960 (1996 年 6 月 6 日公開),W096/09294 (1996 年 3 月 6 日公開),W097/30034 (1997年 8 月 21 日公開)、TO98/02434 (1998 年 I 月 22 日公開)、TO98/02437 (1998 年 I 月 22 日公開)和W098/02438(1998年I月22日公開)也涉及可用于相同目的的作為酪氨酸激酶抑制劑的二環(huán)雜芳族衍生物。另外，以下列出的公開文件涉及可任選地用作酪氨酸激酶抑制劑的雙-單和二環(huán)芳基和雜芳基化合物:W003/030909、W003/032997、美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0181474、美國(guó)專利申請(qǐng)公開 2003/0162802、美國(guó)專利 5，863，924、W003/078404、美國(guó)專利 4，507146、W099/41253、TO01/72744、W002/48133、美國(guó)專利申請(qǐng)公開 2002/156087、W002/102783 和 TO03/063794。
[0009]美國(guó)專利申請(qǐng)公開20040220177涉及一大類作為激酶抑制劑(更具體地，作為FAK抑制劑)的新型嘧啶衍生物。另外，美國(guó)專利7，107，335更具體地涉及嘧啶衍生物的子集，即，載有5-氨基噁吲哚的那些嘧啶衍生物，其是酪氨酸激酶抑制劑，更具體地，其是FAK抑制劑。諸如這些的化合物可用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)。
[0010]因此，需要可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)的某些受體和非受體酪氨酸激酶的額外的選擇性抑制劑。本發(fā)明提供了新型的磺酰胺衍生物，其是激酶抑制劑和非受體酪氨酸激酶、FAK、Aurora(例如、Aurora-1和Aurora-2)、Pyk、HgK的抑制劑,并且可用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明提供了式I的化合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其為N-甲基-4-( {4-[({3-[甲基(甲基磺?；?氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶_2-基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
3.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK103951658SQ201410067096
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2008年4月7日 優(yōu)先權(quán)日:2007年4月18日
【發(fā)明者】邁克爾.J.盧齊奧, 克里斯托弗.L.奧特里, 薩米特.K.巴塔查亞, 凱文.D.弗里曼-庫(kù)克, 馬修.M.海沃德, 凱瑟琳.A.赫爾福特, 肯德拉.L.納爾遜, 肖軍, 趙旭淼 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司