鋪地百里香提取物及其用途【專利摘要】鋪地百里香(ThymusserpyllumL.)提取物，用于治療腸炎性疾病。【專利說明】鋪地百里香提取物及其用途[0001]本發(fā)明涉及鋪地百里香（ThymusserpyIlum)提取物及其制法和應(yīng)用。[0002]現(xiàn)有技術(shù)中已有有關(guān)百里香屬（Thymusspp.)用途的描述，尤其將其應(yīng)用于烹飪目的，亦有醫(yī)學(xué)上對呼吸道疾病使用百里香。[0003]百里香是一種來自百里香屬（Thymus)的烹飪用植物和醫(yī)用香草。百里香以其強(qiáng)烈的味道著稱，因其含百里酚（thymol)，人們對其進(jìn)行培植，在溫?zé)崆夜庹蘸玫纳L條件下，以高透氣性的土對其進(jìn)行栽培最佳。百里香于春季進(jìn)行栽種，多年生，并可經(jīng)種子、扦插、分根等方式繁殖。常作為野生香草得以采摘。[0004]百里香在世界范圍均有分布，在歐洲、中東、亞洲、印度、非洲和美洲等地用于烹調(diào)。百里香尤其作為單獨(dú)調(diào)味佐料地或是同其他香草或香料混合使用，用于對肉、湯和燉菜進(jìn)行調(diào)味。百里香作為中東香料Za'atar中一味重要的配料在地中海東部沿岸用于對食物的烹調(diào)，也其法式烹飪中的香料包（bouquetgarni)和普羅旺斯菜系中調(diào)味香草的組分。[0005]百里香以新鮮以及干制的形式進(jìn)行售賣。鮮制品產(chǎn)自溫室，幾乎全年有售，且極為芳香，但采摘后，鮮百里香的保存不超過一周。百里香鮮枝成束售賣，百里香束由具有葉及花簇的木質(zhì)枝條組成。依據(jù)食譜，一般用整根的百里香枝條或是除去枝條的百里香葉。干制的百里香相對于其他多種香草更好地保存了其風(fēng)味。[0006]除用于烹調(diào)，賦予百里香風(fēng)味的百里香精油具多種療效。因此，銀斑百里香(Thymusvulgaris)的百里香油含有20-54%百里酚，其作為抗菌劑，是如各種漱口水（例如李施德林牌）的主要活性成分。過去,百里香油亦用于被包扎傷口的愈合,并局部施用以抗各種真菌，也可用作抗菌活性消毒劑。相反，野生百里香（Thymusserpyllum)的精油含香菜酚量極高。香菜酚是一種萜烯酚，是百里酚的立體異構(gòu)體且具有類似的活性范圍。[0007]百里香草的水浸液用于治療咳嗽和支氣管炎。其他藥用方面包括呼吸道感染，其中，除了香草茶外，百里香以酊劑、軟膏、糖漿或蒸汽吸入劑等形式施用。由于百里香具有抗菌作用，水浸液或水煎液冷卻后用于漱口，一日多次，可非常好地用于抵抗喉晚痛。所吸收的百里酚連同百里香草藥的其它揮發(fā)性組分通過肺（呼出）排出體外，由于其具有親脂性，因而致使支氣管粘液的粘度降低，從而使可更容易咳出。此外，它們對呼吸道具有抗菌的效果。其他感染和傷口也可用百里香水煎液進(jìn)行治療。[0008]各地使用的百里香種類可以描述為具有幾乎所有上述特性和用途。這些植物藥的種類主要包括：中東百里香（Thymuscapitatus)、朽1檬百里香（Thymuscitriodorus)、乳香色百里香（Thymusmastichina)、（Thymuspulegioides)、鋪地百里香（Thymusserpyllum)、銀斑百里香（Thymusvulgaris)和洋百里香（Thymuszygis)。傳統(tǒng)上將洋百里香（T.zygis)視作與銀斑百里香相當(dāng)，但其經(jīng)濟(jì)效用更小。在該組中，主要是銀斑百里香(T.vulgaris)和鋪地百里香（Thymusserpyllum)可以通過培植或野生采摘獲得經(jīng)濟(jì)顯著量。在歐洲藥典中，鋪地百里香（ThymusserpyllumL.)描述有藥用百里香的不良摻雜（銀斑百里香+洋百里香）（專著865)，反之亦然。這是由于植物物種間長期已知的藥理學(xué)差異。專著記錄的植物藥中精油的最小含量是：鋪地百里香至少為3ml/kg，銀斑百里香至少為12ml/kg。[0009]在這個等級下，歐洲藥典中專著1374下所列的有藥用價值的精油完全回收自銀斑百里香（T.vulgaris)和洋百里香（T.zygis)。[0010]因此，鋪地百里香（Thymusserpyllum)和銀斑百里香（T.vulgaris)在專業(yè)的文獻(xiàn)中，大多分別地對待，并且它們的活性主要來自其精油含量。除了上面提到的烹飪用途，亦有提到化妝品香水的應(yīng)用，尤其可用于治療呼吸道疾病和咳嗽，亦有不具臨床證據(jù)的通俗用法，例如外用于皮膚類疾病和病變，例如傷口、膿和燙傷、以及內(nèi)服用于治療尿道和消化道等的炎性疾病（HagerR0M2010)。[0011]除了百里香制品就腸胃道不適有著這些臨床學(xué)上并不確鑿的應(yīng)用，AnastasiosEmmanouilidis的歐洲專利申請EP1080727(Al)"銀斑百里香（T.vulgaris)提取物用于制備治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的藥物的用途（UseoftheextractofThymusvulgarisforthepreparationofamedicamentforthetreatmentofUlcerativeColitisandCrohn'sdisease)"，要求保護(hù)銀斑百里香（T.vulgaris)及其組分（尤其是其精油）同標(biāo)準(zhǔn)藥物聯(lián)用治療這些疾病，該項發(fā)明基于臨床案例研究。[0012]SuekrettinGuelduetuna的專利申請DE4213167(Al)，"針對胃炎、胃及十二指腸潰瘍和消化不良的藥物（Medicamentagainstgastritis,stomachandduodenalulcers,anddyspepsia)"，描述了百里香油的成功應(yīng)用。關(guān)于其作用方式，提及了精油成分百里酚/香療酚/傘花經(jīng)和桉樹腦，及其抗幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori)的活性。[0013]在ItzhakNeeman的專利說明書EP0577481(BI)中，"一種新的百里香提取物的治療用途以及體外已知幽門螺旋桿菌生長和尿素酶活性的方式（NewtherapeuticapplicationofaThymeextractandin-vitromethodsforinhibitingthegrowthandureaseactivityofHelicobacterpylori)"，銀斑百里香（T.vulgaris)、梓樣百里香(Thymuscitriodorus)和中東百里香（Coridothymuscapitatus)的水性提取物的抗菌活性已被揭示。[0014]本發(fā)明的目的是提供有效百里香的制劑，并進(jìn)一步提示其可能的用途。[0015]該目的通過這些新穎的提取物和這些提取物的新穎用途得以實(shí)現(xiàn)。[0016]在系統(tǒng)性研究活動范圍內(nèi)，出乎意料地發(fā)現(xiàn)了所選百里香種類的新用途。因此，依據(jù)本發(fā)明，特別如本發(fā)明的方法中所描述，可制得有效的百里香制品，將其用于炎癥（例如，消化道的慢性炎性疾病以及腸易激綜合癥）。[0017]因此，本發(fā)明涉及鋪地百里香（ThymusserpyllumL.)提取物治療炎性疾病，尤其是用于消化道的用途。[0018]所述的消化道包括：口腔、咽、喉、以及腸胃道。[0019]在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，所述的炎性疾病是腸易激綜合癥（IBS)或炎性腸病(IBD)。[0020]在另一個實(shí)施方式中，所述的炎性疾病選自下組：牙齦炎、牙周炎、咽炎、食管炎、胃炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、十二指腸炎、和克羅恩病。[0021]本發(fā)明還涉及一種可制得特別有效的提取物的提取方法，包括以下步驟：[0022]a.提供來自鋪地百里香（ThymusserpyllumL.)地上植株部分的植物藥；[0023]b.任選干燥所述的植物藥；[0024]c.任選碾碎所述的植物藥；[0025]d.任選去除莖桿取葉并將莖桿量降至小于2%重量份，[0026]e.任選蒸制所述的植物藥,并且以干燥的植物藥計,將精油減至小于0.5ml/kg;[0027]f.用提取劑萃取所述植物藥；[0028]g.至少部分地除去提取劑以獲取濃提取物；[0029]h.任選用液體溶劑進(jìn)行脫脂；[0030]i.任選進(jìn)行熱滅菌操作；[0031]j.任選添加干燥助劑；[0032]L干燥以獲得提取物。[0033]優(yōu)選地，進(jìn)行步驟e、h或i中的至少一步。[0034]出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制得的提取物可有效地用于對抗炎性疾病，即便精油的組分在制備提取物時基本被除去。優(yōu)選在提取前對植物藥進(jìn)行蒸制、或借助有機(jī)溶劑進(jìn)行脫脂、或通過熱滅菌來實(shí)現(xiàn)。[0035]尤其地，合適的提取劑選自：水、醇、酮、酯、醚或超臨界氣體、或其混合物。[0036]優(yōu)選地，使用水或水-醇混合物作為提取劑。使用含水提取劑的情況下，醇的含量優(yōu)選在〇-7〇wt%，更優(yōu)選0-40wt%，或5-40wt%。尤其是乙醇特別適用作為所述醇，但也可以是甲醇、正丙醇或異丙醇。亦優(yōu)選將CO2用作提取劑。[0037]尤其適合在20-KKTC下進(jìn)行提取，優(yōu)選50_90°C，更優(yōu)選60-80°C，但依據(jù)所選的提取劑而異。[0038]所使用的植物藥優(yōu)選對應(yīng)于歐洲藥典中"鋪地百里香（Serpylliherba)"專著部分。[0039]干燥優(yōu)選經(jīng)噴霧干燥或真空干燥來實(shí)施。[0040]本發(fā)明還涉及一種鋪地百里香（ThymusserpyllumL.)地上植株部分的提取物，尤其是，通過上述方法所獲得的提取物，或相應(yīng)的提取物制劑。[0041]本發(fā)明還涉及一種含有鋪地百里香（ThymusserpyllumL.)提取物的藥學(xué)制劑、醫(yī)藥產(chǎn)品或食物制品。[0042]優(yōu)選地，以干燥提取物計，該提取物或提取物制劑所具精油含量至多為0.5wt%，優(yōu)選至多為0.lwt%，更優(yōu)選至多O.Olwt%。提取物制劑的精油含量參照歐洲藥典（Ph.Eur.2.8.12)的方法，通過測定植物藥中精油的方法相類似的方法通過進(jìn)行測定。[0043]按照現(xiàn)有已知的百里香制劑的高耐受性，本發(fā)明旨在提供一種新穎的廣泛適用于各種炎性疾病的提取物。局部的抗炎效果可在整個消化道內(nèi)，因情況而異地，有助于治療或預(yù)防炎性疾病。牙齦炎、牙周炎、咽炎、食道炎和胃炎描述了上消化道的諸類炎性疾病。淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、十二指腸炎和克羅恩病是除IBD和IBS外已知最為代表性的腸部炎性疾病。腸部疾病是指屬于腸道的疾病。[0044]由于精油組分的高揮發(fā)性，也使用其他物質(zhì)用于分析檢查百里香制劑。應(yīng)提及，這些物質(zhì)中有丹寧迷迭香酸，其在唇形屬中廣泛存在，是最具代表性的。為盡可能簡便分析比較提取物質(zhì)量，上述制劑優(yōu)選應(yīng)有至少〇.5wt%的迷迭香酸。當(dāng)然，含量越高越易于檢測，這就是以干燥天然提取物計，為什么I.5wt%的迷迭香酸最低極限濃度看來是可以實(shí)現(xiàn)的。[0045]因此，提取物優(yōu)選含有至少0.5wt%迷迭香酸，優(yōu)選至少Iwt%迷迭香酸，并且更優(yōu)選1.5Wt%迷迭香酸。[0046]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，以干燥天然提取物計，百里酚加香芹醛的含量是<0.Olwt%。所有數(shù)值涉及干燥天然提取物，即不添加助劑的提取物。[0047]在一個實(shí)施方式中，提供本發(fā)明的提取物并與益生素（prebiotic)-同使用。[0048]用于消化道和腸易激綜合癥等慢性優(yōu)選疾病中的其他活性組分，經(jīng)常提及益生的物質(zhì)（prebioticsubstances)〇[0049]益生的物質(zhì)是人可消化的食物組分，所述的組分通過促進(jìn)細(xì)菌在消化系統(tǒng)的生長和活性來增進(jìn)健康。[0050]這些物質(zhì)是功能性食物，并由MarcelRoberfroid于1995所描述。典型地，益生素是水溶性膳食纖維等級的碳水化合物（例如寡糖），主要?dú)w為低聚果糖(fructo-oligosaccharides,例如寡果糖（oligofructose)和菊糖）。[0051]益生素是根據(jù)其鏈長來區(qū)分的，自具有2-8糖構(gòu)建單位的短鏈至具有9-64個糖單元的長鏈（例如菊糖）。根據(jù)分子量，它們作為底物經(jīng)不同細(xì)菌菌種在腸道的不同部分進(jìn)行發(fā)酵，發(fā)酵速度或快或慢。[0052]普遍認(rèn)為，益生素通過增加雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量和活性，改善動物和人類等宿主生物體的腸道健康。宿主腸道的雙歧桿菌和乳酸桿菌（Iactobacilli)的積極效果主要包括：改善消化（包括營養(yǎng)素和礦物質(zhì)吸收的改善），以及免疫系統(tǒng)的內(nèi)在性加強(qiáng)和效用。雙歧桿菌促進(jìn)性產(chǎn)品被稱為雙歧因子。[0053]提供益生素的典型食物源包括貯存碳水化合物的植物，例如大豆和許多谷物，以及例如，菊芋和菊苣根部是富含菊粉的食物來源。[0054]至于理想的益生素日攝入量，有著不同的推薦量。典型地為在4_8g范圍以便維持一般的消化系統(tǒng)健康。最高15g或更高推薦用于嚴(yán)重的消化障礙。[0055]由于其健康方面的優(yōu)點(diǎn)，益生寡糖日益被人們添入食物中。這些包括有，尤其是低聚果糖（FOS)、低聚木糖（XOS)、聚葡萄糖和半乳糖（GOS)。甘露寡糖通常出于這樣的益生目的被用于寵物食品。[0056]在Tzortzis等人的專利說明書W02010/023422(A1)中，"益生性半乳糖寡聚糖用于治療腸道炎癥的用途（UseofprebioticGalact〇-〇ligo_saccharidesinthetreatmentofintestinalinflammation)"，提供了涉及益生素的DSS小鼠模型的體內(nèi)數(shù)據(jù)。以及在Wils等的W02006/111624(A1)中，"腸道抗炎癥和/或鎮(zhèn)痛組合物，含有支鏈麥芽糊精（Anti-inflammatoryand/oranalgesiccompositionfortheintestinecomprisingbranchedmaltodextrine)"，成功檢測出低聚果糖在小鼠模型中的抗炎效果。如今它們可以ACTILIGHT、FIBERS0L、NUTRI0SE或RAFTIL0SE為名在市場上購得。[0057]這些益生素中，許多是天然植物碳水化合物，一些經(jīng)技術(shù)性修飾使其特性更適于膳食目的。因而比如谷類淀粉通過食品技術(shù)的加工（如加熱、酸或酶處理）轉(zhuǎn)化為或多或少耐消化的同源葡聚糖（homoglucans)或糊精，并且這些物質(zhì)可以很好地作為益生性膳食纖維。近年來，也出現(xiàn)了用于生產(chǎn)菊粉的基因工程方法。[0058]臨床和臨床前研究表明了對礦物吸收，特別是鈣，高血壓（上升的血壓值）、慢性炎性腸?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）、結(jié)腸癌風(fēng)險的降低、消化的常規(guī)增進(jìn)、以及腸道PH的腸道調(diào)節(jié)的積極效應(yīng)、以及免疫系統(tǒng)及其刺激作用的強(qiáng)勁療效。[0059]這些對健康的多重效應(yīng)可以解釋為通過有益腸道細(xì)菌刺激，益生性低聚糖增加短鏈脂肪酸（SCFA)的產(chǎn)量。[0060]由于大量的益生素隨食物的攝取可暫時性地導(dǎo)致產(chǎn)氣增加、脹氣或腸道蠕動，攝入含益生素食物應(yīng)相應(yīng)地緩慢增加，從而逐步建立健康的細(xì)菌群落。[0061]所用的益生素優(yōu)選來自膳食纖維類，尤其是碳水化合物，更優(yōu)選水溶性碳水化合物。優(yōu)選地，這些可用作干燥性助劑，繼而提供干燥功能和療效。尤其優(yōu)選使用ACTILIGHT?、FIBERSOL?、NUTRI0SE?或RAFTIL0SE?。[0062]在醫(yī)學(xué)上，慢性炎性腸?。↖BD)被定義為一類大腸和小腸的炎性疾病。IBD的最重要的主要形式為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎（UC)。[0063]更少見的形式為膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞氏病、和不可分類的結(jié)腸炎，這些也將納入慢性炎性腸病。[0064]克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎主要通過所述炎性病變的位置和性質(zhì)來區(qū)分?？肆_恩病可影響從口腔至肛門的任意胃腸道部分，但主要始于回腸末端。與此相反，潰瘍性結(jié)腸炎僅限于大腸和直腸。[0065]在組織學(xué)術(shù)語中，潰瘍性結(jié)腸炎僅限于粘膜（腸上皮），而克羅恩病則因跨壁損傷而影響整個腸壁。[0066]克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎通常與非腸道癥狀相關(guān)，如肝病、關(guān)節(jié)炎、皮膚問題及眼疾等。此外，初始時克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的明確診斷很難作出，因而其被稱作是不可歸類的結(jié)腸炎。[0067]此外，這些疾病有如下所列相當(dāng)迥異的癥狀：腹痛、嘔吐、腹瀉、直腸出血、嚴(yán)重內(nèi)部痙攣和在骨盆區(qū)域的肌肉痙攣、體重?fù)p失和各種相關(guān)的不適癥或上文所述的疾病，例如關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、以及原發(fā)性硬化性膽管炎。最終的診斷通常通過結(jié)腸鏡檢由病理改變的腸道部位的活檢作出。[0068]慢性炎性腸病的最佳療法通常有賴于現(xiàn)有的IBD的疾病類型。然而，例如，潰瘍性結(jié)腸炎以及克羅恩病均施用美沙拉嗪（5-ASA)或其對應(yīng)的前藥柳氮。依所述IBD癥狀的嚴(yán)重程度，基本上使用免疫抑制劑（例如強(qiáng)的松、TNF抑制劑）、以及細(xì)胞抑制劑硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或6-巰基嘌呤。在嚴(yán)重的病例中，可能需要手術(shù)治療，例如局部腸切除、腸道狹窄整形術(shù)（strictureplasty)、或暫時性或永久性結(jié)腸造口術(shù)或回腸造口術(shù)。[0069]作為一種原則，開始治療時施用具有強(qiáng)抗炎作用的藥物（如強(qiáng)的松）。一旦消炎作用成功實(shí)現(xiàn)，對病人施以更溫和的藥物治療（如美沙拉嗪），從而實(shí)現(xiàn)疾病的消退。如果這無法成功實(shí)現(xiàn)，可給予上文所述的也顯示出抗炎活性的免疫抑制劑與美沙拉秦的組合。[0070]雖然由于疼痛、嘔吐、腹瀉和其他不宜社交的癥狀，IBD極大地限制了患者的生活質(zhì)量，但該癥本身很少帶來致命的結(jié)果。并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡（如中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔和手術(shù)并發(fā)癥死亡）也屬罕見。盡管IBD患者罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險增高，由于可對大腸進(jìn)行日常篩檢監(jiān)測，此類癌癥可經(jīng)結(jié)腸鏡檢發(fā)現(xiàn)并能在普通人群中較早進(jìn)行醫(yī)治。[0071]在消退后進(jìn)行治療旨在施用更溫和的具有更少潛在副作用的藥物。在這些消退期之間（其可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年），爆發(fā)（亦即原病癥的急性復(fù)發(fā)）可隨時發(fā)生并大多會持續(xù)數(shù)個星期。[0072]-度有新的治療策略報道，這些策略在多種形式的慢性炎性腸病中似乎有希望。[0073]早先報道提示施以腸道寄生蟲（如豬鞭蟲（Trichurissuis)或鉤蟲,美洲鉤蟲(Necatoramericanus))的"腸蟲治療"對IBD的癥狀有著正面效果。并且，經(jīng)推測，除了免疫系統(tǒng)進(jìn)行的刺激，該治愈效果也可能是由持久的"免疫"效應(yīng)帶來的。[0074]人們尤其希望使用益生素，特別是益生菌的施用對IBD帶來有效的治療，并且在一些研究中，它們已被證實(shí)作為處方藥同樣地有效。[0075]大麻制劑也對IBD癥狀有著同樣的正面效果。大麻植株含有超過50種所謂的植物特異性的大麻素，其中似乎以Λ9-四氫大麻酚（THC)和大麻二酚（CBD)最為出名且最有活性。大麻素具有強(qiáng)消炎作用，特別是經(jīng)由CB2受體。這也能在嚙齒動物的臨床前期研究中檢測到。此外，已觀察到細(xì)胞介導(dǎo)免疫力在長期大麻使用者中受損。對內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在免疫調(diào)節(jié)中的功能所進(jìn)行的研究表明，它參與了幾乎所有的免疫活動。大麻素將促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子的平衡調(diào)向2型輔助性T細(xì)胞（Th2表型），并抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時體液免疫力得到增強(qiáng)。[0076]腸易激綜合征（IBS)是整個消化道的病癥，引起腹痛和腹脹以及便秘或腹瀉，多種不同的物質(zhì)和情感因素都能夠觸發(fā)IBS的癥狀。通常醫(yī)生會在排除其他腸道問題后基于癥狀對IBS進(jìn)行診斷，例如通過血液和糞便測試，并用乙狀結(jié)腸鏡對IBD(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）、癌癥或其他慢性的腸道炎癥等進(jìn)行區(qū)分性診斷。[0077]癥狀包括與腸運(yùn)動（排便）相關(guān)的腹痛，一般該類腹痛在排便后得到改善。大便頻率（如便秘或腹瀉）或稠度的改變、腹部脹大、糞便中帶黏液、以及排便后的不完全排空感是一些進(jìn)一步的問題。[0078]健康、規(guī)律的飲食對于應(yīng)對腸易激綜合征尤為重要，并且，附加的藥物可用以減緩具體的癥狀。[0079]IBS影響著工業(yè)化國家中總?cè)丝诘募s10%-20%(如在墨西哥高達(dá)50%)，而患有腸易激綜合征女性更需要醫(yī)囑。據(jù)信，僅在德國就有700萬患者。因而，IBS是胃腸病專家最常診斷的疾病。IBS與胃應(yīng)激（功能性消化不良）一起，同屬功能性胃腸紊亂。[0080]腸易激綜合征的原因尚不清楚。在許多患有IBS的人中，其消化道對多種刺激尤為敏感。此處推定，在腹腔神經(jīng)叢和其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通信被干擾。此外，情緒因素（如緊張、抑郁和焦慮等），以及飲食、藥物、荷爾蒙的波動或甚至輕微的刺激，對此有著重要的影響并引發(fā)或加重IBS的癥狀。[0081]由于多數(shù)患IBS的人身體表現(xiàn)較為健康，過去常會考慮造成IBS的心理原因。但近來，慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM)研究發(fā)現(xiàn)存在"微小炎癥"，并且認(rèn)為腸神經(jīng)相關(guān)的神經(jīng)元通信紊亂是其原因。這些炎性病灶將IBS與IBD緊密相連，這也可能提供了類似于IBD的腸應(yīng)激的抗炎治療手段（l.BercikP，VerduEF，CollinsSM.腸易激綜合征的低級炎性腸?。?Isirritablebowelsyndromealow-gradeinflammatoryboweldisease?)GastroenterolClinNorthAm.(2005)第34卷，Issue:2:235-45//2.MearinF，Perell0A,BalboaA;腸易激綜合征和炎性腸病有聯(lián)系嗎？（Irritablebowelsyndromeandinflammatoryboweldisease:Isthereaconnection?)Gastroenterologiayhepatologia(2009)第32卷，Issue:5，第364-372頁//3·QuigleyEMM，ShanahanF;腸易激綜合征和炎性腸病有交叉嗎？（IrritableBowelSyndromeandInflammatoryBowelDisease:IsThereanOverlap?)PracticalGastroenterology,2010年11月，31-37)〇[0082]這樣的治療是個人特異性的，且起初時包括對病因（如果某些食物或壓力類型引發(fā)了病癥）避免或消除。如果還出現(xiàn)便秘，規(guī)律的健身通常有助于恢復(fù)正常的消化。基本上，可通過相應(yīng)地改變飲食或是維持一種飲食方案來較好地積極影響IBS。[0083]如果持續(xù)便秘，則提供更多粗糧和纖維食物或其它消化促進(jìn)劑，常常是有助益的，例如糠、印度車前子（Metamucil)、甲基纖維素、山梨糖醇、乳果糖（lactulose)、乳果糖(constulose)、聚乙二醇、甘油和比沙可陡（Dulcolax)或魯比前列酮（Amitiza)等。此外，洋車前子（psyllium)經(jīng)推測也具有對IBD和IBS的直接療效（BaljitSingh:綜述-洋車前子作為治療和藥物遞送劑（Review-Psylliumastherapeuticanddrugdeliveryagent);Interna_tionalJournalofPharmaceutics334(2007)1-14)。[0084]用于舒緩腸肌的松弛劑，例如雙環(huán)胺（Bentyl)或丁基東莨菪堿（Buscopan)，可以緩解腹痛和腹部痙攣。相反，如果腹瀉持續(xù)，可以利用止瀉藥（例如阿片類似物洛哌丁胺（IMODIUM)或從烏扎拉藤（Xysmalobiumundulatum)提取的植物性UZARA)可進(jìn)行用藥。對于腹瀉相關(guān)的惡心，可以用5-HT3受體的選擇性抑制劑alosetron(美國商品名為Lotronex)。近來，發(fā)現(xiàn)姜具有相當(dāng)?shù)目?輕色胺作用。[0085]抗抑郁藥以及行為矯正技術(shù)（如認(rèn)知行為學(xué)療法）、心理治療以及催眠，也用于治療IBS的癥狀，其往往呈現(xiàn)出較好的療效。即使是對抗抑郁藥的長期使用也是相對安全的，而抗抑郁藥不僅可以減輕疼痛及其他癥狀，還能緩解失眠、抑郁或焦慮。[0086]除了用化學(xué)藥物的這些療法，植物治療性制劑日益被采用，特別是芳族油（例如胡椒薄荷油），其對IBS的癥狀如腹脹和腹部絞痛等非常有效。[0087]此外，益生菌和益生素現(xiàn)已成為IBS以及IBD的治療手段的重要部分（Damaskos和Kolios:炎性腸病中的益生菌和益生素：范圍上的微生物群落（Probioticsandprebioticsininflammatoryboweldisease:microfIora'onthescope')2008BrJClinPharmacol/65:4/453-467)。此外，許多植物提取物含有所謂的"可溶性纖維"，例如取自梨果仙人掌（OpuntiaficusindicaL.)的富含纖維的仙人掌提取物，也屬于益生素。這些水溶性碳水化合物可舒緩胃腸道，例如通過乳化脂質(zhì)從而延遲其釋放，還因這些碳水化合物本身僅能被腸道菌群中一些有用的細(xì)菌菌種進(jìn)行代謝，因此促進(jìn)各菌種比例豐度的改變。[0088]本發(fā)明通過以下非限制性的實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步闡釋。實(shí)施例[0089]方法[0090]誅誅呑酸的測定[0091]定量測定迷迭香酸借助RP18相的梯度HPLC來實(shí)現(xiàn)（優(yōu)選LiChrospher100,RP18，5μm,250X4mm),在320nm下進(jìn)行檢測。二元洗脫液由A(15%體積份乙腈+0.425%磷酸+84.575%水）和B(80%體積份乙腈+0·425%磷酸+19.575%水）組成，并在40分鐘內(nèi)以lml/min、100%A至30%A+70%B的斜率（rampprofile)走柱。注射體積是10微升。[0092]作為參照，精確稱量25mg迷迭香酸并溶解于IOOml甲醇；取IOml溶液稀釋至IOOmlo[0093]對于測試溶液，取400mg百里香提取物，超聲浴下溶于盛有25ml水和25ml甲醇的IOOml容量瓶。在室溫下熱平衡后，對容量瓶用50%甲醇添至標(biāo)記線，并混合均勻。取IOml溶液，用50%甲醇稀釋至100ml。[0094]百単酚和呑芹酚的測定[0095]精油物質(zhì)百里酚和香芹酚的定量測定通過氣相色譜方式進(jìn)行。因此，使用熔融石英毛細(xì)管柱（如購自ZberonZB-FFAP，貨號7JM-G009-17)，其長50m，內(nèi)徑0·32mm。使用流速2.5ml/min的氫5.0作為氣體載體。檢測適用FID檢測儀（250°C)。GC工作環(huán)境為：140°C(Imin等溫），以5°C/min從140°C加熱至190°C，而后是190°C(5min等溫），之后以20°C/min自190°C加熱至220°C，而后220°C(9min等溫）。[0096]作為對照物質(zhì)，取純百里酚（Merck108167)和香芹酚（Fluka22051)各50.Omg，連同內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（50.Omg4-異丙基酚）加至50ml容量瓶，添加正己烷至標(biāo)記線。[0097]250ml容量瓶中，將250.Omg作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的4-異丙基酚溶于正己烷并用正己燒添滿。[0098]稱量約Ig百里香提取物并將其溶解于40ml的30%v/v甲醇中。移至250ml分液漏斗中，加入5ml的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)溶液。整個溶液用40ml乙醚分液3次。合并的乙醚相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾干凈，在40°C部分真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮。所述的殘留物溶解于5.Oml的96%乙醇中。對于該溶液，注射1μ1(注射器溫度：230°C)。[0099]鋪地百里香提取物的GC色譜中，香芹酚呈主峰（約12.7min，RT)，同時百里酚具有小約三分之一的峰面積（約12.lmin，RT)。內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)4-異丙基酚接近該峰組，約12.9min，RT0[0100]實(shí)施例1:百単呑水件提取物（現(xiàn)有摶術(shù)）[0101]14.3kg去除莖桿并干燥的HerbaThymiPh.Eur.銀斑百里香（Thymusvulgaris)植物藥以過熱蒸汽在134°C下、Holstein-Kappert過濾器中蒸制I.5小時，直至廢氣中已察覺不到精油組分的氣味（<〇.5ml/kg藥）。隨后在滲濾器中，用286升滲透水（osmosiswater)于60°C下進(jìn)行提取操作。洗脫液于藥上漏下，并通過250μπι孔徑的篩袋自藥濾渣釋放。洗脫液通過板式蒸發(fā)器濃縮至粘稠提取物，具約53%比例的干物質(zhì)。制得的黏性提取物中，相當(dāng)于70%干提取物的當(dāng)量與30%麥芽糊精Ph.Eur.混合，在121°C下高壓滅菌15分鐘，50°C下于真空干燥柜中干燥。制得的提取物具有以下特征：DEVm^:I(DEV=藥/提取物比率），精油含量〈0.1%，其中百里酚/香芹酚〈0.01%，且迷迭香酸為2.5%。[0102]實(shí)施例2:鋪地百単呑水件提取物[0103]17.8kg去除莖桿并干燥的HerbaSerpylliPh.Eur.鋪地百里香（Thymusserpyllum)植物藥以過熱蒸汽于134?下、Holstein-Kappert滲濾器中蒸制L5小時，直至廢氣中已察覺不到精油組分的氣味。隨后在滲濾器中，用356升滲透水于60°C下進(jìn)行提取操作。洗脫液于藥上漏下，并通過250μπι孔徑的篩袋自藥濾渣釋放。洗脫液通過板式蒸發(fā)器濃縮至粘稠提取物，具約50%比例的干物質(zhì)。[0104]實(shí)施例3:鋪地百単呑水件提取物1[0105]實(shí)施例2制得的黏性提取物以天然狀態(tài)在50°C下于真空干燥柜中干燥。制得的提取物具有以下特征：DEV^^6:1，精油含量〈0.1%，其中百里酚/香芹酚〈0.01%，且迷迭香酸為2.6%。[0106]實(shí)施例4:鋪地百単呑水件提取物2[0107]實(shí)施例2制得的黏性提取物，70%干提取物當(dāng)量與30%NutrioseFB06混合，在121°C下高壓滅菌15分鐘，50°C下于真空干燥柜中干燥。制得的提取物具有以下特征：DEV天然6:1，精油含量〈0·1%，其中百里酚/香芹酚〈0.01%，且迷迭香酸為1.8%。[0108]實(shí)施例5:鋪地百単呑20%乙醇提取物[0109]500g去莖桿并干燥的鋪地百里香HerbaSerpylliPh.Eur.(ThymusserpylIum)植物藥于50°C在過濾器中用20%(v/v)乙醇提取兩次，每次5升。洗脫液于藥上漏下，并通過星褶過濾器（32-WE)自藥濾渣釋放。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，<50毫巴的低真空條件下，洗脫液濃縮至粘稠提取物，其具約50%比例的干物質(zhì)。由此制得的粘稠提取物同30%NutrioseFB06混合，在121°C下高壓滅菌15分鐘，并在真空干燥柜中50°C下進(jìn)行干燥。制得的提取物有以下特征：DEV^^為6:1;精油含量為〈0.1%。[0110]實(shí)施例6:鋪地百単呑40%乙醇提取物[0111]500g去除莖桿并干燥的鋪地百里香HerbaSerpylliPh.Eur.(Thymusserpyllum)植物藥于5(TC在滲濾器中用40%(v/v)乙醇過濾兩次，每次5升。洗脫液于藥上漏下，并通過星褶過濾器（32-WE)自藥濾渣釋放。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，<50毫巴的低真空條件下，洗脫液濃縮至粘稠提取物，其具約50%比例的干物質(zhì)。由此制得的粘稠提取物同30%NutrioseFB06混合，在121°C下高壓滅菌15分鐘，并在真空干燥柜中50°C下進(jìn)行干燥。制得的提取物有以下特征：DEV^^為6:1;精油含量為〈0.1%。[0112]實(shí)施例7:鋪地百単呑70%乙醇提取物[0113]500g去除莖桿并干燥的鋪地百里香HerbaSerpylliPh.Eur.(Thymusserpyllum)植物藥5(TC在滲濾器中用70%(v/v)乙醇過濾兩次，每次5升。洗脫液于藥上漏下，并通過星褶過濾器（32-WE)自藥濾渣釋放。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，<50毫巴的低真空條件下，洗脫液濃縮至粘稠提取物，其具約50%比例的干物質(zhì)。由此制得的粘稠提取物同30%NutrioseFB06混合，在121°C下高壓滅菌15分鐘，并在真空干燥柜中50°C下進(jìn)行干燥。制得的提取物有以下特征：DEV^^為6:1;精油含量為〈0.1%。[0114]實(shí)施例8:鋪地百単呑C0。提取物[0115]500g去除莖桿的鋪地百里香HerbaSerpylliPh.Eur.(ThymusserpylIum)植物藥以過熱蒸汽蒸制并基本上分離出精油。植物藥經(jīng)干燥，并粉碎成粉末形式，轉(zhuǎn)移到加壓的氣體系統(tǒng)中，在200巴、60°C下用95%的超臨界二氧化碳和5%乙醇（作為改性劑）提取60min。釋放到產(chǎn)品排放容器后，最終提取物的平均DEV^^為18:1，類黃酮含量約2.3%。以干天然提取物計，精油含量僅為〇.45%。由此制得的提取物用30%Fibersol進(jìn)行處理，得到均勻的提取物，并用Starmix研磨。[0116]實(shí)施例9:體外試駘樽型[0117]脂多糖（LPS)誘導(dǎo)外周人單核細(xì)胞中的腫瘤壞死因子（TNFa)釋放。[0118]人原代單核細(xì)胞以標(biāo)準(zhǔn)化的步驟回收自健康人獻(xiàn)血者的暗黃覆蓋層。這些細(xì)胞種于24孔板，用于ELISA試驗(yàn)。[0119]37°C及5%CO2下，單核細(xì)胞用10ng/mlLPS在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板上刺激24小時。提取物在LPS加入前30min加入，以此測試它們是否可以避免LPS誘導(dǎo)的效果。24小時后，回收細(xì)胞上清液，離心并依據(jù)生產(chǎn)商（德國Biotrend;德國Immunotools)的使用說明在ELISA中檢測TNFa濃度。[0120]表1:[0121]【權(quán)利要求】1.一種鋪地百里香提取物，用于腸道的炎性疾病。2.如權(quán)利要求1所述使用的提取物，其特征在于，以天然干燥提取物計，迷迭香酸的含量為至少〇·5wt%。3.如權(quán)利要求1或2所述使用的提取物，其特征在于，以天然干燥提取物計，百里醛加香芹酚的含量為<〇.Olwt%。4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述使用的提取物，其特征在于，所述的腸道炎性疾病選自下組：腸應(yīng)激綜合癥（IBS)、炎性腸?。↖BD)、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、十二指腸炎、和克羅恩病。5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述使用的提取物，其特征在于，所述的提取還包含益生素，優(yōu)選膳食纖維類物質(zhì)，特別是碳水化合物類物質(zhì)，更優(yōu)選水溶性碳水化合物類物質(zhì)，最優(yōu)選低聚果糖類物質(zhì)。6.-種用于制備提取物的方法，包括以下步驟：a.提供來自鋪地百里香地上植株部分的植物藥；b.任選干燥所述的植物藥；c.任選碾碎所述的植物藥；d.任選去除莖桿取葉并將莖桿量降至小于2%重量份，e.任選蒸制所述的植物藥，并且以干燥的植物藥計，將精油減至小于0.5ml/kg;f.用提取劑提取所述植物藥；g.至少部分地除去提取劑以獲取濃提取物；h.任選用液體溶劑進(jìn)行脫脂；i.任選進(jìn)行熱滅菌操作；j.任選添加干燥助劑；k.干燥以獲得提取物；其中優(yōu)選進(jìn)行e、h或i中的至少一步。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的提取劑選自下組：水、醇、酮、酯、醚或超臨界氣體、或其混合物。8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述的提取在20-100°C，優(yōu)選50-90°C，更優(yōu)選60-80°C下進(jìn)行操作。9.如權(quán)利要求6-8中任一項所述的方法，其特征在于，所用的植物藥對應(yīng)于歐洲藥典中"鋪地百里香（Serpylliherba)"專著部分。10.如權(quán)利要求6-9任一項所述的方法，其特征在于，所述的干燥是噴霧干燥或真空干燥。11.如權(quán)利要求6-10任一項所述方法所制得的提取物或提取制劑。12.如權(quán)利要求11所述的提取物或提取制劑，其特征在于，以干燥提取物計，所述提取物的迷迭香酸含量是至少〇.5wt%，優(yōu)選至少I.5wt%。13.如權(quán)利要求11或12所述的提取物或提取制劑，其特征在于，以干燥提取物計，所述提取物的精油含量是至多〇.5wt%，優(yōu)選至多0.Iwt%，更優(yōu)選至多0.Olwt%。14.權(quán)利要求11或12所述的提取制劑，其特征在于，所述的干燥助劑選自碳水化合物類，特別是選自水溶性碳水化合物類，優(yōu)選益生性水溶性碳水化合物類，更優(yōu)選低聚果糖類。15.如權(quán)利要求14所述的提取制劑，其特征在于，所述的干燥助劑選自下組：ACTILIGHT?、FIBERSOL?、NUTRIOSE?或RAFTILOSE?。16.-種藥學(xué)制劑、醫(yī)藥產(chǎn)品或食物制品，包含如權(quán)利要求1-5或11-15任一項所述的提取物或提取制劑?！疚臋n編號】A61P29/00GK104379156SQ201380030286【公開日】2015年2月25日申請日期:2013年6月10日優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日【發(fā)明者】B·沃爾布爾,I·皮謝爾,B·費(fèi)斯特爾申請人:芬策爾貝格有限兩合公司