(3，4-二氯-苯基)-((s)-3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮鹽酸鹽和制造方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及用于制備式I的化合物及其水合物的新方法以及其晶形體。式(I)的化合物和相應(yīng)的水合物是藥物活性物質(zhì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】(3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-P比略院-3-基）-甲酮 鹽酸鹽和制造方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供一種合成（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮 鹽酸鹽及其水合物，特別是3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸 鹽四分之一水合物和（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽的 多晶形體的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] PCT申請(qǐng)W0 2008/074703描述了雜芳基吡咯烷基和哌啶基酮，其可以用于治療與 三重再攝?。╰riple reuptake)抑制劑相關(guān)的疾病。在PCT申請(qǐng)W0 2008/074703中已經(jīng) 描述了制備（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽及其水合物 的方法。然而，這些方法包括大量的單獨(dú)反應(yīng)步驟。此外，本領(lǐng)域中已知的方法展現(xiàn)低產(chǎn)率 或其他缺點(diǎn)，這使得它們不適合用于商業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
[0003] 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的方法，可以用較少的方法步驟在溫和 的反應(yīng)條件下以突出的產(chǎn)率更加經(jīng)濟(jì)地制備3,4-二氯-苯基）_((S)-3-丙基-吡咯 烷-3-基）_甲酮鹽酸鹽及其水合物。此外，粗中間體產(chǎn)物大部分可以在不需要任何另外的 提純步驟的情況下在隨后的反應(yīng)步驟中使用。
[0004] 發(fā)明詳沭
[0005] 術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指具有化學(xué)計(jì)量學(xué)或者非化學(xué)計(jì)量學(xué)量的結(jié)合在晶格中的溶 劑的晶體形式。如果所結(jié)合的溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物。四分之一水合物 意指1/4或0.25水合物。
[0006] 術(shù)語(yǔ)"(V4-烷基"是指甲基（Me)、乙基、丙基、異丙基（i-Pr)、丁基或異丁基，特別 是甲基。
[0007] 術(shù)語(yǔ)"藥用載體"和"藥用輔助物質(zhì)"是指與配方的其他成分相容的載體和輔助物 質(zhì)如稀釋劑或賦形劑。
[0008] 術(shù)語(yǔ)"二烷基胺"是指無(wú)環(huán)或環(huán)狀仲二烷基胺例如（但是不限于）二乙胺、嗎啉或 二異丙基胺，特別是二乙胺和二異丙基胺，更特別是二乙胺。
[0009] 術(shù)語(yǔ)"甲醛源"是指例如甲醛水溶液（通常> 30% )或多聚甲醛。
[0010] 術(shù)語(yǔ) "Boc" 是指叔丁氧撰基（-C ( = 0)-〇-C (CH3) 3)。
[0011] 術(shù)語(yǔ)"室溫"是指18-30°c，特別是20-25°C，更特別是20°C。
[0012] 術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"包括以預(yù)定量或比例包含特定成分的產(chǎn)品，以及由以特定量 組合特定成分直接或間接得到的任何產(chǎn)品。特別地包括：包含一種或多種活性組分和任選 的包含惰性成分的載體的產(chǎn)品，以及由任何兩種以上成分的組合、復(fù)配或聚集，或由一種或 多種成分的解離，或由一種或多種成分的其他類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接得到的 任何產(chǎn)品。
[0013] 術(shù)語(yǔ)"手性拆分"意指外消旋混合物分離成其對(duì)映體。
[0014] "治療有效量"意指有效預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀或延長(zhǎng)所治療對(duì)象的生存時(shí) 間的量。
[0015] 與2 Θ度數(shù)值相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"大約"是指2 Θ ±0.2度。
[0016] 術(shù)語(yǔ)"藥用載體"和"藥用輔助物質(zhì)"是指與配方的其他成分相容的載體和輔助物 質(zhì)如稀釋劑或賦形劑。
[0017] 術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"包括以預(yù)定量或比例包含特定成分的產(chǎn)品，以及由以特定量 組合特定成分直接或間接得到的任何產(chǎn)品。特別地包括：包含一種或多種活性組分和任選 的包含惰性成分的載體的產(chǎn)品，以及由任何兩種以上成分的組合、復(fù)配或聚集，或由一種或 多種成分的解離，或由一種或多種成分的其他類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接得到的 任何產(chǎn)品。
[0018] "治療有效量"意指有效預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀或延長(zhǎng)所治療對(duì)象的生存時(shí) 間的量。
[0019] 術(shù)語(yǔ)"基本上純的"當(dāng)涉及3, 4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲 酮鹽酸鹽四分之一水合物的多晶型形式使用時(shí)是指所述多晶型體為> 90%純度。所述 3,4_二氯-苯基）-((S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物的多 晶型形式不含有大于10 %的任何其他化合物，特別是不含有大于10 %的3,4-二氯-苯 基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽的任何其他多晶型形式。
[0020] 更特別是，術(shù)語(yǔ)"基本上純的"當(dāng)涉及3,4_二氯-苯基）-((S)-3-丙基-吡咯 烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物的多晶型形式使用時(shí)是指所述多晶型體為> 95% 純度。所述3，4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物 的多晶型形式不含有大于5%的任何其他化合物，特別是不含有大于5%的3,4-二氯-苯 基）_( (S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽的任何其他多晶型形式。
[0021] 再更特別是，術(shù)語(yǔ)"基本上純的"當(dāng)涉及3,4-二氯-苯基）-((S)-3-丙基-吡咯 烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物的多晶型形式使用時(shí)是指所述多晶型體為> 97% 純度。所述3，4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物 的多晶型形式不含有大于3%的任何其他化合物，特別是不含有大于3%的3,4-二氯-苯 基）_( (S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽的任何其他多晶型形式。
[0022] 最特別的，術(shù)語(yǔ)"基本上純的"當(dāng)涉及3,4_二氯-苯基）-((S)_3-丙基-吡咯 烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物的多晶型形式使用時(shí)是指所述多形體>99%純 度。所述3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽四分之一水合物 的多晶型形式不含有大于1 %的任何其他化合物，特別是不含有大于1%的3,4_二氯-苯 基）_( (S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽的任何其他多晶型形式。
[0023] 雖然參考其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，可以做出多 種改變并且可以用等價(jià)物替換而不脫離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍。此外，可以對(duì)本發(fā)明的 客觀精神和范圍進(jìn)行很多修改以適應(yīng)具體的情況、材料、物質(zhì)的組成、方法、一個(gè)或多個(gè)方 法步驟。所有這種修改都被認(rèn)為是在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。所有分開(kāi)的實(shí)施方案可以 合并。
[0024] 詳細(xì)地，本發(fā)明涉及合成式I的（3,4_二氯-苯基）-((S) -3-丙基-批咯 烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽或其水合物的方法
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 式I的（3,4-二氯-苯基）-((S)_3-丙基-批咯燒-3-基）-甲酮鹽酸鹽的多晶形 體
或其水合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶形體，所述多晶形體是（3,4-二氯-苯基）-((S)-3-丙 基-吡咯烷-3-基）_甲酮鹽酸鹽四分之一水合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中的任一項(xiàng)所述的化合物的多晶形體，其特征在于具有在大約 以下位置處的以2 Θ度數(shù)值表示的至少一個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖案
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的化合物的多晶形體，其特征在于具有在大約以 下位置處的以2 Θ度數(shù)值表示的特征峰的X射線粉末衍射圖案
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的多晶形體，其特征在于如圖1中所示的X射線 粉末衍射圖案。
6. 基本上純的根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的（3,4_二氯-苯基）-((S)-3-丙 基-吡咯烷-3-基）_甲酮鹽酸鹽四分之一水合物的多晶形體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的化合物的多晶形體，其特征在于以下晶胞參數(shù)
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的多晶形體，其特征在于具有在大約以下位置處的以 2Θ度數(shù)值表示的至少一個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖案
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8中的任一項(xiàng)所述的化合物的多晶形體，其特征在于具有在大約 以下位置處的以2 Θ度數(shù)值表示的特征峰的X射線粉末衍射圖案
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或8-9中的任一項(xiàng)所述的多晶形體，其特征在于如圖2中所示的X 射線粉末衍射圖案。
11. 一種合成式I的（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮鹽酸鹽 或其水合物的方法，
所述方法包括式IV的化合物與式VI的化合物的反應(yīng)，
其中R1 = Η或Ci_4-烷基， 以產(chǎn)生式VIII的化合物， 和
a) 將所述式VIII的化合物拆分為其對(duì)映體，之后將式IX-1的化合物脫保護(hù)為式I的 化合物，
或 b) 將所述式VIII的化合物脫保護(hù)為式X的化合物，之后手性拆分以獲得式I的化合物
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1是氫。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1是甲基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11-13中的任一項(xiàng)所述的方法，所述方法得到式I的化合物的四分之 一水合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11-14中的任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括式II的化合物至式 IV的化合物的亞甲基化
16. 根據(jù)權(quán)利要求11-15中的任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式VIII的化合物通過(guò)手 性色譜拆分。
17. 根據(jù)權(quán)利要求11-16中的任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式VIII的化合物使用 2-乙基-氯甲酸酯脫保護(hù)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求11-16中的任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式IX-1的化合物使用氯 甲酸2-乙酯脫保護(hù)。
19. 式I的化合物或其水合物，其使用根據(jù)權(quán)利要求11-18中的任一項(xiàng)所述的方法制 備。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于作為藥物使用。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于抑郁癥、焦慮癥或 兩者的治療。
22. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)所述的化合 物和藥用載體。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)所述的化合物用于抑郁癥、焦慮癥或兩者的治療的 用途。
24. -種用于治療抑郁癥、焦慮癥或兩者的方法，所述方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1-10中的任一項(xiàng)所述的化合物向需要其的受治者給藥。
25. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61P25/22GK104203915SQ201380012619
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月25日
【發(fā)明者】讓-米歇爾·亞當(dāng), 查理·阿洛伊斯·德沃夏克, 丹尼爾·菲什洛克, 埃里克·R·漢弗萊斯, 漢斯·艾丁, 克里斯托夫·弗萊格, 潘卡伊·D·賴(lài)格, 施賢晴, 賈斯廷·瓦伊塔爾, 王紹寧, 瑪麗安·扎亞克 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司