作為腎酪氨酸激酶抑制劑的雙環(huán)雜芳基環(huán)烷基二胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及雙環(huán)雜芳基環(huán)烷基二胺衍生物、生產(chǎn)它們的方法、它們作為SYK抑制劑的用途以及含有它們的藥用組合物。
【專利說明】作為腎酪氨酸激酶抑制劑的雙環(huán)雜芳基環(huán)烷基二胺衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及雙環(huán)雜芳基環(huán)烷基二胺衍生物、生產(chǎn)它們的方法、它們作為藥物的用 途以及含有它們的藥用組合物。
[0002] 據(jù)述，與ZAP70 -起，腎酪氨酸激酶（SYK)是酪氨酸激酶SYK家族的一員，這些非 受體型細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶共有一個(gè)由連接域分隔的特征雙重SH2域。
[0003] 據(jù)進(jìn)一步描述，SYK在B細(xì)胞活化信號(hào)的傳輸中起關(guān)鍵作用，因此，抑制SYK對(duì)于 治療自身免疫性疾病是有效的。
[0004]目前，關(guān)于SYK在上皮細(xì)胞惡性腫瘤中的作用存在爭議。多名作者提出，異常的 SYK功能會(huì)加速鼻咽癌和頭頸癌的轉(zhuǎn)化，而另外的作者則認(rèn)為對(duì)乳腺癌和胃癌具有腫瘤抑 制劑的作用。
[0005] 本發(fā)明的化合物通常對(duì)SYK顯示強(qiáng)的抑制作用，因此，可以用于治療多種疾病，例 如可以用于與自身免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和/或病癥。
[0006] 因此，本發(fā)明提供式（I)化合物或其可藥用的鹽，
[0007]
[0008] 其中
【權(quán)利要求】
1. 式（I)化合物或其可藥用的鹽：
其中 Xl 為 CRl ; X2 為 CH ; Y為012或O ; A為具有8 - 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜芳基，其中1 一 3個(gè)所述環(huán)原子為選自N、0和S的 雜原子，并且所述雜芳基可以是未取代的，或者是在碳原子上被R2取代的或在氮原子被R3 取代的； Rl為H、Hal或Ch烷基； R2為H、Cp4烷基、C 3_5環(huán)烷基、CN或Hal ;且 R3為H或烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中 Xl 為 CH ; X2 為 CH ; Y 為 CH2; A為具有8 - 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜芳基，其中1 一 2個(gè)所述環(huán)原子為選自N、0和S的 雜原子，且所述雜芳基可以是未取代的，或者是在碳原子上被R2取代的或在氮原子被R3取 代的； R2為H、Cp4烷基、C 3_5環(huán)烷基、CN或Hal ;且 R3為H或烷基。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中 Xl 為 CH ; X2 為 CH ; Y 為 CH2; A為未取代的或取代的吲哚部分，其中取代基為R2且與吲哚部分的碳原子連接，其中 R2為Cp4燒基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，該化合物為式（II)化合物或其可藥用的鹽， 其中：
Y為〇12或0;且 R2為H、Cp4烷基或Hal。
5. 權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中 Y為〇12;且 R2為H、Cp4烷基或Hal。
6. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，所述化合物選自： 7-((IR, 2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）_8_氟-5-(5-氟-3-甲基-IH- Π 引哚-7-基氨 基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）_8_氟_5_(喹啉-5-基氨基）-3H_批陡并[3, 4_d] 噠嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5- (3-甲基-IH-吲哚-7-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5- (1-甲基-IH-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5- (2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-7-基氨基）-3H-吡 啶并[3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(苯并呋喃-4-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d] 噠嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(苯并[b]噻吩-4-基氨基）-3H-批陡并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7_((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(2-甲基-喹啉-5-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(1H-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(1H-吲唑-4-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(喹啉-3-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(1H-吲哚-7-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7_((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(8-甲基-喹啉-5-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7-[7-((11?，25)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[3,4-(1]噠 嗪-5-基氨基]-IH-吲哚-3-甲腈， 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5- (7-甲基-IH-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(喹啉-5-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-環(huán)己基氨基）-5- (2-甲基-IH-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(喹喔啉-6-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(喹啉-7-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-環(huán)己基氨基）-5-(喹啉-8-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠 嗪-4-酮； 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氫-吡喃-4-基氨基）-5- (3-甲基-IH-吲哚-7-基氨 基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氫-吡喃-4-基氨基）-5-(苯并[b]噻吩-4-基氨基）-3H-吡 啶并[3, 4-d]噠嗪-4-酮； 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氫-吡喃-4-基氨基）-5- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-7-基氨 基）-3H-吡啶并[3, 4-d]噠嗪-4-酮；和 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氫-吡喃-4-基氨基）-5- (1H-吲哚-7-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]噠嗪-4-酮。
7. 藥用組合物，該藥用組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1 一 6中任一項(xiàng)的化合物或 其可藥用的鹽和一或多種可藥用的載體。
8. 組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品含有治療有效量的權(quán)利要求1 一 6中任一項(xiàng)的化合物或其可 藥用的鹽以及一或多種治療合用的活性藥物。
9. 調(diào)節(jié)個(gè)體SYK活性的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的權(quán)利要求1 一 6 中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽。
10. 權(quán)利要求1 一 6中任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
11. 權(quán)利要求1 一 6中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療SYK活性介導(dǎo)的或?qū)YK活性 敏感的疾病或紊亂的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104520297SQ201380041562
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月13日
【發(fā)明者】G·托馬, P·比爾邁耶, 艾斯 M·范, A·B·史密斯 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司