包含遞送劑的組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含N-(8-(2-羥基苯甲酰基)氨基)辛酸鹽和潤滑劑的顆粒劑和藥物組合物以及它們的制備方法及其在醫(yī)藥中的用途，所述顆粒劑和藥物組合物通過在制粒前混合N-(8-(2-羥基苯甲酰基)氨基)辛酸鹽和潤滑劑超過5分鐘獲得。
【專利說明】包含遞送劑的組合物及其制備
[0001] 本發(fā)明涉及包含遞送劑的組合物，以及它們的制備方法及其在醫(yī)藥中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 包含蛋白和肽的藥物制劑可以從例如顆粒劑(其被壓縮成片劑)，或從顆粒劑和一 種或多種賦形劑的摻合物(其被壓縮成片劑）制造。制粒過程可以作為干法制粒過程進(jìn)行， 其中從包含賦形劑的摻合物或從包含藥物活性成分和一種或多種賦形劑的摻合物形成顆 粒劑?？赏ㄟ^在碾壓機(jī)將摻合物壓實成帶隨后將帶碾磨進(jìn)行干法制粒。還可以通過將摻合 物壓縮成片劑（即預(yù)壓片（slugging))隨后將片劑碾磨進(jìn)行干法制粒過程。
[0003] 在干法制粒過程中，材料對用于干法制粒的碾壓機(jī)的輥子或用于形成顆粒劑/片 劑的壓片機(jī)的沖模和沖頭的粘附可以阻止適當(dāng)?shù)募庸ぃ瑢?dǎo)致不可接受的產(chǎn)品質(zhì)量，即顆粒 劑質(zhì)量或片劑質(zhì)量，或?qū)е虏豢山邮艿牡瓦^程產(chǎn)率，或?qū)е赂緹o加工性。為了防止這種粘 附，經(jīng)常將一種或多種潤滑劑添加到摻合物。潤滑劑可以包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等。眾 所周知，用于干法制粒的摻合物的潤滑是最終壓成的片劑的機(jī)械強(qiáng)度降低和崩解時間延長 的主要原因。類似地，眾所周知用于壓片的摻合物的潤滑降低片劑的機(jī)械強(qiáng)度，延長片劑的 崩解時間，延長藥物活性成分從片劑中的釋放并增加片劑的脆碎度。這種現(xiàn)象被稱為過度 潤滑。
[0004] 過度潤滑是由一種或多種潤滑油的高濃度，或由一種或多種潤滑劑與用于干法制 ?；驂浩膿胶衔锏钠溆喑煞值拈L混合時間而引起的。過度潤滑可由用于制造片劑的粉劑 和/或顆粒劑周圍疏水層形成引起，導(dǎo)致如更慢的溶解和/或更差的潤濕和/或降低的結(jié) 合特性。因此，必須小心地控制一種或多種潤滑劑的混合時間并保持在最低限度，同時保 持一種或多種潤滑劑的濃度盡可能地低，以防止過度潤滑的不良影響。
[0005] 概要 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和潤滑劑 的顆粒劑，其中通過在制粒之前混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和所述潤 滑劑超過5分鐘獲得組合物。
[0006] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含顆 粒劑，所述顆粒劑包含N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和潤滑劑(如硬脂酸鎂)，其 中所述方法包含步驟：a)混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和所述潤滑劑 超過5分鐘；和b)任選地碾壓（roller compacting)步驟a的混合物。
[0007] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及通過如本文所述的方法獲得的藥物組合物。在一 些實施方案中，本發(fā)明涉及通過如本文所述的方法獲得的顆粒劑。
[0008] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及用于醫(yī)藥，例如用于治療糖尿病或肥胖的如本文 所述的組合物或顆粒劑。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療糖尿病或肥胖的方法，包 括施用本文所定義的組合物或顆粒劑。
[0009] 描述 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及從顆粒劑和賦形劑的摻合物制備的片劑。在一些實施 方案中，術(shù)語"顆粒劑"指聚集成更大顆粒的顆粒。在一些實施方案中，通過使小顆粒聚集成 大團(tuán)塊形成"顆粒劑"。在一些實施方案中，術(shù)語"顆粒物"指幾種顆粒劑，例如兩種或更多 種顆粒劑。使用高濃度（即2-5%(w/w))的潤滑劑硬脂酸鎂通過碾壓制備顆粒劑，所述顆粒 劑包含促進(jìn)藥物吸收的物質(zhì)。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)用于干法制粒過程的顆粒劑的潤滑劑/ 賦形劑摻合物的混合時間沒有降低片劑的機(jī)械強(qiáng)度，延長片劑的崩解時間或增加片劑脆碎 度方面的不利影響。與通常所知相反，看到了用于顆粒劑的潤滑劑/賦形劑摻合物的混合 時間對片劑的藥學(xué)技術(shù)性質(zhì)的無或甚至有益的影響，即獲得了最終片劑的未改變的或更高 的抗碎強(qiáng)度和未改變的或更低的脆碎度。
[0010] 類似地，該顆粒劑的大小和制粒的程度令人驚奇地不受用于顆粒劑的潤滑劑/賦 形劑摻合物的混合時間變化的影響。
[0011] 因此，在一些實施方案中，本發(fā)明提供了更大的時間窗口，其中用于顆粒劑的潤滑 劑/賦形劑摻合物的混合步驟可以在片劑制造中進(jìn)行，對于片劑性質(zhì)，例如機(jī)械強(qiáng)度和/或 脆碎度沒有不利影響。
[0012] 藥物纟目合物 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和潤滑 劑的顆粒劑，其中通過在制粒之前混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和所述 潤滑劑超過5分鐘獲得組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含N- (8- (2-羥基苯甲酰 基）氨基）辛酸鹽和潤滑劑的藥物組合物，其中通過混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌?基）辛酸鹽和所述潤滑劑超過5分鐘獲得組合物。
[0013] 在一些實施方案中，所述混合的持續(xù)時間是至少6分鐘，例如至少7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45 或 50 分鐘。在 一些實施方案中，所述混合的持續(xù)時間是至少30分鐘或至少40分鐘，例如至少50分鐘。在 一些實施方案中，所述混合的持續(xù)時間是不超過12小時，例如不超過10、8、6、4或2小時。
[0014] 在一些實施方案中，潤滑劑的量是所述組合物的至少0. 25 % (w/w)或至少0. 5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。在一些實施方案中，所述潤滑劑的量是所述 組合物的不超過10 % (w/w)，例如不超過8、7或6 % (w/w)。在一些實施方案中，所述潤滑 劑是硬脂酸鎂。
[0015] 在一些實施方案中，所述組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。在一些實 施方案中，所述組合物包含填充劑，例如微晶纖維素。在一些實施方案中，所述組合物包含 粘合劑，例如聚維酮。如本文所用術(shù)語"組合物"指藥物組合物。
[0016] 在一些實施方案中，所述組合物包含已通過干法制粒制造的顆粒劑。在一些實施 方案中，所述組合物包含已通過碾壓制造的顆粒劑。在一些實施方案中，來自碾壓過程的模 制品粉碎成顆粒劑。
[0017] 在一些實施方案中，所述組合物以固體劑型的形式。在一些實施方案中，所述組合 物以片劑的形式。在一些實施方案中，所述組合物以膠囊劑的形式。在一些實施方案中，所 述組合物以囊劑（sachet)的形式。
[0018] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。 如本文所用術(shù)語"賦形劑"寬泛地指除了一種或多種活性治療成分之外的任何組分。賦 形劑可以是惰性物質(zhì)，是惰性的，即它本身基本上不具有任何治療和/或預(yù)防效果。賦 形劑可以用于各種目的，例如作為遞送劑、吸收促進(jìn)劑、媒介物、填充劑(也稱為稀釋劑)、 粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、結(jié)晶阻滯劑、酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖 齊U、螯合劑、絡(luò)合劑、表面活性劑、乳化劑和/或增溶劑、甜味劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、著色劑、 調(diào)味劑，和/或改善施用和/或活性物質(zhì)的吸收。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過常規(guī)實驗關(guān) 于固體口服劑型的特定所需性質(zhì)選擇一種或多種上述賦形劑并無任何過度負(fù)擔(dān)。所用 的每種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化?？捎糜谂渲瓶诜┬偷募夹g(shù)和賦形 劑描述于 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe 等，Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009)；和 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)。
[0019] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑包含填充劑，例如乳糖(例如噴霧 干燥的乳糖、 α _乳糖、β _乳糖、Tabletose?、各種等級的Pharmatose?、Microtose? 或 Fast-FloC?)、微晶纖維素(各種等級的 Avicel?、Elcema?、Vivacel?、Ming Tai? 或 Solka-Floc?)、其它纖維素衍生物、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、糊精、葡聚糖、麥芽糖糊精、 葡萄糖、果糖、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、糖、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉 米淀粉和水稻淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸 鈣或藻酸鈉。在一些實施方案中所述填充劑是微晶纖維素，例如Avicel PH 101。
[0020] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑包含粘合劑，例如乳糖(例如噴霧 干燥的乳糖、 α _乳糖、β _乳糖、Tabletose?、各種等級的Pharmatose?、Microtose? 或 Fast-FloC?)、微晶纖維素(各種等級的 Avicel?、Elcema?、Vivacel?、Ming Tai? 或 Solka-Floc?)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)(例 如纖維素 E、F和K，Shin_Etsu, Ltd 的Metolose SH，諸如，例如，4,000 cps級的Methocel E 和Metolose 60 SH、4,000 cps級的Methocel F和Metolose 65 SH、4,000、1500(^P 100000 cps 級的Methocel K;和 4, 000、15000、39000 和 100000 級的 Metolose 90 SH)、甲基纖維素 聚合物（諸如，例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)，輕乙基纖 維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、其它纖維素衍生物、蔗糖、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改 性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、乳酸鈣、碳酸鈣、阿拉伯膠、藻酸鈉、瓊脂、 角叉菜膠、明膠、瓜爾豆膠、果膠、PEG或聚維酮。在一些實施方案中所述粘合劑是聚維酮， 例如聚維酮K 90。
[0021] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑包含崩解劑，例如藻酸、藻酸鹽、微 晶纖維素、羥丙基纖維素、其他纖維素衍生物、聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林 鉀（Polacrilin Potassium)、輕基乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉或羧甲基淀粉(例如 Primogel? 和 Explotab?)。
[0022] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑包含潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣或其它金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟、甘油酯、輕礦物油、山崳酸甘油酯、氫化植物油、硬脂 酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸鹽或苯甲酸鈉。在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑 包含潤滑劑，例如硅酸鎂、滑石或膠態(tài)二氧化硅。在一些實施方案中，所述潤滑劑是硬脂酸 鎂。
[0023] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑包含一種或多種選自下列的賦形劑：結(jié) 晶阻滯劑，如聚維酮等；增溶劑(也稱為表面活性劑)，如陰離子表面活性劑(如普朗尼克或 聚維酮)，陽離子表面活性劑，非離子表面活性劑，和/或兩性離子表面活性劑；著色劑，包 括染料和顏料，如氧化鐵紅或黃、二氧化鈦和/或滑石；和/或pH調(diào)節(jié)劑，如檸檬酸、酒石 酸、富馬酸、檸檬酸鈉、磷酸二鈣和/或磷酸氫二鈉。
[0024] 在一些實施方案中，所述組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。在一些實 施方案中，所述組合物包含填充劑和/或粘合劑。在一些實施方案中，所述填充劑是微晶纖 維素。在一些實施方案中，所述粘合劑是聚維酮。在一些實施方案中，所述組合物包含潤滑 齊?。在一些實施方案中，所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
[0025] 在一些實施方案中，所述組合物包含至少60 % (w/w)遞送劑，少于10 % (w/w)粘 合劑，5-40 % (w/w)填充劑，和少于10 % (w/w)潤滑劑。
[0026] 在一些實施方案中，所述組合物包含至少60 % (w/w)，例如65-75 % (w/w)、60_80 % (w/w)或50-90 % (w/w)遞送劑。在一些實施方案中，所述組合物包含至少70% (w/w)， 例如70-80 % (w/w)遞送劑。
[0027] 在一些實施方案中，所述組合物包含0. 1-10 % (w/w)，例如0.2-4 % (w/w)或 0. 5-3 % (w/w)粘合劑。在一些實施方案中，所述組合物包含1.5-2. 5 % (w/w)，例如 1. 7-2. 3 % (w/w)、1. 8-2. 2 % (w/w)或 1. 9-2. 1 % (w/w)粘合劑。在一些實施方案中，所述 組合物包含1 % (w/w)或2 % (w/w)粘合劑。
[0028] 在一些實施方案中，所述組合物包含5-40 % (w/w)，例如10-30 % (w/w)或5-25 % (w/w)填充劑。在一些實施方案中，所述組合物包含10-25 % (w/w)，例如17-23 % (w/ w)、18-22 % (w/w)或19-21 % (w/w)填充劑。在一些實施方案中，所述組合物包含10. 9 % (w/w)或 18 % (w/w)填充劑，或包含 19. 5 % (w/w)或 20. 5 % (w/w)填充劑。
[0029] 在一些實施方案中，所述組合物包含0· 1-10 % (w/w)或0· 5-5 % (w/w)，例如 1-3. 5 % (w/w)或1 % (w/w)潤滑劑。在一些實施方案中，所述組合物包含1.5-3 % (w/w)， 例如 2. 1-2. 7 % (w/w)、2. 2-2. 6 % (w/w)或 2. 3-2. 5 % (w/w)潤滑劑。
[0030] 更進(jìn)一步地，本發(fā)明的組合物或顆粒劑可以如促胰島素化合物的口服制劑領(lǐng)域已 知的進(jìn)行配制。
[0031] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含第一和第二類型的顆粒劑的藥物組合物。在 一些實施方案中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含粒外潤滑劑，如硬脂酸鎂。
[0032] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及第一顆粒劑，其包含至少75 % (w/w)遞送劑，少于 10 % (w/w)潤滑劑和任選地，少于20%填充劑以及無 GLP-1肽。在一些實施方案中，本發(fā)明 涉及第一顆粒劑，其包含至少80 % (w/w)遞送劑，少于10 % (w/w)潤滑劑和任選地，少于 20%填充劑以及無 GLP-1肽。在一些實施方案中，所述第一顆粒劑包含75-90 % (w/w)，例 如78-88 % (w/w)、80-86 % (w/w)或82-84 % (w/w)遞送劑。在一些實施方案中，所述第 一顆粒劑包含少于 10 % (w/w)，例如 1-3 % (w/w)、1. 5-2. 5 % (w/w)或 1. 9-2. 3 % (w/w) 潤滑劑。在一些實施方案中，所述第一顆粒劑包含少于20 % (w/w)，例如10-20 % (w/w)、 12-18 % (w/w)或14-17 % (w/w)填充劑。在一些實施方案中，第一顆粒劑不包含GLP-1 肽。在一些實施方案中，第一顆粒劑包含至少80 % (w/w)遞送劑，少于10 % (w/w)潤滑劑 和任選地，少于20%填充劑。
[0033] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及第二顆粒劑，其包含GLP-1肽，至少15 % (w/w)填 充劑和少于40 % (w/w)粘合劑并且無 NAC的鹽。在一些實施方案中，所述第二顆粒劑包含 至少 1 % (w/w)，例如 1-70 % (w/w)、2_40 % (w/w)或 4-30 % (w/w) GLP-1 膚。在一些實施 方案中，所述第二顆粒劑包含至少20 % (w/w)，例如40-80 % (w/w)或50-75 % (w/w)填充 齊[J。在一些實施方案中，所述第二顆粒劑包含少于30 % (w/w)，例如5-30 % (w/w)、10-28 % (w/w)或15-25 % (w/w)粘合劑。在一些實施方案中，所述第二顆粒劑不包含NAC的鹽。 在一些實施方案中，所述顆粒劑包含GLP-1肽，至少15 % (w/w)填充劑和少于40 % (w/w) 粘合劑。在一些實施方案中，所述顆粒劑包含至少60 % (w/w)填充劑和少于40 % (w/w) 粘合劑。所述組合物或顆?？梢砸詭追N劑型施用，例如片劑，膠囊劑如硬膠囊劑，囊劑或粉 齊U。所述組合物或顆粒劑可以進(jìn)一步在藥物載體或藥物遞送系統(tǒng)中混合，例如，為了提高穩(wěn) 定性和/或溶解性或進(jìn)一步改善生物利用度。在一些實施方案中，所述組合物以固體劑型 的形式。在一些實施方案中，固體劑型是片劑。在一些實施方案中，所述組合物以膠囊劑的 形式。在一些實施方案中，所述組合物以囊劑（sachet)的形式。
[0034] 在一些實施方案中，片劑的重量在150 mg-1000 mg的范圍，例如在300-600 mg或 350-450 mg 的范圍。
[0035] 藥物纟目合物的制各方法 本發(fā)明的組合物可以如本領(lǐng)域已知制備。在一些實施方案中，所述組合物或顆粒劑可 以如本文實施例中所述制備。在一些實施方案中，所述組合物可以在壓成片劑之前制粒。在 一些實施方案中，本發(fā)明的顆粒劑通過干法制粒，例如通過碾壓擠壓制造。在一些實施方案 中，來自碾壓過程的模制品粉碎成顆粒劑。所述組合物可包含一種或多種顆粒內(nèi)部分和顆 粒外部分，其中顆粒內(nèi)部分已被制粒，并且其中所述顆粒外部分已在制粒后加入。第一顆粒 內(nèi)部分可以包含GLP-1肽和一種或多種賦形劑，并且第二顆粒內(nèi)部分可以包含遞送劑和任 選地一種或多種賦形劑。第一顆粒內(nèi)部分可以包含GLP-1肽、填充劑和/或粘合劑并且第 二顆粒內(nèi)部分可以包含遞送劑、潤滑劑和/或填充劑。在一些實施方案中，第一顆粒內(nèi)部分 包含GLP-1激動劑（S卩，GLP-1肽)，微晶纖維素和/或聚維酮并且第二顆粒內(nèi)部分包含遞送 齊U、硬脂酸鎂和/或微晶纖維素。顆粒外部分可以包含潤滑劑。在一些實施方案中，所述顆 粒外部分包含硬脂酸鎂。在一些實施方案中，所述填充劑和/或粘合劑是填充劑或和填充 劑和粘合劑。
[0036] 為了制備壓片材料的干燥摻合物，稱量多種組分，任選地除去結(jié)塊（delumped)并 然后組合。可以進(jìn)行組分的混合，直至獲得均勻的摻合物。
[0037] 如果在壓片材料中使用顆粒劑，則可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式生產(chǎn)顆粒 齊U，例如通過干法制粒技術(shù)，其中藥物活性劑和/或遞送劑與賦形劑一起被壓縮，以形成相 對大的模制品，例如塊或帶，其通過研磨粉碎，并且磨碎物用作壓片材料以在后來壓制成 片劑。用于干法制粒的合適的設(shè)備包括但不限于，來自Gerteis的碾壓設(shè)備，如Gerteis MINI-PACT0R。
[0038] 為了將壓片材料壓縮為固體口服劑型，例如片劑，可使用壓片機(jī)。在壓片中，將壓 片材料填充(例如，強(qiáng)制填料或重力填料)到模腔中。然后用壓力通過沖頭壓縮壓片材料。隨 后，所得的壓實物或片劑從壓片機(jī)中彈出。上述壓實過程在本文隨后稱為"壓實過程"。合適 的壓片機(jī)包括但不限于旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和偏心壓片機(jī)。壓片機(jī)的實例包括，但不限于，F(xiàn)ette 102i (Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（Korsch AG，德國）、Korsch EK-0 偏心壓片機(jī)（Korsch AG，德國)和 Manesty F_Press(Manesty Machines Ltd·，英國）。
[0039] 在一些實施方案中，片劑的制備方法包括：i)包含GLP-1激動劑（即GLP-1肽）、 填充劑和粘合劑的混合物的干法制粒；ii)包含遞送劑、潤滑劑和/或填充劑的混合物的干 法制粒；iii)顆粒劑與潤滑劑的混合，以及然后iv)將摻合物壓成片劑。
[0040] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含顆 粒劑，所述顆粒劑包含N-(8-(2-羥基苯甲酰基）氨基）辛酸鹽和潤滑劑(如硬脂酸鎂)，其 中所述方法包含步驟：a)混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和所述潤滑劑 超過5分鐘；和b)任選地碾壓步驟a的混合物。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物 組合物的方法，所述藥物組合物包含N-(8-(2-羥基苯甲酰基）氨基）辛酸鹽和潤滑劑(如 硬脂酸鎂)，其中所述方法包含步驟：a)混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和 所述潤滑劑超過5分鐘；和b)任選地碾壓步驟a的混合物。在一些實施方案中，步驟a中 的混合至少 6 分鐘，例如至少 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、35、40、45或50分鐘。在一些實施方案中，步驟a中的混合至少10分 鐘，或至少20分鐘。在一些實施方案中，步驟a中的混合是至少30分鐘或至少40分鐘，例 如至少50分鐘。在一些實施方案中，步驟a中的混合在6分鐘-12小時的范圍，例如10分 鐘-10小時或15分鐘-8小時。在一些實施方案中，步驟a中所述混合的持續(xù)時間是不超 過12小時，例如不超過10、8、6、4或2小時。在一些實施方案中，潤滑劑的量是所述組合物 的至少〇. 25 % (w/w)或至少0. 5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。在一 些實施方案中，所述潤滑劑的量是所述組合物的不超過10 % (w/w)，例如不超過8、7或6 % (w/w)〇
[0041] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及通過如本文所述的方法獲得的組合物或顆粒劑。
[0042] 在一些實施方案中，通過碾壓進(jìn)行干燥制粒。
[0043] 在一些實施方案中，術(shù)語"片劑的抗壓碎性"具有歐洲藥典7. 5,2012年第7版第 2. 9. 8節(jié)定義的含義；抗壓碎性尤其可以以牛頓（N)或千磅（kP) (1 kP等于9.807 N)使用 20 N/s的顎速度（jaw speed)進(jìn)行測量。
[0044] 在一些實施方案中，術(shù)語"脆碎度"具有歐洲藥典7. 5, 2012年第7版第2. 9. 7節(jié) 定義的含義。
[0045] 在一些實施方案中，術(shù)語"顆粒大小"指在3巴的分散壓力和在0· 05-8%范圍內(nèi)的 減光，使用通用增強(qiáng)的靈敏度(三重逼近)和1.65的折射率，在Malvern Mastersizer 2000 Scirocco 2000 (干式）中，如通過激光衍射法所確定的等效球體直徑的體積分布。
[0046] 在一些實施方案中，術(shù)語"崩解時間"具有歐洲藥典7. 5, 2012年第7版第2. 9. 1 節(jié)定義的含義，并且用于崩解測試的液體介質(zhì)是如歐洲藥典7. 5,2012年第7版定義的水-R (water-R)〇
[0047] 在一些實施方案中，術(shù)語"壓縮力"指如通過使用應(yīng)變計將力轉(zhuǎn)換成電信號的負(fù)荷 容器傳感器所確定的，當(dāng)壓縮材料成片劑時，上下沖頭之間所施加的力；所述壓縮力尤其可 以以牛頓（N)或千磅（kP) (1 kP等于9.807 N)來測量。
[0048] 在一些實施方案中，術(shù)語"碾壓力"指當(dāng)將材料壓實成壓縮材料的連續(xù)條時，如將 液壓壓力轉(zhuǎn)換成電信號的壓力傳感器所確定的碾壓機(jī)的輥之間施加的力；所述碾壓力可以 以千牛（kN)或以每輥寬千牛（kN/cm)來測量。
[0049] N-(8-(2-羥某苯甲酰某）氨某）辛酸鹽 本發(fā)明中使用的遞送劑是N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}。在一些實施方案 中，所述遞送劑是吸收促進(jìn)劑。N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}的結(jié)構(gòu)式顯示于式 (I)。
【權(quán)利要求】
1. 顆粒劑，其包含N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和潤滑劑，其中所述顆粒劑 通過在制粒前混合所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和所述潤滑劑超過5分鐘， 例如至少10、15、20、25、30、35、40、45或50分鐘獲得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒劑，其中所述潤滑劑的量是所述顆粒劑的至少0.25 % (w/w) 或至少0. 5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的顆粒劑，其中所述N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了?鹽是SNAC。
4. 藥物組合物，其包含如前述權(quán)利要求任一項所定義的所述顆粒劑。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含藥物活性成 分，例如GLP-1肽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述GLP-1肽包含白蛋白結(jié)合部分。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述GLP-1肽是 N- ε 26- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4- (17-羧基十七烷?；被┒□；被鵠 乙氧基}乙氧基）乙酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8，Arg34]GLP-l(7-37)。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述組合物包含已通過碾壓制造的顆 粒劑。
9. 生產(chǎn)顆粒劑的方法，所述顆粒劑包含N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和潤滑 齊?，例如硬脂酸鎂，其中所述方法包含步驟： a) 混合Ν- (8- (2-羥基苯甲?；┌被┬了猁}和所述潤滑劑超過5分鐘，和 b) 任選地碾壓步驟a的混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中步驟a中所述混合的持續(xù)時間為至少20分鐘，例如至 少30分鐘，至少40分鐘或至少50分鐘。
11. 根據(jù)實施方案9或10的方法，其中所述潤滑劑的量是所述組合物的至少0.25 % (w/w)或至少0.5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。
12. 顆粒劑，其通過如權(quán)利要求9-11任一項中所定義的方法獲得。
13. 藥物組合物，其通過如權(quán)利要求9-11任一項中所定義的方法獲得。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述組合物以固體劑型的形式，例如 片劑、膠囊劑或囊劑。
15. 如權(quán)利要求1-8或14任一項所定義的組合物或如權(quán)利要求13所定義的顆粒劑，用 于在醫(yī)藥中使用，例如用于糖尿病或肥胖的治療，其中所述組合物或所述顆粒劑任選地口 服施用。
【文檔編號】A61P3/04GK104203221SQ201380015235
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月22日
【發(fā)明者】T.維赫姆森 申請人:諾和諾德A/S（股份有限公司）