小分子藥物的用于胃腸外注射的穩(wěn)定制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于胃腸外注射的穩(wěn)定液體制劑，包括生物相容的非水溶劑和溶解于所述非水溶劑中的小分子藥物或其鹽，其中所述液體制劑包括以重量計小于10％的殘留水，并且其中用于胃腸外注射的所述液體制劑的體積為0.1μl至3ml。
【專利說明】小分子藥物的用于胃腸外注射的穩(wěn)定制劑
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1/665021和2013年3月 14日提交的美國非臨時申請?zhí)?3/829937的權益，它們的內容通過引用并入本文。

【背景技術】
[0003]A?【技術領域】
[0004]本發(fā)明涉及藥物制劑，更具體地涉及具有提高的溶解度和穩(wěn)定性的小分子藥物的 藥物制劑，以及使用這種藥物制劑治療各種疾病、病癥和障礙的方法。
[0005]B.相關技術說明
[0006] 雖然許多小分子藥物是口服生物可利用的，但在以下情況下也使用胃腸外注射： 藥物具有不足的口服生物利用度，患者無法口服地接受藥物，或者需要藥物作用的更快速 起效。例如，用于癲癇發(fā)作的緊急治療的苯二氮卓類、用于過敏反應的兒茶酚胺類、和用于 治療偏頭痛的"曲普坦類"的施用代表其中口服施用不是有效的或可取的情況，因此這些藥 物必須經(jīng)由非口服路徑施用，經(jīng)常胃腸外施用。
[0007] 用于制備包含小分子藥物的制劑的標準做法一直是開發(fā)用于胃腸外注射的水性 溶液。對于此的最主要原因是人體的大部分由水組成，包括血漿，所述血漿為水性環(huán)境。因 此，存在施用與藥物計劃到達的環(huán)境相容的藥物制劑的自然趨勢。然而一些小分子藥物在 這樣的水性環(huán)境中具有有限的溶解度和不良的穩(wěn)定性。這個問題已經(jīng)通過使用共溶劑和穩(wěn) 定劑來更有效地溶解和穩(wěn)定制劑中的小分子藥物而得到解決，至少部分得到解決。
[0008] 可以看到的與小分子藥物的胃腸外注射相關的一些問題的一個例子是安定。用于 癲癇發(fā)作緊急治療的這種藥物受到其不良的水溶解度限制。因此，當前可用的緊急治療包 括直腸凝膠。還嘗試開發(fā)基于具有共溶劑的水性制劑的大體積（高達3ml)肌肉內注射（由 于安定的溶解度較低，所以需要更大的體積）。然而，這種藥物的開發(fā)受到向抽搐中的患者 遞送深度的、大體積的肌肉內注射劑方面的困難、以及與這樣的大劑量體積相關的痛苦限 制。
[0009] 進一步地，由于在水性環(huán)境中小分子藥物的穩(wěn)定性問題，目前的產品通常作為注 射前需要在水性載體中重建的凍干粉末出售。這允許活性藥物更長的保質期。一些產品甚 至作為注射前需要用無菌水、磷酸鹽緩沖溶液或等滲鹽水進一步稀釋的液體出售。


【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明提供針對在治療應用中小分子藥物的使用所面臨的當前問題的解決方案。 特別地，解決方案的前提是在非水環(huán)境中溶解和穩(wěn)定小分子藥物，然后直接將溶解的藥物 經(jīng)由胃腸外施用注射給患者。制劑可以是液體形式的。在制劑制備之后，它可以長期儲存 (甚至在注射裝置中），并且直接注射到對象（例如，人類），而不需要當前產品中見到的重 建或稀釋步驟。實際上，該解決方案有悖于現(xiàn)行行業(yè)標準。就這點而言，發(fā)明人的解決方案 導致了對藥物而言更穩(wěn)定的環(huán)境以及更有效率和有效的方法，用于實際上提供救命的藥物 給那些需要治療的人。重要地，發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)可以廣泛應用于如安定一樣在水性環(huán)境中具 有不良的或有限的穩(wěn)定性和溶解度的多種小分子藥物的遞送。
[0011] 在本發(fā)明的一個方面中公開了用于胃腸外注射的穩(wěn)定的液體制劑，其包括小分子 藥物或其鹽和生物相容的非水溶劑，其中小分子藥物溶解于非水溶劑內。本發(fā)明的一個獨 特的方面在于它可以用于各種各樣的小分子藥物，包括目前正經(jīng)由胃腸外注射施用的那 些。一些實例包括苯二氮卓類、兒茶酚胺類和曲普坦類。在一個特定的方面，化合物是苯 二氮卓類如安定。舉個例子，安定的溶解度可以大于對于當前產品通常見到的情形（例 如，實例表明，安定在DMS0中的溶解度可以達到500nM的水平，這將允許寬范圍的劑量選 擇，例如，減少劑量的體積-如在DMS0中的安定制劑可以含有l(wèi)OOmM到500mM、150mM到 400mM、175mM到350mM、或者200mM到300mM的藥物，其中與基于水的安定制劑相比每個濃 度提供了大幅度減小的用于遞送相同藥物量的體積。實例還表明，安定在NMP中的溶解度 超過700mM，其允許甚至更小的所需的劑量體積）。在本發(fā)明的背景下可以使用的其它非 限制性小分子藥物包括腎上腺素、舒馬曲普坦、米托蒽醌、化學療法小分子（米托蒽醌）、皮 質類固醇小分子（例如甲基強的松龍）、免疫抑制小分子（例如咪唑硫嘌呤、克拉屈濱、環(huán) 磷酰胺、甲氨蝶呤）、抗炎小分子（例如水楊酸、乙酰水楊酸、二氟苯水楊酸、三柳膽鎂、水 楊酸鹽、貝諾酯、氟滅酸、甲滅酸、甲氯滅酸、triflumicacid、雙氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、 芬替酸、布洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、酪洛芬、萘普生、非諾洛芬、苯布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、苯噻丙 酸、苯#惡洛芬、吡洛芬、甲苯酰吡陡乙酸、佐美酸、克匹酸、卩引哚美辛、亞磺酰茚酷酸、苯基丁 氮酮、羥布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡羅昔康、伊索昔康）、用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的小分子 (例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、多奈哌齊、三氯磷酸酯、卡巴拉汀、 selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奧氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半鈉、加巴噴丁、卡巴咪嗪、托 吡酯、苯妥英）和用于治療癌癥的小分子（例如長春新堿、長春堿、紫杉醇、多西他賽、順鉬、 伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、替莫唑胺、伊馬替尼、硼替佐米）、他汀類藥物（例如阿托伐 他汀、氨氯地平、羅素伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他 汀、辛伐他?。┖推渌仙纪檠苌?。在具體的實施方案中，可以使用的小分子包括治療肺 結核的那些（例如利福平）、小分子抗真菌劑（例如氟康唑）、小分子抗焦慮劑和小分子抗 驚厥劑（例如氯羥去甲安定）、小分子抗膽堿能劑（例如阿托品）、小分子激動劑藥（例 如硫酸沙丁胺醇）、小分子細胞穩(wěn)定劑和用于治療過敏的小分子試劑（例如色甘酸鈉）、小 分子麻醉劑和小分子抗心律失常劑（例如利多卡因）、小分子抗菌劑（例如妥布霉素、環(huán)丙 沙星）、小分子抗偏頭痛劑（例如舒馬曲普坦）和小分子抗組胺藥（例如苯海拉明）。進一 步地，小分子藥物在劑量制劑中的量可以根據(jù)當前可接受的量、對象/患者的需要等變化。 關于生物相容的非水溶劑，其實例包括非質子極性溶劑、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶 齊U、脂類溶劑、質子溶劑或其混合物。非質子溶劑的非限制性實例包括二甲基亞砜（DMS0)、 二甲基甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲基乙酰胺（DMA)、碳酸丙二醇 酯或其混合物。然而，在某些實例中，本發(fā)明的制劑不一定包括前述溶劑（即可使用其它溶 齊U)。例如，在一個實例中，制劑不包括非水的非質子極性溶劑和/或不包括非水的質子溶 劑（例如聚乙二醇（PEG)、丙二醇（PG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲氧基丙二醇（MPEG)、甘 油、四氫呋喃聚乙二醇醚和其混合物）。如上所述的，增加的小分子藥物的溶解度可導致小 劑量體積（進而導致小型儲存裝置和容器），這提供了一種更簡單和更少痛苦的胃腸外施 用。芳基或烷基苯甲酸酯溶劑的非限制性實例包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯，其中R是C12-C15烷基基團，C16-17烷基苯甲酸酯，其中R是C16-17 脂肪醇基團，和苯甲酸芐酯。脂質的一個非限制性實例是三醋精，它是甘油三酯和醋酸的三 酯。質子溶劑的非限制性實例包括聚乙二醇（PEG)、丙二醇（PG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 甲氧基丙二醇（MPEG)、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚或其混合物。在一些方面，制劑不包括共 溶劑，同時在其它的方面它可以包含共溶劑。在一個實例中，制劑可以包含單獨/唯一的生 物相容的非水溶劑（即，以干凈或純凈的形式）。在其它方面，制劑包括二、三、四或更多種 生物相容的非水溶劑的混合物。在仍然另外的方面，制劑可以包含共溶劑、鹽、和可以幫助 或增加小分子藥物在非水溶劑中的溶解度的其它成分。例如，制劑可以由或基本上由小分 子藥物和非水溶劑（或非水溶劑的混合物）構成，并且仍通過胃腸外施用直接注射給對象 ("基本上包含"在這個句子的背景下的意思排除了可增加藥物在非水溶劑中的溶解度的其 它成分（或者非水溶劑的混合物-例如，可以包括防腐劑來進一步保存可注射制劑）。進 一步地，本發(fā)明的制劑可以是非水的或基本上非水的（例如，水以重量或體積計小于10%、 9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0. 5%或更?。?。在一些實例中，小分藥物在溶解 于非水溶劑之前預先在緩沖液的存在下進行干燥。如下文所解釋的，這可以增加小分子藥 物的穩(wěn)定性。在一些實例中，經(jīng)干燥的小分子藥物具有約等于水性緩沖液存在下的小分子 藥物pH的pH記憶，使得溶解于生物相容的非水溶劑的小分子藥物的pH約等于水性緩沖液 存在下的小分子藥物的pH。記憶pH可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或更多，或者可以是 1至3、2至4、3至5、4至6、5至7、6至8、7至9、8至10或9至11的范圍。在一些方面， 緩沖液是非揮發(fā)性緩沖液（非限制性實例包括甘氨酸緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩 沖液或其混合物）。在其它實例中，緩沖液可以是揮發(fā)性緩沖液。進一步地，小分子藥物的 含水量可以小于5%、4%、3%、2%、1%、0. 5%或更小w/w。在一些方面，制劑包含小分子 0? 5mg/mL至約 300mg/mL、10mg/mL至 50mg/mL、20mg/mL至 50mg/mL、5mg/mL至 15mg/mL或 0? 5mg/mL至2mg/mL的藥物。在一些實例中，小分子藥物的量可以高達400mg/mL、500mg/mL、 600mg/mL、700mg/mL、800mg/mL、900mg/mL、1000mg/mL、2000mg/mL、或 3000mg/mL或更多。本 制劑的獨特方面之一在于所述制劑可以包含高含量的藥物，但是制劑的劑量可以相對較低 (例如，〇? 1U1、1U1、1〇U1、20u1、50u1、75u1、100u1、200u1、300u1、400u1、500u1、 600ill、700ill、800ill、900ill、lml、2ml或 3ml、或根據(jù)需要更多（例如，4ml、5ml、6ml、 7ml、8ml、9ml、10ml或更多）。在一些實例中，待進行胃腸外注射的液體制劑的體積是3ml或 更?。ɡ?3、2. 5、2、1. 5、1、0. 5、0.lml或更?。┗驗?0?liil至 3ml或 0?liil至liil或 1卩1至10卩1或10卩1至lml或0? 1u1至2. 5ml或0? 1u1至2ml或0? 1u1至1. 5ml或 0.liil至lml或0.liil至0. 5ml或0.liil至0.lml。本制劑的另一獨特方面為其可以容 納在容器或裝置中、可以儲存、可以在需要的基礎上直接準備用于胃腸外注射，而不用重建 或稀釋制劑。裝置可以是注射器、筆式注射裝置、自動注射器裝置、可以泵送或施用所述制 劑的裝置（例如，自動的或非自動的外部泵、可植入泵等）或灌注袋。還預期在制劑中使用 附加成分/藥物賦形劑，其非限制性實例包括：抗氧化劑（實例包括抗壞血酸、半胱氨酸、蛋 氨酸、單硫代甘油、硫代硫酸鈉、亞硫酸鹽、BHT、BHA、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯或維 生素E);螯合劑（實例包括EDTA、EGTA、酒石酸、甘油或檸檬酸）；或防腐劑（實例包括烷基 醇、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或其混合物）。制劑可以是液體形式、半固 體形式或凝膠形式。如以下所討論的，制劑可以具有期望的黏度范圍（在一個非限制性實 例中，該范圍可以為0. 5厘泊至1. 5厘泊）。制劑可以為：當制劑在室溫下存儲兩個月時， 制劑中至少65%的小分子藥物保持化學上和物理上穩(wěn)定，或者當制劑在室溫下存儲兩個月 時，制劑中治療劑的至少80 %保持化學上和物理上穩(wěn)定。
[0012] 在本發(fā)明的一個特定方面，公開了用于胃腸外注射的穩(wěn)定液體制劑，其包含安定 或其含水量小于1%w/w的鹽、和生物相容的非水溶劑，其中安定溶解于非水溶劑中，其中 制劑的含水量小于5%w/v，其中待進行胃腸外注射的制劑的體積為50yl至1000yl或 其中的任意范圍（例如，75ill、100ill、150ill、200ill、300ill、400ill、500ill、600ill、 700iil、800iil、900ill等）。如上文解釋的，這樣的制劑可以包含在選自密封注射器、密封 筆式注射裝置、密封自動注射器裝置或泵的容器中。也如上文解釋的，安定在被溶解于非水 溶劑之前預先在緩沖液的存在下進行干燥。這可以提供具有pH記憶的經(jīng)干燥的安定，所述 pH記憶約等于水性緩沖液存在下的安定的pH，使得溶解于生物相容的非水溶劑中的安定 的pH約等于水性緩沖液（例如，前述的非揮發(fā)性緩沖液如甘氨酸緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液 或磷酸鹽緩沖液或其混合物）存在下的安定的pH。
[0013]還公開了通過制劑的胃腸外施用到有其需要的對象來施用本發(fā)明的制劑的方法。 施用可以在不必重建和/或稀釋所述制劑的情況下進行。進一步地，施用可以利用注射器、 筆式注射裝置、自動注射器裝置、泵或灌注袋進行。制劑還可以儲存在之后可以立即使用 的所述注射器、筆式注射裝置、自動注射器裝置、泵或灌注袋（仍然不必重建和/或稀釋所 述制劑）。進一步地，且如上所述的，被施用的制劑的量可以為lyl、l〇yl、20yl、50iil、 75u1、100u1、200u1、300u1、400u1、500u1、600u1、700u1、800u1、900u1、lml、2ml、 3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml，或10ml，或根據(jù)需要為更多。在一些方面，制劑為：當在室 溫（約20-25°C)下儲存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月時，小分子藥物保持穩(wěn) 定和溶解（即，小分子藥物無聚集或結晶）。
[0014]在本發(fā)明的另一方面，公開了用于治療或預防病癥、疾病、障礙等的方法，其包括 向有其需要的對象以有效治療或預防病癥、疾病、障礙的量來施用本發(fā)明的任意一種制劑。 例如，關于前述安定制劑，這樣的制劑可以用于治療癲癇發(fā)作，尤其是在緊急情況下的嚴重 發(fā)作。在這個實例中，方法可以包括向有其需要的對象以有效治療發(fā)作的量來施用本發(fā)明 的可溶和穩(wěn)定的安定制劑?？梢允褂们笆龅氖┯梅椒ǎɡ?，胃腸外地，預載容器等）。在 一些方面，病癥可以是焦慮、肌肉痙攣或發(fā)作（例如，癲癇發(fā)作）。
[0015] 還預期了本發(fā)明的穩(wěn)定制劑的方法。方法可以包括獲得小分子藥物和加入在溶劑 中足夠溶解小分子藥物的量的一種或多種生物相容的非水溶劑。方法還可以包括在容器如 藥瓶或在注射器、筆式注射裝置、自動注射器裝置、泵或灌注袋中儲存制劑。過程還可以包 括在添加于非水溶劑中之前預先在緩沖液的存在下干燥小分子藥物。在一個更廣泛的方 面，可以應用該過程來配制在水性環(huán)境中具有有限的或差的溶解度或穩(wěn)定性的任意小分子 藥物。
[0016] 正如上面簡要提到的，還預期制劑的粘度可以選擇為實現(xiàn)期望的結果，例如，根 據(jù)期望的組合物的類型、施用路徑等。在一個實例中，制劑的粘度可以為約0. 5厘泊至遠 超過1百萬厘泊或是其間可得到的任意范圍或整數(shù)（例如，如在25°C下在布氏粘度計上 用TC軸以 2. 5rpm的轉速測量的 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、 10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、 400000、500000、600000、700000、800000、900000、1000000 厘泊等）。然而，在特定的方面， 可以使用在〇. 5厘泊至約100厘泊或約0. 5厘泊至約15厘泊的粘度范圍。
[0017] 期望對于本發(fā)明的任意方法或組合物，可以實施本說明書中所討論的任意實施方 案，反之亦然。此外，本發(fā)明的組合物可以用于實現(xiàn)本發(fā)明的方法。
[0018] "非質子極性溶劑"表示不含酸性氫且不作為氫鍵供體的極性溶劑。極性非質子型 溶劑的實例包括二甲基亞砜（DMS0)、二甲基甲酰胺（DMF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲基 乙酰胺（DMA)和碳酸丙二醇酯。
[0019] "苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯"是指以下化合物：

【權利要求】
1. 一種用于胃腸外注射的穩(wěn)定液體制劑，其包含： (a) 生物相容的非水溶劑；和 (b) 溶解于所述非水溶劑中的小分子藥物或其鹽， 其中所述液體制劑包含以重量計小于10%的殘留水，和 其中待進行胃腸外注射的所述液體制劑的體積為3ml或更小。
2. 權利要求1所述的穩(wěn)定液體制劑，其還被包括在用于分配所述液體制劑的裝置內。
3. 權利要求2所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述裝置為注射器、筆式注射裝置、自動注射 器裝置、外部或可植入泵或灌注袋。
4. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述生物相容的非水溶劑是非 質子極性溶劑、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶劑、脂質溶劑、質子溶劑或其混合物。
5. 權利要求4所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含非質子溶劑，并且其中 所述非質子溶劑是二甲基亞砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、二甲基乙酰胺（DMA)、碳酸丙二醇酯、或其混合物。
6. 權利要求5所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述非質子溶劑是DMSO、NMP、或其混合物。
7. 權利要求4所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳 基酯溶劑，并且其中所述苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶劑是苯甲酸乙酯、苯甲酸芐酯、或 其混合物。
8. 權利要求4所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含脂質溶劑，并且其中所述 脂質溶劑是二醋精。
9. 權利要求4所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含質子溶劑，并且其中所述 質子溶劑是聚乙二醇（PEG)、丙二醇（PG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲氧基丙二醇（MPEG)、甘 油、四氫呋喃聚乙二醇醚、或其混合物。
10. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述小分子藥物是安定。
11. 權利要求10所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含50mg/ml到300mg/ml的 安定。
12. 權利要求11所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述溶劑是DMSO、NMP、或其混合物。
13. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含以重量計小 于5%的殘留水。
14. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中所述液體制劑包含0. 5mg/mL 至750mg/ml的小分子藥物。
15. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中待進行胃腸外注射的所述液體 制劑的體積為〇. 1 u 1至1 u 1。
16. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中待進行胃腸外注射的所述液體 制劑的體積為1 u 1至10 u 1。
17. 權利要求1到3中任一項所述的穩(wěn)定液體制劑，其中待進行胃腸外注射的所述液體 制劑的體積為10 u 1至lml。
18. -種向有需要的對象施用權利要求1所述的穩(wěn)定液體制劑的方法，所述方法包括 向所述對象胃腸外注射所述液體制劑。
19. 權利要求18所述的方法，其中所述液體制劑在施用之前不稀釋。
20. -種用于治療或預防病癥的方法，其包括向有需要的對象以有效治療或預防所述 病癥的量胃腸外施用權利要求1所述的穩(wěn)定液體制劑。
【文檔編號】A61K31/496GK104394848SQ201380034240
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年6月27日 優(yōu)先權日:2012年6月27日
【發(fā)明者】史蒂夫·J·普萊斯特斯基, 南?！に箍铺? 申請人:Xeris藥物公司