用于治療咳嗽的pi3k抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物或其可藥用鹽，用于治療咳嗽，尤其是特發(fā)性慢性咳嗽、咳嗽變異性哮喘、與胸部腫瘤和肺癌有關(guān)的咳嗽、病毒性和病毒后咳嗽、上氣道咳嗽綜合征(UACS)和鼻后滴流咳嗽，和與下述病癥有關(guān)的咳嗽：比如胃食管反流疾病(酸反流和非酸反流)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質(zhì)性肺病(比如特發(fā)性肺纖維化(IPF))、充血性心臟病、結(jié)節(jié)病和感染(比如百日咳)。
【專利說(shuō)明】用于治療咳嗽的PI3K抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化合物及其可藥用鹽，其為磷酸肌醇3' 0H激酶家族（下文稱為 卩131(，包括？131(〇、？131^、？131^和？131(6)和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)（下文稱 為mTOR，一種PI3K下游信號(hào)傳導(dǎo)靶標(biāo)）的活性或功能的抑制劑，用于治療咳嗽、尤其是 特發(fā)性慢性咳嗽、咳嗽變異性哮喘、與胸部腫瘤或肺癌有關(guān)的咳嗽、病毒性和病毒后咳嗽 (post-viral cough)、上氣道咳嗽綜合征（UACS)或鼻后滴流咳嗽，及與下述病癥有關(guān)的咳 嗽：比如胃食管反流疾?。ㄋ岱戳骱头撬岱戳鳎?、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺?。–0PD)、間 質(zhì)性肺?。ū热缣匕l(fā)性肺纖維化（IPF))、充血性心臟病、結(jié)節(jié)病和感染（比如百日咳）。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 咳嗽是一種氣道防御反射，其促進(jìn)堆積分泌物的清除和保護(hù)氣道和肺免于誤吸、 吸入的微粒和刺激物的影響。然而，當(dāng)與疾病有關(guān)時(shí)，咳嗽可能是一種顯著影響患者生活方 式和健康的令人痛苦的癥狀[French，1998]。健康相關(guān)的生活質(zhì)量明顯下降是造成咳嗽成 為使患者尋求醫(yī)療關(guān)注的最常見(jiàn)癥狀的原因[Cherry，2008]，并且實(shí)際上是具有迄今未診 斷的IPF的患者尋求醫(yī)療救助的主要原因之一。
[0004] 咳嗽可以再分成持續(xù)少于3周的急性咳嗽、持續(xù)3至8周的亞急性咳嗽和持續(xù) 大于8周的慢性咳嗽。急性咳嗽最常與上呼吸道感染有關(guān)，盡管通常是自限性的，但是通 常使用處方藥和非處方藥（0TC)進(jìn)行治療，且具有有限成功[Smith，2010]。慢性咳嗽是 呼吸系統(tǒng)病癥比如慢性阻塞性肺病（C0PD)、哮喘、上氣道咳嗽綜合征、特發(fā)性肺纖維化和 某些非呼吸系統(tǒng)病癥比如胃食管反流疾病的常見(jiàn)癥狀。雖然如果基礎(chǔ)疾病（underlying disease)被確診且合適地治療，顯然咳嗽通常會(huì)消失，但是仍然有很多患者群體可能沒(méi)有 發(fā)現(xiàn)任何特定的咳嗽原因，即使進(jìn)行詳細(xì)研究。實(shí)際上，已經(jīng)報(bào)道了不具有可識(shí)別原因的 慢性干咳（non-productive cough)可占專科咳嗽門診患者的40% [Irwin, 1981]。在那 些患者中，提高的咳嗽反射敏感性持續(xù)且它們的狀況落入不能解釋的（特發(fā)性）咳嗽的類 別[Irvin, 2010]，新近被定義為咳嗽超敏性綜合征（cough hypersensitivity syndrome) [Morice,2011]〇
[0005] 引起不能解釋的"過(guò)敏性"咳嗽的基本機(jī)制是未知的，但是綜合發(fā)現(xiàn)表明"傷害感 受性"感覺(jué)神經(jīng)元的敏化作為可能的基礎(chǔ)參與呼吸反射[Kollarik, 2010]?？人允怯苫罨?位于頸靜脈神經(jīng)節(jié)和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)中的迷走感覺(jué)神經(jīng)元的神經(jīng)未梢的刺激驅(qū)動(dòng)的，所述迷走 感覺(jué)神經(jīng)元的未梢支配氣管、支氣管和肺。傷害感受器的敏化可以由于反復(fù)暴露于天然存 在的刺激或由病理情況而誘發(fā)，如在炎癥和損傷中觀察到的，或長(zhǎng)期暴露于刺激物、神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)因子或刺激神經(jīng)性藥物[Berger，2011]。大多數(shù)神經(jīng)元類型所共有的這一過(guò)程特征在于 對(duì)刺激過(guò)度的功能性響應(yīng)及體細(xì)胞（soma)、樹(shù)突細(xì)胞和突觸脊（synaptic spines)的形態(tài) 變化，并且最近也在迷走感覺(jué)神經(jīng)元中觀察到[Lieu, 2011]。已知磷酸化的PI3K參與神經(jīng) 元形態(tài)發(fā)生。因此，磷酸化的PI3K活化mTOR復(fù)合體且增加體細(xì)胞尺寸[Kwon，2003]和樹(shù) 突細(xì)胞分支[Jaworski，2005]。使用用于PTEN的無(wú)效突變小鼠的神經(jīng)元觀察到的PI3K磷 酸化的間接活化與mTOR活化和海馬中樹(shù)突細(xì)胞增多有關(guān)[Kwon等，2006]。誘發(fā)DRG傷害 感受器敏化的藥劑如ephrinB活化PI3K信號(hào)傳導(dǎo)，并因此PI3K抑制劑顯示逆轉(zhuǎn)小鼠中的 敏化和疼痛[Guan，2010]。
[0006] PI3K抑制劑可能能夠抑制患有慢性咳嗽的受試者的迷走感覺(jué)神經(jīng)元中出現(xiàn)的敏 化，從而產(chǎn)生治療作用。
[0007] 由于持續(xù)性咳嗽通常使人虛弱和令人尷尬，顯然需要有效的鎮(zhèn)咳劑。大部分的可 用鎮(zhèn)咳治療在安慰劑對(duì)照臨床研究中沒(méi)有證實(shí)具有功效[Schroeder，2002 ;Smith，2006]。 雖然現(xiàn)在更好地了解了咳嗽的一些基礎(chǔ)機(jī)制，但是在治療這一病癥中沒(méi)有獲得任何實(shí)質(zhì)性 進(jìn)展，且一些作者強(qiáng)調(diào)需要安全有效的鎮(zhèn)咳治療[Dicpinigaitis，2011 ;McGarvey，2010 ; Chung, 2008]〇
[0008] 可受益于治療的特定患者群體包括：1)患有慢性咳嗽的IPF患者,其中在活躍區(qū) (active zone)的成纖維細(xì)胞中[Lu, 2010]和肺的迷走神經(jīng)傷害感受器中都可能出現(xiàn)過(guò)度 活躍的PI3K途徑；2)特發(fā)性慢性咳嗽患者，特征為對(duì)環(huán)境和內(nèi)源性刺激物的敏化狀態(tài)；3) 慢性咳嗽變異性哮喘患者，其咳嗽和支氣管高反應(yīng)性可能是由炎性-介導(dǎo)的vala傷害感受 器的敏化引起的；和4)具有咳嗽的肺癌患者，其局部病理學(xué)組織狀態(tài)以炎性介質(zhì)、神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)因子和壞死產(chǎn)物的共混物為特征，其可在肺/支氣管傷害感受器中驅(qū)動(dòng)持續(xù)的PI3K升高 信號(hào)。
[0009] 仍然需要提供作為PI3K和mTOR的活性或功能的抑制劑的化合物，其可用于治療 咳嗽。
[0010] 參考文獻(xiàn)
[0011] French C, Irwin RS, Curley FJ 等 Impact of chronic cough on quality of life. Arch. Intern. Med. 1998 ；158:1657-61.
[0012] Cherry DK,Hing E,ffoodwell DA,Rechtsteiner EA.National Ambulatory Medical Care Survey :2006 summary. Natl. Health Stat. Report 2008(3):1-39.
[0013] Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter(0TC)medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. The Cochrane Library 2010, Issue 9:1-33.
[0014] Irvin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am. Rev. Respir. Dis. 1981 ； 123:413-417.
[0015] Irvin RS. Unexplained cough in the adult. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010 ； 43:167-180.
[0016] Mori ce AH, Faruq i S, Wright CE, Thompson R, Bland JM. Cough Hypersensitivity syndrome: a distinct clinical entity. Lung 2011 189 (1):73-9.
[0017] Kollarik M, Ru F, Brozmanova M. Vagal afferent nerves with the properties of nociceptors. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 2010 153:1-2(12-20).
[0018] Berger JV, Knaepen L, Janssen SPM, Jaken RJP, Marcus MAE, Joosten EAJ, Deumens R. Cellular and molecular insights into neuropathy-induced pain hypersensitivity for mechanism-based treatment approaches. Brain Research Reviews 2011 ;67 (1-2):282-310.
[0019] Lieu T and Undem BJ. Neuroplasticity in vagal afferent neurons involved in cough. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2011 24:3(276-279).
[0020] Kwon CH，Zhu X，Zang J，Baker SJ. mTOR is required for hypertrophy of PTEN-deficient neuronal soma in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:12923-28.
[0021] Jaworski J, Splanger S, Seeburg DP, Hoogenraad CC, Sheng M. Control of dendritic arborization by the phosphoinositide_3, -kinase-Akt-mammalian target of rapamycin pathway. J. Neurosci. 2005 25,11300-11312.
[0022] Kwon CH等，PTEN regulates neuronal arborisation and social interaction in mice. Neuron 2006 50:377-88.
[0023] GuanX-H，LuX-F，ZhangH-X，WuJ-R，YuanY，BaoQ，LingD-Y，CaoJ-L. Phosphatidyl inositol 3-kinase mediates pain behaviors induced by activation of peripheral ephrinBs/EphBs signaling in mice. Pharmacology Biochemistry and Behavior 2010 95:3(315-324).
[0024] Schroeder K,Fahey T.Systematic review of randomised controlled trials of over-the-counter medicines for acute cough in adults.Br.Med.J.2002 ； 324:329-31.
[0025] Smith J,Owen E, Earis J, Woodcock A.Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2006 ；117(4) :831-5.
[0026] Dicpinigaitis PV. Cough:an unmet clinical need. British Journal of Pharmacology 2011;163:116-124.
[0027] McGarvey LPA，Elder J. Future directions in treating cough. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010;43:199-211.
[0028] Chung KF,Pavord ID.Prevalence,pathogenesis and causes of chronic cough. Lancet. 2008 ；371:1364-74.
[0029] Lu Y,Azad N, Wang L, Iyer AKV, Castranova V, Jiang BH, Rojanasakul, Y. Phosphatidylinosito1-3-kinase/akt regulates bleomycin-induced fibroblast proliferation and collagen production.Am.J.Respir. Cell Mol.Biol. 2010 ； 42:432-441.
[0030] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0031] 本發(fā)明提供式⑴的化合物
[0032]
[0033] 其中
【權(quán)利要求】
1. 用于治療咳嗽的式（I)化合物：
其中 X為-CH-且Y為4-噠嗪基；或 X為-N-且Y為4-嗎啉基； 或其可藥用鹽。
2. 用于治療咳嗽的化合物2, 4-二氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-噠嗪基）-6-喹啉 基]-3-吡啶基}苯磺酰胺： 或其可藥用鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2用于應(yīng)用的化合物，其中所述化合物為作為游離堿的2, 4-二 氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-噠嗪基）-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)用于應(yīng)用的化合物，其中所述咳嗽為特發(fā)性慢性咳嗽、 咳嗽變異性哮喘、與胸部腫瘤或肺癌有關(guān)的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上氣道咳嗽綜合 征（UACS)或鼻后滴流咳嗽，或與下述病癥有關(guān)的咳嗽：胃食管反流疾?。ㄋ岱戳骰蚍撬岱?流）、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺?。–OPD)、間質(zhì)性肺病、充血性心臟病、結(jié)節(jié)病或感染。
5. 化合物2, 4-二氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-噠嗪基）-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯 磺酰胺：
或其可藥用鹽在制備用于治療咳嗽的藥物中的用途。
6. -種治療咳嗽的方法，其包括向有需要的患者給藥安全和有效量的化合物2, 4-二 氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-噠嗪基）-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺：
或其可藥用鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/501GK104093407SQ201380008083
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2013年2月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月6日
【發(fā)明者】E·默洛皮施 申請(qǐng)人:葛蘭素史克知識(shí)產(chǎn)權(quán)第二有限公司