1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治療應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本文提供了式(I)或(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含它們的組合物，用于各種方法，包括治療癌癥、異常細胞增殖、血管發(fā)生、阿爾茨海默病、肺病、骨關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺纖維變性和神經(jīng)學(xué)狀況/病癥/疾病。
【專利說明】1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶及其治療應(yīng)用
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 相關(guān)申請的奪叉參考
[0003] 本申請要求2012年5月4日提交的美國臨時申請第61/642,915號的權(quán)益，其內(nèi) 容被納入本文作為參考。
[0004] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及Wnt途徑中一種或多種蛋白質(zhì)的抑制劑，包括一種或多種Wnt蛋白質(zhì) 的抑制劑，以及包含該抑制劑的組合物。本發(fā)明尤其涉及IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶化合物 或其鹽或其類似物在治療疾病中的應(yīng)用，所述疾病的特征為fct信號傳導(dǎo)途徑激活（例如， 癌癥，異常細胞增殖，血管發(fā)生，阿耳茨海默病，肺病，骨關(guān)節(jié)炎和特發(fā)性肺纖維變性）、fct 信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的細胞事件的調(diào)節(jié)以及遺傳疾病和神經(jīng)學(xué)狀況/失常/疾病。還提供了 治療Wnt相關(guān)疾病狀態(tài)的方法。
[0006] 相關(guān)領(lǐng)域的描沭
[0007] 模式形成（pattern formation)是胚細胞形成分化組織的有序空間排列的活動。 對這些模式效應(yīng)潛在機理的推測通常集中于引發(fā)模式化組織的合適應(yīng)答的信號傳導(dǎo)分子 的分泌。想要鑒定此類信號傳導(dǎo)分子的近期工作暗示有少數(shù)基因家族各體成員編碼的分泌 蛋白。
[0008] 長久以來，癌癥生物學(xué)的概念是：癌癥的產(chǎn)生和生長歸因于癌癥干細胞的形成，這 些癌癥干細胞僅占腫瘤中細胞的少數(shù)，但對于腫瘤的擴散至關(guān)重要。由于其預(yù)先存在自我 更新和無限復(fù)制能力，干細胞作為癌癥的細胞起源是令人感興趣的。此外，與組織中其它細 胞相比，干細胞壽命較長，從而有更多機會積累多種額外的突變，而這些突變是細胞增殖速 度提高和臨床顯著癌癥產(chǎn)生所需的。最近，癌癥起源中尤其令人感興趣的是觀察到參與正 常組織中干細胞自我更新的fct信號傳導(dǎo)途徑在連續(xù)激活后還與許多類型癌癥的產(chǎn)生和 生長有關(guān)。因此，該途徑可能在干細胞的正常自我更新和癌癥干細胞的異常調(diào)節(jié)增殖之間 建立聯(lián)系。
[0009]Wnt生長因子家族包括在小鼠中鑒定的超過10種基因以及在人中鑒定到的至少 19種基因。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子家族成員介導(dǎo)無脊椎動物和脊椎動物發(fā)育期間的許多重要的 短程和遠程模式化過程。已知Wnt信號傳導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)生長和分化的誘導(dǎo)相互作用中有重 要作用，并且在胚胎后組織完整性的內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用。fct穩(wěn)定胞質(zhì)β-連鎖蛋 白，其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和細胞周期蛋白Dl在內(nèi)的基因的表達。此外，Wnt信 號傳導(dǎo)的誤調(diào)節(jié)可導(dǎo)致發(fā)育缺陷，并涉及數(shù)種人癌癥的起因。最近發(fā)現(xiàn)fct通路涉及越來 越多的成人組織中的干細胞或祖細胞的維持，所述組織目前包括皮膚、血液、腸、前列腺、肌 肉和神經(jīng)系統(tǒng)。
[0010] 據(jù)信，fct通路的病理性激活也是導(dǎo)致西方國家所有散發(fā)病例中85%以上直腸結(jié) 腸癌的起始事件。fct通路激活在肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、淋 巴瘤和白血病中也有廣泛報道。除癌癥外，Wnt途徑的抑制劑可用于干細胞研究或治療以 異常fct激活為特征的任何疾病，例如特發(fā)性肺纖維變性（IPF)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生 血管性青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病以及霉菌和病毒感染及骨和軟骨疾病。因此，其是 本領(lǐng)域中極其令人感興趣的治療靶標(biāo)。
[0011] 特發(fā)性肺纖維變性（IPF)是進行性肺瘢痕化和損傷的破壞性疾病。這是一種慢 性、進行性、通常致命的肺部疾病，特征為過度纖維化，最終導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的退化[Nature ReviewsDrugDiscovery(2010)，9(2), 129-140]。近來，Wnt/β-聯(lián)蛋白途徑似乎該疾病 的病因有關(guān)[AnnalsoftheRheumaticDiseases(2012) ,71 (5) ,761 - 767!Respiratory Research(2012)，13(3)，第9頁]。在細胞水平，發(fā)現(xiàn)β-聯(lián)蛋白在支氣管上皮細胞過度表 達，導(dǎo)致上皮細胞向間充質(zhì)細胞（EMT)轉(zhuǎn)變。這就導(dǎo)致增殖性成纖維細胞和肌成纖維細胞 的存在增加，導(dǎo)致肺部過度膠原沉著[RespiratoryResearch(2012)，13(3)，第9頁]。這 些成纖維細胞病灶的形成和細胞外基質(zhì)沉著的增加是IPF的病理標(biāo)志。
[0012]還有許多fct信號傳導(dǎo)組分突變導(dǎo)致的遺傳疾病的病例。所述多種疾病的一些 例子有：阿爾茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007), 104 (22) ,9434-9]，骨關(guān)節(jié)炎， 結(jié)腸息肉病[Science(1991)，253 (5020)，665-669]，骨密度和眼脈管缺陷（骨質(zhì)疏松-假 性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征，OPPG) [N.Engl.J.Med. (2002) ,346(20)，1513-21]，家族性滲出性 玻璃體視網(wǎng)膜病變[Hum.Mutat. (2005)，26(2)，104-12]，視網(wǎng)膜血管發(fā)生[Nat.Genet. (2002)，32 (2)，326-30]，早期冠心病[Science(2007)，315 (5816)，1278-82]，先天性四肢切 斷綜合征[Am.J.Hum.Genet. (2004)，74 (3)，558-63]，副中腎管退化和男性化^叩1.11^(1· (2004)，351 (8)，792-8]，SERKAL綜合征[Am.J.Hum.Genet. (2008)，82 (1)，39-47]，2 型糖 尿病[Am.J.Hum.Genet. (2004)，75 (5)，832-43 ;N.Engl.J.Med. (2006)，355 (3)，241-50]， 富爾曼（Fuhrmann)綜合征[Am.J.Hum.Genet. (2006)，79 (2)，402-8]，AARRS(Al-Awadi/ Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征[Am.J.Hum.Genet. (2006),79(2),402-8], 牙-甲-皮膚發(fā)育異常[Am.J.Hum.Genet. (2007)，81 (4)，821-8]，肥胖癥[Diabetolog ia(2006)，49(4)，678-84]，裂手 / 足畸形[Hum.Mol.Genet. (2008)，17(17)，2644-53]， 尾側(cè)重復(fù)綜合征[Am.J.Hum.Genet. (2006)，79 (I)，155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum-Genet. (2004) ,74 (5) ,1043-50]， 維爾 姆斯瘤[Science(2007) ,315 (5812) ，642_5]， 骨骼發(fā)育異常[Nat.Genet. (2009)，41 (I)，95-100]，灶性皮膚發(fā)育不全[似丨.661^七 (2007)，39 (7)，836-8]，常染色體隱性甲缺如[Nat.Genet. (2006)，38 (11)，1245-7]，神 經(jīng)管缺陷[N.Engl.J.Med. (2007)，356 (14)，1432-7]，α-地中海貧血（ATRX)綜合征 [TheJournalofNeuroscience(2008) ,28 (47) ,12570 - 12580]，脆性X綜合征[PLoS Genetics(2010)，6 (4)，el000898]，ICF綜合征，安琪曼（Angelman)綜合征[Brain ResearchBulletin(2002), 57(1)，109_119]，帕-魏二氏綜合征[JournalofNeurosc ience(2006) ,26 (20) ,5383-5392]，貝-威二氏綜合征[PediatricandDevelopmental Pathology(2003)，6 (4)，299-306]和Rett綜合征。
[0013] fct信號傳導(dǎo)通路對細胞信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)是形成神經(jīng)元回路的關(guān)鍵。Wnt通 路在神經(jīng)組織以及軸突尋路、樹突發(fā)育和突觸組裝中進行調(diào)制。通過不同的受體，fct 通路激活和/或調(diào)節(jié)各種信號傳導(dǎo)途徑以及導(dǎo)致細胞骨架的局部改變或涉及核功能 的全體細胞改變的其他過程。近期，發(fā)現(xiàn)了形成和細化神經(jīng)元連接所必需的神經(jīng)元活 性與fct信號傳導(dǎo)之間的聯(lián)系。事實上，神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)各種Wnt蛋白的釋放及其受 體的定位。fct通路介導(dǎo)由神經(jīng)元活性或經(jīng)歷誘導(dǎo)的突觸結(jié)構(gòu)變化。證據(jù)表明Wnt信 號傳導(dǎo)功能異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)障礙[BrainResearchReviews(2000)，33 (I)，1 - 12 ; Oncogene(2006) 25 (57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9 ； NeurobiologyofDisease(2010), 38(2), 148 - 153；JournalofNeurodevelopmental Disorders(2011) ,3 (2) ,162 - 174 和ColdSpringHarborPerspectivesinBiology February(2012)，4 (2)]。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明涉及可用的方法和制劑，包括使細胞與充分用量的試劑（例如IH-吡唑并 [3, 4-b]吡啶化合物）接觸以拮抗Wnt活性，例如，逆轉(zhuǎn)或控制異常生長狀態(tài)或糾正由于 Wnt信號傳導(dǎo)組分突變所致的遺傳疾病。
[0016] 本文所述的一些實施方式包括含有IH-吡唑并[3, 4-b]批啶核的Wnt抑制劑。本 文公開的其它實施方式包括使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。
[0017] 本文所述的一個實施方式包括具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
【權(quán)利要求】
I.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
式中： Ri和R2獨立地選自；H、低級焼基、團素、-(Ci_g焼基）。芳基（R6)。、-(Cw焼基）。雜芳基 你)。、-咕_9焼基）n雜環(huán)基（RS)。、-咕_9焼基）nN你)2、-ORW和-N肥（=0) Rll ; R3選自；H、團素和低級焼基； 限制條件是；Ri, R2和R3中至少兩個是H ; R4和R5獨立地選自；H、-C( = 0)N(Ris)2、-芳基巧")。、-雜環(huán)基曲4)。和-雜芳基 瓜5)。； 限制條件是；R4和R5中至少一個是H ; 每個R6是連接于芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、-Cw焼基、團素、CFs和CN ; 每個R7是連接于雜芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、-Cw焼基、團素、CFs和CN ; 每個R8是連接于雜環(huán)基環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、團素、-(Ci_3焼基）。芳基（R6) 。、和-Cw焼基； 每個R9獨立地選自下組；H、-Cw焼基、-(Ci_3焼基）。芳基（R6)。、- (Ci_3焼基）。碳環(huán)基 和-(Cw焼基）N巧16)2 ; 或者，兩個相鄰的R9或兩個相鄰的Ri2,與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基化")。； RW選自；H、- CFs、-咕_3焼基）。芳基（R6)。和-Cw焼基； Rii選自；-咕_3焼基）。芳基巧6)。、-咕_3焼基）。碳環(huán)基、-Cw焼基和-CFs; 每個護獨立地選自下組；H、- (Ci_g焼基）。芳基（R6)。和-Cw焼基； 每個R"是連接于芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、團素、-CFs、CN、- (Ci_3焼基）。雜 環(huán)基（R8)。、-咕_9焼基）nN你)2和-咕_9焼基）nN服OsRis ; 每個RM是連接于雜環(huán)基環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、低級焼基、團素、-CFs和 CN ； 每個Ris是連接于雜芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、低級焼基、團素、-CFs、 CN、-C ( = 0)咕_3 焼基）、-(Ci_g 焼基）"N (R9) 2 和-(Ci_g 焼基）"N服〇2於8 ; 每個Rie獨立地選自下組；H和低級焼基； 每個R"是連接于雜環(huán)基環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、- (Ci_g焼基）。芳基（R6)。， 和-Cw焼基； 每個Ris是低級焼基； A是N或C;
限制條件是；如果A是N則R2不存在； 每個q是1至5的整數(shù)； 每個n是O或1的整數(shù)；和 限制條件是；式I不是選自下組的結(jié)構(gòu)：


2. 如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，芳基是苯基。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，雜芳基是化巧基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，雜環(huán)基選自：嚇了巧基、化咯焼基、嗎晰基、脈嗦 基和脈巧基。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2選自；H、-(Cw焼基）。雜環(huán)基（R8)。、-N肥（= 0) Rii 和-(Ci_g 焼基）"N 你)2, Ri 和 R3 都是 H。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R2是-CH2N(R9)2或-N(R9)2。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R9獨立地選自下組；H、Me、Et、-邸2苯基和-邸2 碳環(huán)基。
8. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R2是-NHC ( = 0) Rii。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中，Rii選自；-Ci_5焼基、碳環(huán)基、苯基（R6)。和-CH, 苯基巧6)。。
10. 如權(quán)利要求6-9中任一項所述的化合物，其中，R4是苯基化")。。
11. 如權(quán)利要求6-9中任一項所述的化合物，其中，R4是-雜環(huán)基巧M)。。
12. 如權(quán)利要求6-9中任一項所述的化合物，其中，R4是-雜芳基化1S)。。
13. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R"是一個取代基，連接于苯基，包括氣原子。
14. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R"是兩個取代基，每個取代基連接于苯基，包 括氣原子W及-畑2)山(R5) 2或-畑2) "NHS〇2R1s中的一個。
15. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中，雜環(huán)基選自：脈嗦基和脈巧基；RM是H或Me。
16. 如權(quán)利要求12所述的化合物，其中，雜芳基選自：化巧基、巧喃基、喔吩基和咪哇 基；Ris是低級焼基或團素。
17. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：













18.具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
式中： Ri和R2獨立地選自；H、低級焼基、團素、-(Ci_g焼基）。芳基（R6)。、-(Cw焼基）。雜芳基 你)。、-咕_9焼基）n雜環(huán)基（RS)。、-咕_9焼基）nN你)2、-ORW和-N肥（=0) Rll ; R3選自H，團素和低級焼基； 限制條件是；Ri, R2和R3中至少兩個是H ;

R4和R5獨立地選自；H、-C( = 0)N(RiS)2、-芳基巧")。、-雜環(huán)基曲4)。和-雜芳基 瓜5)。； 限制條件是；R4和R5中至少一個是H ; 每個R6是連接于芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、-Cw焼基、團素、CFs和CN ; 每個R7是連接于雜芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、-Cw焼基、團素、CFs和CN ; 每個R8是連接于雜環(huán)基環(huán)的取代基且獨立地選自下組：H、團素、-(Ci_3焼基）。芳基（R6) 。、和-Cw焼基； 每個R9獨立地選自下組；H、-Ci_g焼基、-(Ci_3焼基）。芳基（R6)。、- (Ci_3焼基）。碳環(huán)基 和-(Cw焼基）N巧16)2 ; 或者，兩個相鄰的R9或兩個相鄰的Ri2,與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基化")。； RW選自；H、-化、-咕_3焼基）n芳基巧6)。、和-Ci_9焼基； Rii選自；-咕_3焼基）。芳基（R6)。、-咕_3焼基）。碳環(huán)基、-Cw焼基和-CFs ; 每個護獨立地選自下組；H、- (Ci_g焼基）。芳基（R6)。和-Cw焼基； 每個R"是連接于芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、團素、-CFs、CN、- (Ci_3焼基）。雜 環(huán)基（R8)。、-咕_9焼基）nN你)2和-咕_9焼基）nN服OsRis ; 每個RM是連接于雜環(huán)基環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、低級焼基、團素、-CFs和 CN ； 每個Ris是連接于雜芳環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、低級焼基、團素、-CFs、 CN、-C ( = 0)咕_3 焼基）、-(Ci_g 焼基）"N (R9) 2 和-(Ci_g 焼基）"N服〇2於8 ; 每個Rie獨立地選自下組；H和低級焼基； 每個R"是連接于雜環(huán)基環(huán)的取代基且獨立地選自下組；H、-(Cw焼基）。芳基（R6)。 和-Cw焼基； 每個Ris是低級焼基； A是N或C ; 限制條件是；如果A是N則R2不存在； 每個q是1至5的整數(shù)； 每個n是0或1的整數(shù)；和 限制條件是；式II不是選自下組的結(jié)構(gòu)：

19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中，芳基是苯基。
20. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中，雜芳基是化巧基。
21. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中，雜環(huán)基選自：嚇下巧基、化咯焼基、嗎晰基、脈 嗦基和脈巧基。
22. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R2選自；H、-(Ci_g焼基）。雜環(huán)基（R8)q、-N肥（= 0) Rii 和-(Ci_g 焼基）"N 你)2, Ri 和 R3 都是 H。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，R2是-CHsN(R9)S或-N(R9)2。
24. 如權(quán)利要求23所述的化合物，其中，R9獨立地選自下組；H、Me、化、-(?苯基和-(? 碳環(huán)基。
25. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，R2是-N肥（=0) Rii。
26. 如權(quán)利要求25所述的化合物，其中，Rii選自；-Cw焼基、碳環(huán)基、苯基（R6)。和-邸2 苯基巧6)。。
27. 如權(quán)利要求23-26中任一項所述的化合物，其中，R4是苯基化")。。
28. 如權(quán)利要求23-26中任一項所述的化合物，其中，R4是-雜環(huán)基巧M)。。
29. 如權(quán)利要求23-26中任一項所述的化合物，其中，R4是-雜芳基巧1S)。。
30. 如權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R"是一個取代基，連接于苯基，包括氣原子。
31. 如權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R"是兩個取代基，每個取代基連接于苯基，包 括氣原子W及-畑2)山(R5) 2或a-畑2) "NHS〇2R1s中的一個。
32. 如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，雜環(huán)基選自：脈嗦基和脈巧基；RM是H或Me。
33. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中，雜芳基選自：化巧基、巧喃基、喔吩基和咪哇 基；R"是低級焼基或團素。
34. 如權(quán)利要求18所述的化合物，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：












35. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求I或18中 任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，W及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
36. -種治療患者與異常Wnt信號傳導(dǎo)有關(guān)的失?；蚣膊〉姆椒ǎ摲椒òㄏ蚧颊?給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
37. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈前┌Y。
38. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈翘悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病。
39. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈欠卫w維化。
40. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈翘匕l(fā)性肺纖維變性 (IPF)O
41. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈穷愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
42. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈怯财げ?。
43. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈敲咕虿《靖腥尽?br> 44. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈枪腔蜍浌羌膊　?br> 45. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈前柎暮Ｄ?。
46. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈前V呆。
47. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈桥两鹕?。
48. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈欠尾?。
49. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈枪顷P(guān)節(jié)炎。
50. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述失常或疾病是Wnt信號傳導(dǎo)組分突
變所致的遺傳疾病，所述遺傳疾病選自下組：結(jié)腸息肉病，骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜 合征，家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜血管發(fā)生，早期冠也病，先天性四肢切斷綜 合征，副中腎管退化和男性化，SE服AL綜合征，2型糖尿病，富爾曼綜合征，AARRS短肢綜合 征，牙-甲-皮膚發(fā)育異常，服胖癥，裂手/足崎形，尾側(cè)重復(fù)綜合征，先天性缺牙，維爾姆 斯瘤，骨骼發(fā)育異常，灶性皮膚發(fā)育不全，常染色體隱性甲缺如，神經(jīng)管缺陷，a地中海貧血 (ATRX)綜合征，脆性X綜合征，ICF綜合征，安琪曼綜合征，帕-魏二氏綜合征，貝-威二氏 綜合征，諾里病和Rett綜合征。
51. 如權(quán)利要求36的方法，其特征在于，所述患者是人。
52. 如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自下組：肝細胞癌、結(jié)腸癌、乳 腺癌、膜腺癌、白血病、淋己瘤、肉瘤和卵巢癌。
53. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制Wnt途徑中的一種或多種 蛋白。
54. 如權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制一種或多種Wnt蛋白誘導(dǎo) 的信號傳導(dǎo)。
55. 如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，所述Wnt蛋白選自；WNT1、WNT2、WNT2B、 WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT地、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、 WNT10B、WNT11 和 WNT16。
56. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制激酶活性。
57. -種治療患者Wnt途徑介導(dǎo)的疾病或失常的方法，該方法包括向患者給予治療有 效量的至少一種如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
58. 如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制一種或多種Wnt蛋白。
59. -種治療患者激酶活性介導(dǎo)的疾病或失常的方法，該方法包括向患者給予治療有 效量的至少一種如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
60. 如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述疾病或失常包括腫瘤生長，細胞增殖 或血管發(fā)生。
61. -種抑制蛋白激酶受體活性的方法，該方法包括使所述受體與有效量的至少一種 如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
62. -種治療患者中與異常細胞增殖相關(guān)的疾病或失常的方法，該方法包括向患者給 予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 丈h ITTT. O
63. -種預(yù)防或減少患者血管發(fā)生的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的至少 一種如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
64. -種預(yù)防或減少患者異常細胞增殖的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的 至少一種如權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65. -種治療患者與異常細胞增殖相關(guān)的疾病或失常的方法，所述方法包括給予患者 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求1或18中任一項所述的化合物 W及藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種其他藥劑。
【文檔編號】A61K31/4162GK104271133SQ201380023502
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月4日
【發(fā)明者】J·胡德, S·K·克西, D·M·華萊士 申請人:薩穆梅德有限公司