Pi-3激酶抑制劑的劑量方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量方案。更具體地，本發(fā)明涉及一種用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽以治療增殖性疾病(例如癌癥)患者的劑量方案。
【專利說明】PI-3激酶抑制劑的劑量方案

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及式（I)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶）抑制劑化合物或其藥學上可 接受的鹽的劑量方案。更具體地，本發(fā)明涉及用式（I)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶） 抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽以治療增殖性疾病（例如癌癥）患者的劑量方案。

【背景技術】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶或PI3K)包括脂質和絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它 催化磷酸轉移到肌醇脂的D-3'位以生成磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌醇-3, 4-二 磷酸（PIP2)和磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3)，它們接著作為第二信使在信號級聯(lián)放 大中通過使含有普列克底物蛋白-同源性、FYVE、Phox和其他磷脂結合區(qū)域的蛋白質停靠 在通常位于質膜的多種信號傳導復合物中而發(fā)揮作用（Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem 70:535(2001) ;Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。在兩種 1 類PI3K中，IA類PI3K是由催化亞基pllO(a，￠, S亞型）與一種調節(jié)亞基組成的異二聚 體，后者可以是1)85〇、1)55〇、1)5〇〇、1)85 0或？55￥。18類亞類具有一個家族成員，即由催 化亞基pi 10 Y與兩個調節(jié)亞基pl〇l或p84其中之一組成的異二聚體。（Fruman等人，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15:566 (2005))。p85/55/50 亞基的模 塊結構域包括Src同源（SH2)結構域，它們可使特定序列背景中的磷酸酪氨酸殘基結合在 激活的受體和胞質酪氨酸激酶上，引起IA類PI3K的激活和定位。IB類PI3K直接被結合各 種肽和非肽類配體的G蛋白偶聯(lián)受體所激活（Stephens等人，Cell 89:105(1997)) ;Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。因此，I 類 PI3K 產生的磷脂產物使 上游受體與下游的細胞活動聯(lián)系起來，這些細胞活動包括增殖、存活、趨化性、細胞運輸、運 動性、代謝、炎癥和過敏反應、轉錄和翻譯（Cantley等人，Cell 64:281(1991) ;Escobedo和 Williams，Nature 335:85(1988) ;Fantl 等人，Cell 69:413(1992))。
[0003] PI-3激酶抑制劑是治療多種人類病癥的有用的治療化合物。PI3K的異常調節(jié)（通 常通過Akt的激活而增加存活）是在人類癌癥中最普遍的事件之一，已經(jīng)在多種水平上顯 示其存在。腫瘤抑制基因PTEN在肌醇環(huán)的3'位上將磷酸肌醇脫磷酸化，從而拮抗PI3K活 性，而在多種腫瘤中該基因PTEN在功能上缺失。在其它腫瘤中，pllOa亞型的PIK3CA以 及Akt的基因被擴增，并且其基因產物的蛋白表達增加，這已經(jīng)在一些人類癌癥中得到證 實。而且，用于向上調節(jié)p85-pl 10復合物的p85a的突變和易位也已經(jīng)在人類癌癥中有描 述。最后，激活下游信號傳導途徑的PIK3CA中的體細胞錯義突變已經(jīng)在各種人類癌癥中 非常頻繁地被描述過（Kang 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 102:802(2005) ;Samuels 等人， Science 304:554(2004) ;Samuels 等人，Cancer Cell7:561-573(2005))。這些觀察顯示 磷脂酰肌醇3-激酶和此信號通路上游及下游組分的失調是與人類癌癥和增殖性疾病相關 的最常見失調之一（Parsons 等人，Nature 436:792 (2005) ;Hennessey 等人，Nature Rev- Drug Dis. 4:988-1004(2005))。
[0004] PI-3激酶抑制劑化合物5- (2, 6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-批 啶-2-基胺（也稱為BKM120)對治療實體瘤的功效已在人體中得到證明。Bendell等人， J. Clin. Oncology(2012 年 1 月 20 日），30 (3):282-90.
[0005] 治療劑量的PI-3激酶抑制劑可能產生負面作用，包括但不限于情緒變化、高血糖 癥、皮疹、腹瀉、厭食、惡心、疲勞、瘙癢和粘膜炎。如Bendell等人，J. Clin. Oncology (2012 年1月20日），30(3):282-90所述，將IOOmg BKM120每日向需要的人類患者施用，可引發(fā) 這些負面作用。
[0006] 對于作為PI3K抑制劑的藥物（通常和其他藥物一起），需要向患者施用最低有效 量的藥物，以將藥物的任何已知副作用和未知副作用減至最低。


【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明涉及一種在需要治療的人類患者中治療增殖性疾病的方法，其包括在任意 7天的階段中連續(xù)5天向該患者每日施用約60-約120mg治療有效量的式（I)的化合物或 其藥學上可接受的鹽。
[0008] 在另一實施方式中，本發(fā)明涉及一種治療增殖性疾病的方法，其包括首先向所需 人類患者每日施用約60-約120mg治療有效量的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽； 第二，在向該人類患者每日施用約60-約120mg式（I)的化合物或其藥學上可接受鹽的后， 確定該患者具有選自下組的狀況：嗜中性白血球減少癥、血小板減少、血清肌酸、膽紅素升 高、無癥狀淀粉酶和/或脂肪酶升高、情緒變化、神經(jīng)毒性、高血糖癥、皮疹、腹瀉、厭食、惡 心、疲勞、肺炎、瘙癢和粘膜炎；第三，將式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量降到 在任意7天的階段中連續(xù)5天每日約60mg-約120mg。
[0009] 式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的 應用，該藥物在任意7天的階段中連續(xù)5天向所需人類患者施用約60-約120mg式（I)的 化合物。
[0010] 式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療增殖性疾病中的應用，其包括在任 意7天的階段中連續(xù)5天向所需的人類患者施用約60-約120mg式（I)的化合物。
[0011] 一種治療方案，其包括在任意7天的階段中連續(xù)5天施用約60-約120mg治療有 效量的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式（I)的化合物或其藥學上可接受的 鹽與至少一種額外治療劑聯(lián)合施用。
[0012] 一個用于在所需人類患者中治療增殖性疾病的藥物組合物，其包括約60-約 120mg治療有效量的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種藥學上可接受 的賦形劑，而此組合物在任意7天的階段中連續(xù)5天施用。
[0013] 一個包含藥物組合物和說明書的組合包裝，其中藥物組合物包括式（I)的化合物 或其藥學上可接受的鹽以及一或多種藥學上可接受的賦形劑，且說明書用以指示任意7天 的階段中連續(xù)5天施用約60-約120mg量的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 本發(fā)明涉及一種在需要治療的人類患者中治療增殖性疾病的方法，其包括在任意 7天的階段中連續(xù)5天向該患者每日施用約60-約120mg治療有效量的式（I)的化合物或 其藥學上可接受的鹽。
[0016] 本文所用的一般術語具有下列含義，除非另有明確說明：
[0017] 術語"包含"和"包括"在本文中以其開放和非限制性含義使用，除非另有說明。
[0018] 在描述本發(fā)明的語境中（特別是下列權利要求項的語境中），術語"一個"、"一種" 和"該"及類似提及被解釋為包含單數(shù)形式和復數(shù)形式，除非本文另有說明或與語境明顯矛 盾。復數(shù)形式用于化合物、鹽等時，也用于指單個化合物、鹽等。
[0019] 術語"磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑"或"PI3K抑制劑"在本文中定義為靶向、減少或 抑制PI 3-激酶的化合物。已證明PI 3-激酶活性會因一些激素和生長因子刺激而增加并 涉及與細胞生長和轉化相關的過程，其中生長因子包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島 素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子。
[0020] "烷基"指不含雜原子的烷基。因此，該術語包括直鏈烷基如甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該術語還包括直鏈烷基 的支鏈異構體，包括但不限于以下所舉例：-CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3), -CH(CH2CH3)2，- C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -C H2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2C H2CH (CH2CH3) 2，-CH2CH2C (CH3) 3，-CH2CH2C (CH2CH3) 3，-CH (CH3) CH2-CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH (CH3) CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH 3)CH(CH3) (CH2CH3)等。因此，術語"烷基"包括伯烷基、仲烷基和 叔烷基。優(yōu)選的烷基包括有1-12個碳原子或1-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。
[0021] "亞烷基"指與上述"烷基"相同但有2個連接點的殘基。典型的亞烷基包 括乙?。?CH2CH2-)、丙?。?CH2CH 2CH2-)、二甲基丙?。?CH2C (CH3) 2CH2-)和環(huán)己基丙稀 (-CH2CH2CH(C6H13)-)。
[0022] "烯基"指有2-約20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)基，除了有一或多個碳碳雙 鍵，與上述關于烷基的定義相同。例如包括但不限于乙烯基、-CH = C(H) (CH3)、-CH = C(CH3)2、-C(CH3) =C〇l)2、-C(CH3) =C〇l)(CH3)、-C(CH2CH3) =CH2、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán) 己二烯基、丁間二烯基、戊二烯基和己二烯基等。優(yōu)選的烯基包括有2-12個碳原子或2-6 個碳原子的直鏈和支鏈烯基及環(huán)烯基。
[0023] "炔基"指有2-約20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)基，除了有一或多個碳碳三鍵，與 上述關于烷基的定義相同。例如包括但不限于-C = C (H)、-C = C (CH3)、-C = C (CH2CH3)、-C ( H2)C E C〇l)、-COD2C E C(CH3)和-COD2C E C(CH2CH3)等。優(yōu)選的炔基包括有 2-12 個碳 原子或2-6個碳原子的直鏈和支鏈炔基。
[0024] 烷基、烯基和炔基可被取代。"取代烷基"指如上所定義的烷基，其中一或多個連 接碳或氫的鍵被連接非氫和非碳原子的鍵取代，其中非氫和非碳原子例如但不限于鹵原 子如F、Cl、Br和I ;輕基、燒氧基、芳氧基和醋基中的氧原子；硫醇基、燒基和芳基硫釀、諷 基、磺?；蛠嗧炕械牧蛟?；胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基 胺、N-氧化物、酰亞胺和烯胺中的氮原子；三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二 芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和其它不同基團中的其它雜原子。取代烷基 還包括其中一或多個連接碳或氫原子的鍵被連接雜原子的更高價鍵（如雙鍵或三鍵）取 代的基團，其中雜原子可以是氧基、羰基、羧基和酯基中的氧；亞胺、肟、腙和腈基團中的氮 原子。取代烷基還包括其中一或多個連接碳或氫原子的鍵被連接芳基、雜芳基、雜環(huán)基或 環(huán)烷基的鍵取代的烷基。優(yōu)選的取代烷基包括其中一或多個連接碳或氫原子的鍵被一個 或多個連接氟、氯或溴的鍵取代的烷基。另一優(yōu)選的取代烷基是三氟甲基和含三氟甲基的 其它烷基。其它優(yōu)選的取代烷基包括其中一或多個連接碳或氫原子的鍵被連接氧原子的 鍵取代，從而含有羥基、烷氧基或芳氧基的烷基。其它優(yōu)選的取代烷基包括具有以下基團 的烷基：胺、或取代或未取代的烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基）（芳基）胺、二芳基胺、 雜環(huán)基胺、二雜環(huán)基胺、（烷基）（雜環(huán)基）胺或（芳基）（雜環(huán)基）胺。其它優(yōu)選的取代 烷基包括其中一或多個連接碳或氫原子的鍵被連接芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的鍵取 代的烷基。取代烷基的示例有：-(CH2)3NH2, - (CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C (= CH2)CH2NH2，-CH2C( = 0)CH2NH2, CH2S( = 0)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CO2H。取代烷基的取代 基的示例有：_ CH3, - C2H5，-CH2OH, - 0H，- OCH3, - OC2H5，-OCF3, -OC ( = 0)CH3，- OC (= 0)NH2, - 0C( = 0)N(CH3)2, -CN, -NO2, - C( = 0)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -nh2,- N(CH3)2, - NHSO2CH3, -NHCOCH3, - NHC ( = 0) OCH3, -NHS〇-2CH3, - SO2CH3, - SO2NH2,鹵
[0025] "取代稀基"關于稀基的意義與取代燒基中關于未取代燒基的意義相同。取代稀基 包括其中非碳或非氫原子與和另一碳雙鍵連接的碳成鍵的烯基以及其中非碳或非氫原子 與和不涉及另一碳雙鍵的碳成鍵的烯基。
[0026] "取代塊基"關于塊基的意義與取代燒基中關于未取代燒基的意義相同。取代塊基 包括其中非碳或非氫原子與和另一碳三鍵連接的碳成鍵的炔基以及其中非碳或非氫原子 與和不涉及另一碳三鍵的碳成鍵的炔基。
[0027] "烷氧基"指R0-，其中R是烷基。烷氧基的代表性示例包括甲氧基、乙氧基、叔丁 氧基、三氟甲氧基等。
[0028] "齒素"或"齒代"指氯、溴、氟和碘基。術語"齒代烷基"指用一或多個齒原子取代 的烷基。術語"鹵代烷氧基"指用一或多個鹵原子取代的烷氧基。
[0029] "氨基"在本文中指基團_ NH2。術語"烷基氨基"在本文中指基團-NRR'，其中R 是烷基且R'是氫或烷基。術語"芳基氨基"在本文中指基團-NRR'，其中R是芳基且R'是 氫、烷基或芳基。術語"芳烷基氨基"在本文中指基團-NRR'，其中R是芳烷基且R'是氫、 烷基、芳基或芳烷基。
[0030] "燒氧基燒基"指基團-alkfO-alk^，其中alki是燒基或稀基，alk 2是燒基或稀 基。術語"芳氧基烷基"指基團-烷基0-芳基。術語"芳烷氧基烷基（aralkoxyalkyl)"指 基團-亞烷基-〇-芳烷基。
[0031] "烷氧基氨基"在本文中指基團_ NR-(烷氧基烷基），其中R通常是氫、芳烷基或 燒基。
[0032] "氨基羰基"在本文中指基團-C(O)-NH2。"取代氨基羰基"在本文中指基 團-C(0)-NRR'，其中R是烷基且R'是氫或烷基。術語"芳基氨基羰基"在本文中指基 團-C(O)-NRR'，其中R是烷基且R'是氫、烷基或芳基。術語"芳烷基氨基羰基"在本文中指 基團-C (0) -NRR'，其中R是烷基且R'是氫、烷基、芳基或芳烷基。
[0033] "氨基磺?；?在本文中指基團-S(O)2-NH2。"取代氨基磺?；?在本文中指基 團-S(O)2-NRR'，其中R是烷基且R'是氫或烷基。術語"芳烷基氨基磺?；蓟?在本文 中指基團-芳基-S (O)2 - NH-芳烷基。
[0034] "羰基"指二價基團-C(O) _。
[0035] "羰氧基"一般指基團-C(0)-0。這類基團包括酯-C(O)-O-R,其中R是烷基、環(huán) 烷基、芳基或芳烷基。術語"羰氧基環(huán)烷基"在本文中一般指"羰氧基碳環(huán)烷基"和"羰氧 基雜環(huán)烷基"，即其中R分別是碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。術語"芳基羰氧基"在本文中指基 團-C(O)-O-芳基，其中芳基是單環(huán)或多環(huán)、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。術語"芳烷基羰氧基"在 本文中指基團-C(O)-O-芳烷基。
[0036] "磺?；?在本文中指基團_ S02_。"烷基磺?；?指結構為-SO2R-的取代磺酰 基，其中R是烷基。本發(fā)明化合物中的烷基磺?；ǔＪ瞧涔羌芙Y構中有1-6個碳原子的烷 基磺?；?。因此，用于本發(fā)明化合物的典型烷基磺?；ɡ缂谆酋；雌渲蠷是甲 基）、乙磺?；雌渲蠷是乙基）、丙磺?；雌渲蠷是丙基）等。術語"芳基磺酰基" 在本文中指基團-SO2-芳基。術語"芳烷基磺酰基"在本文中指基團-SO2-芳烷基。術語 "磺酰氨基"在本文中指-so2nh2。
[0037] "羰基氨基"指二價基團-NH-C(O)-，其中羰基氨基中酰胺氮的氫原子可被烷基、芳 基或芳烷基取代。這類基團包括例如氨基甲酸酯（-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C (O)-R等 部分，其中R是直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、或者芳基或芳烷基。術語"烷基羰基氨基"指烷 基羰基氨基，其中R是骨架結構中有1-約6個碳原子的烷基。術語"芳基羰基氨基"指基 團-NH-C(0)-R，其中R是芳基。類似地，術語"芳烷基羰基氨基"指羰基氨基，其中R是芳 燒基。
[0038] "環(huán)烷基"指單環(huán)或多環(huán)、雜環(huán)或碳環(huán)的烷基取代基。代表性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，以及上述用直鏈和支鏈烷基取代的這類環(huán)。環(huán)烷 基取代基通常有3-8個骨架（即環(huán)）原子，其中各骨架原子是碳或雜原子。術語"雜環(huán)烷 基"在本文中指環(huán)結構中有1-5個且更通常是1-4個雜原子的環(huán)烷基取代基。用于本發(fā)明 化合物的合適的雜原子是氮、氧和硫。例如，代表性雜環(huán)烷基部分包括嗎啉代、哌嗪基、哌啶 基等。碳環(huán)烷基是所有環(huán)原子為碳的環(huán)烷基。與環(huán)烷基取代基聯(lián)用時，術語"多環(huán)"在本文 中指稠合和非稠合烷基環(huán)結構。
[0039] 本文所用的"取代雜環(huán)基"、"雜環(huán)基團"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指含選自氮、氧和硫 的雜原子的3元或4元環(huán)或者含1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的5元或6元環(huán)；其中5元 環(huán)有0-2個雙鍵且6元環(huán)有0-3個雙鍵；其中氮和硫原子可任意氧化；其中氮和硫雜原子 可任意季化；并包括其中任何上述雜環(huán)被稠合到苯環(huán)或以上分別定義的另一 5或6元雜環(huán) 的任何雙環(huán)。雜環(huán)基的示例包括但不限于：含1-4個氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限 于吡咯基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基（如IH-四唑基、2H-四唑基）；含1-4個氮 原子的稠合不飽和雜環(huán)，例如但不限于異吲哚基、噴哚啉基、D引哚嗪基、喹啉基、噴唑基；含 1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于Fl惡二唑基（如1，2, 4- Fl惡二 唑基、1，3, 4-n惡二唑基、1，2, 5-B惡二唑基）；含1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-8元 環(huán)，例如但不限于嗎啉基；含1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如苯并嗯 二唑基、苯并噁嗪基（如2H-1，4-苯并嗯嗪基）；含1-3個硫原子和1-3個氮原子的不飽和 3-8元環(huán)，例如但不限于噻二唑基（如1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑 基、1，2,-噻二唑基）；含1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于噻唑 烷基；含1-2個硫原子的飽和及不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于二氫二噻吩基、二氫二亞硫 ?；?、四氫噻吩、四氫噻喃；含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如但不限 于苯并噻二唑基、苯并噻嗪基（如2H-1，4-苯并噻嗪基）、二氫苯并噻嗪基（如2H-3, 4-二 氫苯并噻嗪基）；含氧原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于呋喃基；含1-2個氧原子的不 飽和稠合雜環(huán)，例如苯并二氧雜環(huán)戊烯基（如1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基）；含1個氧原子 和1-2個硫原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于二氫氧雜噻吩基；含1-2個氧原子和1-2 個硫原子的飽和3-8元環(huán)，例如1,4-氧硫雜環(huán)己燒；含1-2個硫原子的不飽和稠環(huán)，例如苯 并二噻吩基；和含1個氧原子和1-2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如苯并氧雜噻吩基。例 如，優(yōu)選的雜環(huán)包括：二氮雜革基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷 基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮雜環(huán)丁 烷基、N-甲基氮雜環(huán)丁垸基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎 啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并_唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。雜環(huán)基還包括上述那些環(huán)內 一個或多個S原子與1或2個氧原子（亞砜和砜）雙鍵結合的基團。例如，雜環(huán)基包括四氫 噻吩、四氫噻吩氧化物和四氫噻吩1，1_二氧化物。優(yōu)選的雜環(huán)基包含5或6個環(huán)成員。更 優(yōu)選的雜環(huán)基包括哌嗪、1，2, 3-三唑、1，2, 4-三唑、四唑、硫代嗎啉、高哌嗪、B惡唑烷-2-酮、 吡咯烷-2-酮、奎寧環(huán)和四氫呋喃。
[0040] 雜環(huán)部分可以是未取代的，或分別被以下的各種取代基單取代或雙取代：羥基、鹵 代、氧代（C = 0)、烷基亞氨基（RN =，其中R是烷基或烷氧基）、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、醜基氣基燒基、燒氧基、硫代燒氧基、聚燒氧基、燒基、環(huán)燒基或齒代燒基。"未取代雜環(huán) 基"包括稠合雜環(huán)如苯并咪唑基，它不包括所含其它基團如烷基或鹵代基團與環(huán)成員之一 成鍵的雜環(huán)基，因為化合物如2-甲基苯并咪唑基是取代的雜環(huán)基。
[0041] 結合本文公開內容，有機化學和藥物化學領域的技術人員可清楚了解到雜環(huán)基團 能在多個位置被連接。

【權利要求】
1. 一種在需要該治療的人類患者中治療增殖性疾病的方法，其包括在任意7天的階段 中連續(xù)5天向該患者每日施用約60-約120mg的治療有效量的式（I)化合物 其中W是CRW*N，其中
Rw選自以下基團： Q)氫， (2) 氰基， (3) 鹵素， (4) 甲基， (5) 三氟甲基， (6) 磺酰胺； R:選自以下基團： Q)氫， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 鹵素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的雜芳基， (10) 取代和未取代的雜環(huán)基， (11) 取代和未取代的環(huán)烷基， (12) -CORla， (13) -C02Rla, (14) -C0NRlaRlb， (15) -NRlaRlb, (16) -NRlaCORlb， (17) -NRlaS02Rlb， (18) -0C0Rla, (19) -0Rla, (20) -SRla， (21) -SORla (23)-S02NRlaRlb，其中 Rla和Rlb分別選自以下基團： (a) 氫， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的雜芳基， (e) 取代和未取代的雜環(huán)基，和 (f) 取代和未取代的環(huán)烷基； R2選自以下基團： Q)氫， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 鹵素， (5) 羥基， (6) 氨基， (7) 取代和未取代的烷基， ⑶-COR2a，和 (9)-NR2aC0Ra，其中 R2a和R2b分別選自以下基團： (a) 氫和 (b) 取代或未取代的烷基； R3選自以下基團： Q)氫， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 鹵素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的雜芳基， (10) 取代和未取代的雜環(huán)基， (11) 取代和未取代的環(huán)烷基， (12) -COR3a， (14) -NR3aR3b, (13) -NR3aCOR3b， (15) -NR3aS02R3b， (16) -0R3a， (17) -SR3a， (18) -S0R3a， (19) -S02R3a，其中 R3a和R3b分別選自以下基團： (a) 氫， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的雜芳基， (e) 取代和未取代的雜環(huán)基，和 (f) 取代和未取代的環(huán)烷基；并且 &選自以下基團： ⑴氫，和 (2)鹵素， 或其藥學上可接受的鹽。
2. -種治療增殖性疾病的方法，其包括首先向所需患者每日施用約60-約120mg量的 如權利要求1所述的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽；第二，在向該患者每日施用約 60mg-約120mg所述式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽后，確定該患者具有選自下組的 狀況：嗜中性白血球減少癥、血小板減少、血清肌酸、膽紅素升高、無癥狀的淀粉酶和/或脂 肪酶升高、情緒變化、神經(jīng)毒性、高血糖癥、皮疹、腹瀉、厭食、惡心、疲勞、肺炎、瘙癢和粘膜 炎；以及第三，將該式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量降到在任意7天的階段中 連續(xù)5天每日約60mg-約120mg。
3. -種如權利要求1或2所述的方法，其中式⑴的化合物是5-(2,6-二-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺。
4. 一種如權利要求1或2所述的方法，其在任意7天的階段中連續(xù)5天以約100mg的 治療有效量每日施用式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
5. -種如權利要求1或2所述的方法，其中的增殖性疾病是癌癥。
6. -種如權利要求9所述的方法，其中增殖性疾病是選自以下的人類癌癥：肺和支氣 管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結直腸癌；甲狀腺癌；肝和肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌； 膠質瘤/成膠質細胞瘤；子宮內膜癌；黑素瘤；腎和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌； 卵巢癌；頭頸癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血?。宦运栊园籽?；淋巴細胞性 白血?。凰杓毎园籽。荒X癌；口腔和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和 絨毛狀結腸腺瘤。
7. -種如權利要求1或2所述的方法，其中式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽與 至少一種額外治療劑聯(lián)合施用。
8. 如權利要求1或2所述的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療增 殖性疾病的藥物中的應用，其在任意7天的階段中連續(xù)5天將含約60-約120mg式（I)化 合物的藥物向所需患者施用。
9. 如權利要求8所述的應用，其中式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以約100mg 的治療有效量在任意7天的階段中連續(xù)5天每日施用。
10. 如權利要求8所述的應用，其中增殖性疾病是癌癥。
11. 如權利要求8所述的應用，其中增殖性疾病是選自以下的人類癌癥：肺和支氣管 癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結直腸癌；甲狀腺癌；肝和肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；膠 質瘤/成膠質細胞瘤；子宮內膜癌；黑素瘤；腎和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵 巢癌；頭頸癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血??；慢性髓性白血??；淋巴細胞性白 血?。凰杓毎园籽?；腦癌；口腔和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和絨 毛狀結腸腺瘤。
12. 如權利要求8所述的應用，其中式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種 額外治療劑聯(lián)合施用。
13. -種治療方案，其包括在任意7天的階段中連續(xù)5天施用約60-約120mg量的如權 利要求1或2所述的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，且式（I)的化合物或其藥學 上可接受的鹽與至少一種額外治療劑聯(lián)合施用。
14. 一種用于人類患者所需的治療增殖性疾病的藥物組合物，其在任意7天的階段中 連續(xù)5天施用，且包括約60-約120mg量的如權利要求1或2所述的式（I)的化合物或其 藥學上可接受的鹽，以及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
15. -種包含藥物組合物和說明書的組合包裝，其中組合物包括如權利要求1或2所述 的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種藥學上可接受的賦形劑，而說明書 用以指示在任意7天的階段中連續(xù)5天施用約60-約120mg量的該組合物。
【文檔編號】A61K31/5377GK104349779SQ201380025377
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權日:2012年5月16日
【發(fā)明者】S·希拉瓦特, C·馬薩克斯 申請人:諾華股份有限公司