新穎的作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的被苯并咪唑取代的1,3-二氫-2h-苯并咪唑-2-酮 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的具有化學式(I)的被苯并咪唑取代的1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物、其立體異構(gòu)形式、及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物；其中R4、R5、Z和Het具有在權(quán)利要求中所定義的含義。根據(jù)本發(fā)明的這些化合物作為針對呼吸道合胞病毒(RSV)復制的抑制劑是有用的。本發(fā)明進一步涉及此類新穎化合物、包括這些化合物的組合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用的這些化合物的制備。
【專利說明】新穎的作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的被苯并咪唑取代的 1,3-二氫-2H-苯并咪哩-2-酮衍生物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的具有抗病毒活性特別是對呼吸道合胞病毒（RSV)的復制具有 抑制活性的被苯并咪唑取代的1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。本發(fā)明進一步涉及 此類新穎化合物、包括這些化合物的組合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使 用的這些化合物的制備。
[0002] 背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一種大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起是副粘病毒 科肺病毒亞科的成員。人類RSV是造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原 因。它是嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。所有嬰兒的一半以上在他們出生后第 一年遭遇RSV，并且?guī)缀跛袐雰涸谒麄兂錾箢^兩年內(nèi)遭遇RSV。在幼兒中的感染可以引 起持續(xù)多年的肺損害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾?。詺獯⑾?。大齡 兒童和成人在RSV感染時經(jīng)常患有（重）普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牽 連了老年人中許多肺炎的爆發(fā)，導致顯著的死亡率。
[0004] 被來自給定亞群的病毒感染并不會在下一個冬季中保護免于隨后被從相同亞群 分離的RSV所感染。因此盡管僅存在兩種亞型（A和B)，但是再次感染RSV是常見的。
[0005] 當今僅有三種藥被批準用于對抗RSV感染。第一種是病毒唑（一種核苷類似物）， 它提供一種用于住院兒童嚴重RSV感染的氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性（致畸性 風險）、成本和高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥，RespiGam? (RSV-IG)和 Synagis? (帕利珠單抗），多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在以預防性方式使用。兩 者均很昂貴，并且需要腸胃外給予。
[0006] 迄今為止開發(fā)安全并有效的RSV疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能針對 疾病以及事實上在一些情況中在后續(xù)感染期間增強的疾病而保護。已經(jīng)嘗試減毒活疫苗， 獲得受限制的成功。清楚地，存在一種針對RSV復制有效無毒并且易于給藥的需求。特別 優(yōu)選的是提供對抗RSV復制的、可以經(jīng)口服給予的藥物。
[0007] 關于苯并咪唑抗病毒劑的參考文件是WO 01/95910。在此化合物呈現(xiàn)為具有抗 病毒活性，然而具有跨越從〇. 001 Um至如50 yM那么高的寬范圍的EC5tl值（沒有正常地 表示所希望的生物學活性）。另一個涉及處于相同活性范圍內(nèi)的經(jīng)取代的2-甲基-苯并 咪唑RSV抗病毒劑的參考文件是W003/053344。另一個關于相同活性范圍內(nèi)的化合物的 相關背景參考文件是WO 02/26228,涉及苯并咪唑酮抗病毒劑。關于就5-取代的苯并咪 唑化合物的RSV抑制而言結(jié)構(gòu)-活性相關性的參考文件是Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有機和醫(yī)藥化學快報》）17(2007)895-901，并且 X.A. Wang 等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (《生物有機和醫(yī)藥化學 快報》）17 (2007) 4592-4598。
[0008] 均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公開的W0-2012/080446、 TO-2012/080447、W0-2012/080449、W0-2012/080450 以及 W0-2012/080481 披露了具有針對 呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪唑衍生物。
[0009] 希望的是提供具有抗病毒活性的新藥。特別希望的是提供具有RSV復制抑制活性 的新型藥物。另外，將希望的是找回這樣一些化合物結(jié)構(gòu)：這些化合物結(jié)構(gòu)允許獲得在現(xiàn)有 技術的較強范圍中的數(shù)量級的抗病毒生物學活性（即在以上所述的高達50 UM的范圍的底 部），并且優(yōu)選在最有活性的周圍的水平，更優(yōu)選與本領域中披露的化合物相比甚至更強的 活性。另外希望的是發(fā)現(xiàn)具有口服抗病毒活性的化合物。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 為了更好地解決前述希望中的一種或多種，在一方面，本發(fā)明呈現(xiàn)了由化學式（I) 代表的抗病毒化合物、
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有化學式（I)的化合物，
或其一種立體異構(gòu)形式，其中 Het是一種具有化學式（a)的雜環(huán) 儼是Br或Cl;
1^是-(CR8aR9a)n-R10a; R85PR9a各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、C^Cltl烷基和C3-(：7環(huán)烷基；或R8IPR9a-起形成一種4至6元脂肪族環(huán)；其中該4至6元脂肪族環(huán)可任選地包含一個或 多個選自由N、S和O組成的組的雜原子； 1^選自下組，該組由以下各項組成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、 502(：3-(：7環(huán)烷基、NR8aS02R8a、SO2NR8aR' 順8$02(：3-(：7環(huán)烷基、CN、NR8aR9a、COOH、C00R8a、 CONR8aR9aWCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9aXONR8aSO2NR8aR9a、一種 4 至 6 元脂肪族環(huán)以及一種 5 至 6元芳香族環(huán)；其中該脂肪族環(huán)或芳香族環(huán)可任選地包含一個或多個選自由N、S和0組成 的組的雜原子； Rn選自下組，該組由以下各項組成：C^C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下各項組 成：CF3、CH3、0CH3、OCF3 以及鹵素； n是具有從1到6的數(shù)值的一個整數(shù)； R4選自下組，該組由以下各項組成：叔丁基、CH(CH3) (CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一個 或多個選自由鹵素和C1-C4烷基組成的組的取代基取代的C3-(：7環(huán)烷基； 芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自 獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵素、C1 _(；烷氧基、0Η、CN、CF2H、CF3、CONR8aR' COOR8a,CON(R8a)SO2R9a,CON(R8a)SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a, S02R8a、0C0NR8aR9a、0C0NR8aRllb、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb 以及C!-C4烷基； Het1代表一種單環(huán)的包含一個或兩個雜原子的4至6元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各 自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個或兩個雜原子 的7至11元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：0、S和 N;所述Het1可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由 以下各項組成：鹵素、C1-CJ^氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C^C4烷氧基羰基、CO(芳基）、 COHet2、吡啶基、CF^SC^WQ-C；烷基）^SO2MKC1-C4烷基）、NH(C= 0)(C卜4烷基）、（C= 0) 順((：1_4烷基）、化=5)順((：1_4烷基）、(： 1-(：4燒基以及被一個羥基取代的(：1-(；烷基； Het2代表一種單環(huán)的包含一個或多個雜原子的5至6元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自 獨立地選自下組，該組由以下各項組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個或多個雜原子的 8至12元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：0、S和N;所 述Het2可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下 各項組成：鹵素、C1-Cjjl氧基、OH、CN、CF2H、CF3、C0NR8aR9a、C00R8a、CON(R8a)S02R9a、CON(R8a) SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a,SO2R8a,OCONR8aR9a,OCONR8aRllb, N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb以及C「C4烷基； 尺1113選自下組，該組由以下各項組成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地被一個 或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：CF3、CH3、0CH3、 OCF3以及鹵素； 或1?1113是C^C6烷基或C3-(：7環(huán)烷基；各自被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨 立地選自下組，該組由以下各項組成：〇&、013、0013、(^3以及鹵素 ； Z是C或N;在Z是C時，R5是存在的，由此R5選自下組，該組由以下各項組成：氫、CF3 以及齒素；在Z是N時，R5是不存在的； 或其一種藥學上可接受的加成鹽或一種溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Het是一種具有化學式（a)的雜環(huán) 儼是Br或Cl; 1^是-(CR8aR9a)n-R10a; R85PR9a各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、C^Cltl烷基和C3-(：7環(huán)烷基；或R8IPR9a-起形成一種4至6元脂肪族環(huán)；其中該4至6元脂肪族環(huán)可任選地包含一個或 多個選自由N、S和0組成的組的雜原子； 1^選自下組，該組由以下各項組成：H、C1-C6烷基、R11、0H、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、 502(：3-(：7環(huán)烷基、NR8aS02R8a、SO2NR8aR' 順8$02(：3-(：7環(huán)烷基、CN、NR8aR9a、C00H、C00R8a、 CONR8aR9aWCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9aXONR8aSO2NR8aR9a、一種 4 至 6 元脂肪族環(huán)以及一種 5 至 6元芳香族環(huán)；其中該脂肪族環(huán)或芳香族環(huán)可任選地包含一個或多個選自由N、S和0組成 的組的雜原子； Rn選自下組，該組由以下各項組成：C^C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下各項組 成：CF3、CH3、0CH3、OCF3 以及鹵素； n是具有從1到6的數(shù)值的一個整數(shù)； R4選自下組，該組由以下各項組成：芳基、Het^Het2以及被一個或多個選自由鹵素和C1-C4烷基組成的組的取代基取代的C3-Cr^烷基； 芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自 獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵素、C1 _(；烷氧基、0Η、CN、CF2H、CF3、CONR8aR' COOR8a,CON(R8a)SO2R9a,CON(R8a)SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a, S02R8a、0C0NR8aR9a、0C0NR8aRllb、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb 以及C!-C4烷基； Het1代表一種單環(huán)的包含一個或兩個雜原子的4至6元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各 自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個或兩個雜原子 的7至11元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：0、S和N;所述Het1可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由 以下各項組成：鹵素、C1-CJ^氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C^C4烷氧基羰基、CO(芳基）、 COHet2、吡啶基、CF^SC^WQ-C；烷基）^SO2MKC1-C4烷基）、NH(C= 0)(C卜4烷基）、（C= 0) 順((：1_4烷基）、化=5)順((：1_4烷基）、(： 1-(：4燒基以及被一個羥基取代的(：1-(；烷基； Het2代表一種單環(huán)的包含一個或多個雜原子的5至6元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自 獨立地選自下組，該組由以下各項組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個或多個雜原子的 8至12元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：0、S和N;所 述Het2可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下 各項組成：鹵素、C1-Cjjl氧基、0H、CN、CF2H、CF3、C0NR8aR9a、C00R8a、CON(R8a)S02R9a、CON(R8a) SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a,SO2R8a,OCONR8aR9a,OCONR8aRllb, N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb以及C「C4烷基； 尺1113選自下組，該組由以下各項組成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地被一個 或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：CF3、CH3、0CH3、 OCF3以及鹵素； 或1?1113是C^C6烷基或C3-(：7環(huán)烷基；各自被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨 立地選自下組，該組由以下各項組成：〇&、013、0013、(^3以及鹵素 ； Z是C或N;在Z是C時，R5是存在的，由此R5選自下組，該組由以下各項組成：氫、CF3 以及齒素；在Z是N時，R5是不存在的； 及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CH。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R8a和R9a各自是H; 1^選自下組，該組由以下各項組成：〇H、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、SO2C3-C^烷基、CN、OCOC1-C6 烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R&和R9a各自獨立地選自下組，該組由以下各 項組成：H、C1-Cltl燒基以及C3-(：7環(huán)烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自下組，該組由以下各項組成：芳基和 Het20
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自下組，該組由以下各項組成：Het1以及被 一個或多個選自由鹵素和C1-C4烷基組成的組的取代基取代的C3-(：7環(huán)烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R13是Cl。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 RlCl; R8a和R9a各自是H; Riq^自下組，該組由以下各項組成：F和SO2CH3;n是具有從3到4的數(shù)值的一個整數(shù)； R4選自下組，該組由以下各項組成：叔丁基、芳基、Het\Het2以及被甲基取代的環(huán)丙 基； 芳基代表被一個取代基取代的苯基，該取代基選自下組，該組由以下各項組成：鹵素和 甲氧基； Het1代表被一個叔丁氧基羰基取代的氮雜環(huán)丁烷基； Het2代表喹啉基、吡啶基或噻唑基； 所述Het2可任選地被一個氟取代基取代； Z是C或N;在Z是C時，R5是存在的，由此R5是氫；在Z是N時，R5是不存在的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項組成

及其立體異構(gòu)形式， 以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項所定義的化合物，用于用做一種藥物。
13. -種藥物組合物，該藥物組合物包含一種藥學上可接受的載體以及作為活性成分 的治療有效量的如權(quán)利要求1至11中任一項所定義的化合物。
14. 如在權(quán)利要求1至11中任一項所要求的化合物，用于在治療呼吸道合胞病毒感染 中使用。
【文檔編號】A61P31/12GK104470916SQ201380031119
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月15日
【發(fā)明者】塔里 A., H. M. 喬克斯 T., J-M. B.拉博伊斯森 P., M. H. 維德維勒 S., P. 庫曼斯 L., D. 德明 S. 申請人:愛爾蘭詹森研發(fā)公司