吸入用粉的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種有效成分分布均勻且具有良好的分散性的吸入用粉的制作方法。本發(fā)明所涉及的吸入用粉的制作方法包括第1混合工序和第2混合工序，其中，第1混合工序?yàn)椋涸诜鬯榻橘|(zhì)的存在下攪拌第1有效成分和載體，粉碎分解該第1有效成分的同時(shí)，將其與載體混合，而得到載體和第1有效成分的混合物；第2混合工序?yàn)椋涸谟傻?混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質(zhì)的存在下對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。
【專利說明】吸入用粉的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吸入用粉的制作方法。更詳細(xì)地講，本發(fā)明為:在制作吸入用粉時(shí)，將凝集性較高的有效成分和載體攪拌混合后，混合攪拌微粒粉體，從而抑制有效成分的凝集，平均分布該有效成分，得到具有良好的分散性的吸入用粉。
【背景技術(shù)】
[0002]在日本發(fā)明專利公報(bào)特表2010-533697號(hào)(專利文獻(xiàn)I)中公開有一種干粉藥劑及其制作方法。該制作方法為:分別準(zhǔn)備多種有效成分的粉末，與載體混合，然后，再對(duì)混合有載體的多種有效成分進(jìn)行混合(專利文獻(xiàn)I中的段落【0021】，圖1)。
[0003]在日本發(fā)明專利公報(bào)特表2006-515830號(hào)(專利文獻(xiàn)2)中公開有一種吸入用干粉組合物的制作方法。該方法通過將載體和第I粒狀吸入藥物成分混合之后，混合第2粒狀吸入藥物成分，從而來制作吸入用干粉組合物。另外，在專利文獻(xiàn)2中，沙美特羅(Salmeterol)被作為第2粒狀吸入藥物成分。
[0004]在日本發(fā)明專利公報(bào)特表2004-507343號(hào)(專利文獻(xiàn)3)中公開有一種微粉碎顆粒。在該專利文獻(xiàn)3中公開有一種在混合固定基材和多個(gè)小顆粒狀物質(zhì)的同時(shí)使用研磨珠(研磨體)對(duì)其進(jìn)行粉碎的方法。
[0005]在日本發(fā)明專利公報(bào)特表2009-519972號(hào)(專利文獻(xiàn)4)中公開有一種肺部給藥或鼻腔給藥用藥物的制作方法。該方法通過將制劑的顆粒和賦形劑顆粒材料混合，并由球磨機(jī)粉碎該混合物，從而來制作藥劑。
[0006]【專利文獻(xiàn)I】日本發(fā)明專利公報(bào)特表2010-533697號(hào)
[0007]【專利文獻(xiàn)2】日本發(fā)明專利公報(bào)特表2006-515830號(hào)
[0008]【專利文獻(xiàn)3】日本發(fā)明專利公報(bào)特表2004-507343號(hào)
[0009]【專利文獻(xiàn)4】日本發(fā)明專利公報(bào)特表2009-519972號(hào)
[0010]當(dāng)根據(jù)上述專利文獻(xiàn)I~4所公開的方法來制作干粉吸入組成物時(shí)，會(huì)出現(xiàn)如下問題:有效成分分布不均，所得到的組成物的分散性不佳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]鑒于上述情況，本發(fā)明的目的在于，提供一種有效成分分布均勻且具有良好的分散性的吸入用粉的制作方法。
[0012]本發(fā)明是基于以下認(rèn)識(shí)而作出的:在制作含有I種以上的有效成分的吸入用粉時(shí)，攪拌混合第I有效成分和載體，得到混合物后，將微粒狀的粉體與該混合物混合攪拌，從而能夠抑制有效成分的凝集，使該有效成分均勻分布，而且，能夠得到具有良好的分散性的吸入用粉。
[0013]本發(fā)明的第I方面涉及一種吸入用粉的制作方法。該制作方法包括第I混合工序和第2混合工序。第I混合工序?yàn)?在粉碎介質(zhì)的存在下攪拌第I有效成分和載體，粉碎分解該第I有效成分的同時(shí)，使其與載體混合。采用該工序能夠得到載體和第I有效成分的混合物。第2混合工序?yàn)?在由第I混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質(zhì)的存在下對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。吸入用粉的制作方法除包括上述工序外，還可以適當(dāng)包括分類工序，另外，也可以適當(dāng)?shù)匕ㄍǔ５奈胗梅鄣闹谱鞣椒ㄖ泄墓ば颉?br> [0014]經(jīng)過上述工序制作出來的吸入用粉形成為如下結(jié)構(gòu):微粒粉體附著在載體顆粒的表面上、第I有效成分通過該微粒粉體附著在該載體顆粒的表面上的結(jié)構(gòu)、微粒粉體和第I有效成分凝集而成的物質(zhì)附著在載體上。因此，由于采用上述結(jié)構(gòu)使第I有效成分的分布極為均勻，因而使該吸入用粉具有極其良好的分散性。
[0015]本發(fā)明的吸入用粉的制作方法的優(yōu)選方式為:在所述第I混合工序中還混合與第I有效成分不同的第2有效成分。
[0016]本發(fā)明的吸入用粉的制作方法的優(yōu)選方式為:在在所述第2混合工序中還混合與第I有效成分不同的第2有效成分。
[0017]本發(fā)明的吸入用粉的制作方法的優(yōu)選方式為:第I有效成分的自凝集性比第2有效成分的自凝集性高。
[0018]本發(fā)明的吸入用粉的制作方法的優(yōu)選方式為:第I有效成分為昔美酸沙美特羅，第2有效成分為丙酸氟替卡松。
[0019]本發(fā)明的吸入用粉的制作方法的優(yōu)選方式為:微粒粉體的平均顆粒直徑為載體的平均顆粒直徑的1/50以上1/5以下。載體和微粒粉體為糖類或糖醇，二者的組成既可以相同又可以不同。
[0020]本發(fā)明的吸入用 粉的制作方法的優(yōu)選方式為:粉碎介質(zhì)為研磨珠。
[0021]【發(fā)明效果】
[0022]根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種有效成分分布均勻且具有良好的分散性的吸入用粉的制作方法。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1是表示由實(shí)施例1所得到的吸入用粉的SEM圖片。
[0024]圖2是表不市場上所銷售的吸入用粉的SEM圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0025]下面說明本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】。本發(fā)明涉及一種吸入用粉的制作方法。吸入用粉為能夠吸入的藥劑。如日本發(fā)明專利公報(bào)特表2011-503058號(hào)公開所示，吸入用粉為用吸入器提供(給藥)給患者的藥劑。吸入器用于在治療包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、氣腫及鼻炎的呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)使用。另外，吸入器用于在通過口腔或鼻腔對(duì)患者提供包括鎮(zhèn)痛劑以及激素的藥物時(shí)使用。吸入器例如為干粉吸入器(DPI)、加壓式計(jì)量劑量吸入器(PMDI)以及噴霧器(nebulizer)。在本發(fā)明中，優(yōu)選吸入器為干粉吸入器。吸入用粉例如為吸入器用干粉以及干粉(dry powder)。
[0026]該制作方法包括第I混合工序(步驟101)和第2混合工序(步驟102)。
[0027]第I混合工序?yàn)?在粉碎介質(zhì)的存在下攪拌第I有效成分和載體，粉碎分解第I有效成分的同時(shí)，將其與載體混合。采用該工序能夠得到載體和第I有效成分的混合物。另外，采用該工序能夠在粉碎分解第I有效成分的同時(shí)，使其附著在載體的表面上。在第I混合工序中，除含有第I有效成分和載體以外，還可以含有公知的藥學(xué)上使用的藥劑。該藥學(xué)上使用的藥劑例如為添加劑、潤滑劑、酸度調(diào)節(jié)劑、色素、清涼劑、遮味劑、甜味劑、抗靜電劑、吸收促進(jìn)劑以及賦形劑。這些藥劑也可以在第2混合工序中添加，或者在第2混合工序之后的工序中添加。另外，也可以在第I混合工序中添加第2有效成分，或者在第2混合工序中添加第2有效成分。還有，可以在第I或者第2混合工序中添加第3或第4、5、6…有效成分。 [0028]第I有效成分為由干粉吸入器所提供(給藥)的有效成分。第I有效成分例如包括呼吸系統(tǒng)疾病的治療藥物，或者鎮(zhèn)痛劑及激素(Hormon)，該呼吸系統(tǒng)疾病包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、氣腫及鼻炎。第I有效成分例如為類固醇、β 2受體激動(dòng)劑及抗膽堿能化合物。優(yōu)選第I有效成分為受體激動(dòng)劑或者抗膽堿能化合物。β2受體激動(dòng)劑例如為沙美特羅、福莫特羅、班布特羅、卡莫特羅、茚達(dá)特羅、3- (4- { [6- ({(2R)-2-[3-(甲酰)_4_羥基苯基]-2-羥乙基}氨基)已基]氧}-丁基)-苯磺酰胺以及3- (4- {[6- ({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-已基]氧} 丁基)苯磺酰胺?？鼓憠A能化合物例如為異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托、托特羅定、吖啶、格隆。這些藥劑可以為藥學(xué)上所容許的鹽、也可以為藥學(xué)上所容許的溶劑化物，還可以為藥學(xué)上所容許的衍生物。藥學(xué)上所容許的鹽例如為酸鹽及鹵化物(例如、氯化物、溴化物及氟化物)。第I有效成分的具體例子為昔美酸沙美特羅。
[0029]吸入用粉中所含有的第I有效成分的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上10 μ m以下，另外，也可以為0.5μπι以上5μπι以下，還可以為Iym以上4 ym以下。作為第I混合工序的原料的第I有效成分的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上20 μ m以下,另外，也可以為I μ m以上10 μ m以下,還可以為2μηι以上4μηι以下。
[0030]作為第I有效成分的含有量，只要該第I有效成分的含有量為有效量即可。第I有效成分的含有量例如為吸入用粉的重量的0.01%以上10%以下，也可以為吸入用粉的重量的0.1%以上5%以下。
[0031]載體例如為糖類、糖醇、糖類和糖醇的混合物、這些物質(zhì)的在藥學(xué)上所容許的鹽、這些物質(zhì)的在藥學(xué)上所容許的溶劑化物以及這些物質(zhì)的在藥學(xué)上所容許的衍生物。糖類例如為葡萄糖、半乳糖、D-甘露糖、阿糖、山梨糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖和海藻糖。糖醇類例如為甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇及赤蘚糖醇。糖類為如上所述的單糖類、雙糖類及多糖類中的哪種都可以。載體的優(yōu)選例子為乳糖。
[0032]吸入用粉中所含有的載體的顆粒直徑(粒子徑)例如為10 μ m以上200 μ m以下，另外，也可以為50 μ m以上150 μ m以下，又可以為60 μ m以上100 μ m以下，還可以為65 μ m以上90 μ m以下。在第I混合工序中，作為原料的載體的顆粒直徑例如為15 μ m以上300 μ m以下。
[0033]吸入用粉中所含有的載體的量為吸入用粉重量的50%以上99%以下，另外，也可以為吸入用粉重量的60%以上99%以下，還可以為吸入用粉重量的80%以上95%以下。
[0034]粉碎介質(zhì)可以適當(dāng)?shù)夭捎梅鬯檠b置中所使用的公知的介質(zhì)。粉碎介質(zhì)例如為研磨珠。對(duì)于研磨珠的種類、形狀及大小適當(dāng)?shù)卣{(diào)整即可。粉碎介質(zhì)在哪一工序之后去除都可以。為了去除研磨珠，使用篩孔比研磨珠小的篩子過篩即可。
[0035]攪拌裝置為收裝、攪拌、混合作為攪拌對(duì)象的成分和粉碎介質(zhì)的裝置。由于攪拌裝置為人們公知的一種裝置，因而可以適當(dāng)?shù)厥褂霉臄嚢柩b置。攪拌裝置的優(yōu)選例子為不產(chǎn)生剪應(yīng)力的攪拌裝置。該攪拌裝置例如為烘干攪拌機(jī)(例如參照日本發(fā)明專利公開公報(bào)特開2009-215310號(hào))。具體的攪拌裝置的例子為三維混合機(jī)(TURBULAMIXER)。混合機(jī)例如為日本發(fā)明專利公開公報(bào)特開2009-279558號(hào)所公開的、在用于將粉體材料傳送到混合機(jī)的傳送通路的中途具有分類機(jī)(分粒機(jī))的混合機(jī)。攪拌裝置和分類裝置例如可以適當(dāng)?shù)厥褂蒙鲜鰧＠墨I(xiàn)中所公開的裝置。本說明書中所述的攪拌和混合包括通過振蕩混合多種成分的方式。
[0036]第I混合工序例如為:將含有第I有效成分和載體的原料以及研磨珠等粉碎介質(zhì)收裝在混合容器中。振蕩時(shí)間例如為10秒以上10分鐘以下。攪拌速度例如為5rpm以上500rpm以下，另外，可以為5rpm以上200rpm以下，又可以為20rpm以上IOOrpm以下。還可以為30rpm以上80rpm以下。攪拌時(shí)間例如為30秒以上6小時(shí)以下，另外，也可以為I分鐘以上6小時(shí)以下，還可以為10分鐘以上2小時(shí)以下。
[0037]第2混合工序?yàn)?在由第I混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質(zhì)的存在下對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。在第2混合工序中，還可以添加與第I有效成分不同的第2有效成分，并對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。如前面的說明所示，第2有效成分也可以在第I混合工序中添加。另外，在第2混合工序中，也可以添加第3、4、5…有效成分。還有，也可以在第2混合工序之后，添加第3、4、5…有效成分，并對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。優(yōu)選不論在哪種情況下，在最終的混合工序中，添加混合物和微粒粉體，在粉碎介質(zhì)的存在下對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。下面，以在第2混合工序中添加第2有效成分和微粒粉體為例來進(jìn)行說明。
[0038]第2有效成分為由干粉吸入器提供(給藥)的有效成分。第2有效成分例如包括呼吸系統(tǒng)疾病的治療藥物，或者鎮(zhèn)痛劑及激素，該呼吸系統(tǒng)疾病包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、氣腫及鼻炎。第2有效成分例如為類固醇、32受體激動(dòng)劑及抗膽堿能化合物。優(yōu)選第2有效成分為類固醇，尤其優(yōu)選為糖皮質(zhì)激素。優(yōu)選第2有效成分的自凝集性低于第I有效成分的自凝集性。有效成分的自凝集性可以通過實(shí)施例所示的方法進(jìn)行比較。
[0039]第2有效成分例如為布地奈德；氟替卡松(例如丙酸酯或莫米松)；糠酸(例如莫米松)；倍氯米松(例如，17-丙酸酯或17、21_ 二丙酸脂)；環(huán)索奈德；曲安奈德(例如安奈德)；氟尼縮松；佐替卡松(zoticasone);氟莫奈德(flumoxonide);羅氟奈德；氯替潑諾；替普多醇(etiprednol)(例如二氯乙酸)；布替可特(例如丙酸酯)；潑尼松龍；強(qiáng)的松；替潑尼旦(tipredane) ;6 α、9 α - 二氟-17 α -[ (2-基羰基)氧]-11 β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1、4_ 二烯-17 β -硫代羧酸S-氟乙酸甲酯；6 α、9 α - 二氟-1I β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-17 α-丙酰氧基-雄甾-1、4-二烯-17β-硫代酸-(2_氧代-四氫-弗蘭-3S-基)酯；6 α、9 α -二氟-11 β -羥基-16 α -甲基-3-17 α -[(4-甲基_1、3_噻唑_5_羰基)氧]-3-氧代-雄留-1、4- 二烯-17 β -硫代羧酸類-氟乙酸甲酯。第2有效成分的優(yōu)選例子為丙酸氟替卡松。`
[0040]吸入用粉中含有的第2有效成分的顆粒直徑例如為0.Ιμπι以上10 μ m以下，另外，也可以為0.5 μ m以上5 μ m以下，還可以為I μ m以上4 μ m以下。作為第2混合工序的原料的第2有效成分的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上20 μ m以下，另外，也可以為I μ m以上10 μ m以下,還可以為2 μ m以上4 μ m以下。[0041]作為第2有效成分的含有量，只要該第2有效成分的含有量為有效量即可。第2有效成分的含有量例如為吸入用粉的重量的0.1%以上20%以下，另外，也可以為吸入用粉的重量的1%以上10%以下。
[0042]微粒粉體為由通常有效成分以外的化合物(例如沒有生理活性或者生理活性低又或者不需要具有生理活性的化合物或組成物)構(gòu)成的粉體。微粒粉體例如為糖類、糖醇、糖類和糖醇的混合物、這些物質(zhì)的藥學(xué)上所容許的鹽、這些物質(zhì)的藥學(xué)上所容許的溶劑化物及這些物質(zhì)的藥學(xué)上所容許的衍生物。微粒粉體和載體的組成既可以相同又可以不同。優(yōu)選微粒粉體的平均顆粒直徑為載體的平均顆粒直徑的1/50以上1/5以下。微粒粉體的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上10 μ m以下，另外，也可以為0.5 μ m以上5 μ m以下,還可以為I μ m以上4 μ m以下。作為第2混合工序的原料的微粒粉體的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上20 μ m以下,另外,也可以為Ιμπι以上10 μ m以下,還可以為2μηι以上4μηι以下。
[0043]第2混合工序可以利用與第I混合工序相同的裝置，在相同條件下進(jìn)行。
[0044]經(jīng)過上述工序制作出來的吸入用粉形成為如下結(jié)構(gòu):第I有效成分、第2有效成分及微粒粉體的凝集體附著在載體顆粒的表面上的結(jié)構(gòu)；微粒粉體附著在載體顆粒的表面上且第I有效成分和第2有效成分通過該微粒粉體附著在該載體顆粒的表面上的結(jié)構(gòu)。因此，采用上述結(jié)構(gòu)使第I有效成分和第2有效成分的分布極為均勻，從而使該吸入用粉具有極其良好的分散性。
[0045]吸入用粉的制作方法除包括上述工序之外，還可以適當(dāng)?shù)匕ㄎ胗梅鄣闹谱鞣椒ㄖ械墓墓ば颉３鲜龉ば蛞酝獾墓ば蚶鐬榉诸惞ば?、干燥工序及成品化工序。成品化工序?yàn)樵诟稍飾l件下將所得到的吸入用粉填充到吸入器等中的工序。此處所述的“吸入器等”包括吸入器、吸入器盒、內(nèi)容腔(泡罩)、膠囊。另外，可以在第I混合工序(步驟101)和第2混合工序(步驟102)之間，使由第I混合工序所得到的混合物濕潤后對(duì)其進(jìn)行干燥，之后，進(jìn)行第2混合工序。從而能夠控制藥劑的釋放時(shí)間。即，由于第I有效成分通過載體而牢固地粘在一起，因而能夠放緩第I有效成分在生物體內(nèi)的釋放速度。
[0046]例如，沙美特羅鹽酸、丙酸氟替卡松是用于小兒哮喘、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療的配合劑。在日本以商品名“7 F'工(注冊商標(biāo))(Adoair)、在除德國以外的歐洲各國以商品名Seretide、在德國以商品名Vina1、在美國以商品名Advair進(jìn)行銷售。該配合劑包含50yg沙美特羅鹽酸、50yg~SOOyg丙酸氟替卡松。本發(fā)明中的吸入用粉例如可以是與卜''工(注冊商標(biāo))(Adoair)的產(chǎn)品相同。
[0047]實(shí)施例1
[0048]混合均勻性的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)
[0049]作為HPLC (高效液相色譜儀)，使用島津制作所生產(chǎn)的商品名為Prominence (注冊商標(biāo))的產(chǎn)品。檢測波長為228nm,流量為0.8mL/min,作為流動(dòng)相(mobile phase)使用按照CH3CN:H20=7:1的比例所生成的物質(zhì)，作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，使用10 μ g/ml的反式-二苯乙烯。樣品溶液使用按照甲醇:7jC(CH3CN:H20)=7:3的比例所生成的物質(zhì)。作為色譜柱，使用東曹公司生產(chǎn)的TSKgel0DS-80Ts直徑4.6mm、長150mm的產(chǎn)品。
[0050]分散性的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)(級(jí)聯(lián)沖擊(日語原文分析)
[0051]作為級(jí)聯(lián)沖擊器，使用美國蒂施環(huán)境公司(Tisch Environmental)生產(chǎn)的290系列馬普爾個(gè)人級(jí)聯(lián)沖擊器。流量為2L/分，樣品量為能夠裝吸塑包裝上的5~10個(gè)內(nèi)容腔的量。對(duì)于定量分析使用前面說明的HPLC來進(jìn)行。
[0052]自凝集性確認(rèn)方法
[0053]將篩眼不同的3種篩子(60、100、200目)依次重疊，并在底部安裝容器。將2g粉體(例如200目以下)提供給最上面(60目)的篩子，在一定時(shí)間內(nèi)振動(dòng)篩子。
[0054]振動(dòng)時(shí)間(T )由下面的公式得出。
[0055]T=20+ (1.6-W) /0.016 [sec] (2)
[0056]這里，W被稱為動(dòng)態(tài)表觀密度，且通過下面的公式來計(jì)算。
[0057]W= {(P-A) C/100}+A [g/cm3] (3)
[0058]振動(dòng)結(jié)束后，測定上面(60目)的篩子的余量X[g]、中間(100目)的篩子的余量Y[g]、下面(200目)的篩子的余量Z[g]，由下面的公式計(jì)算出自凝集性G。
[0059]G=(X/2+3Y/10+Z/10) X100 (4)
[0060]該G 越大，自凝集(autoagglutination)性越高。
[0061]將載體乳糖和β 2刺激劑添加到混合容器內(nèi)。之后，將相當(dāng)于容器內(nèi)所添加的粉體容量一半左右的研磨珠添加到容器內(nèi)。研磨珠的直徑為3mm。然后，使混合容器振蕩I分鐘。使用TURBUL A混合機(jī)在46rpm的轉(zhuǎn)動(dòng)速度下混合30分鐘。將精細(xì)乳糖和皮質(zhì)醇衍生物添加到混合容器內(nèi)。之后，使混合容器振蕩I分鐘。使用TURBULA混合機(jī)在46rpm的轉(zhuǎn)動(dòng)速度下混合I個(gè)小時(shí)。之后，使用篩子(篩眼250 μ m)進(jìn)行過篩動(dòng)作。這樣就能得到干粉組成物。實(shí)施例1中的成分的重量百分比為:β 2刺激劑0.6%、皮質(zhì)醇衍生物1.4%、載體乳糖93%、精細(xì)乳糖5%。
[0062]精細(xì)乳糖的顆粒直徑(D50)為5μπι以下，載體乳糖的顆粒直徑(D50)為60 μ m。β 2刺激劑(昔美酸沙美特羅(SX))為由麥羅迪公司(^ n —社)所生成的產(chǎn)品，顆粒直徑(D50)為1.5μπι。皮質(zhì)醇衍生物(丙酸氟替卡松(FP))為由印度西普拉公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，顆粒直徑(D50)為2.2μπι。
[0063]【比較例I】
[0064]將載體乳糖、β 2刺激劑、精細(xì)乳糖及皮質(zhì)醇衍生物添加到混合容器內(nèi)。之后，使混合容器振蕩I分鐘。使用攪拌混合機(jī)在46rpm的轉(zhuǎn)動(dòng)速度下混合I個(gè)小時(shí)。
[0065]【比較例2】
[0066]除在將載體乳糖和精細(xì)乳糖混合攪拌后，混合攪拌β 2刺激劑和皮質(zhì)醇衍生物以外，其他情況均與實(shí)施例1相同，從而得到干粉組成物。
[0067]實(shí)施例1、比較例I及比較例2的混合均勻性的驗(yàn)證結(jié)果如下所示。對(duì)混合均勻性的驗(yàn)證，使用HPLC來進(jìn)行。
[0068]實(shí)施例1:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差2.1%
[0069]比較例1:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差10.5%
[0070]比較例2:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差8.3%
[0071]如上所述，即使使用相同原料，通過本發(fā)明的制作方法所得到的干粉組成物在混合均勻性上，與比較例相比，效果顯著。
[0072]圖1是表示由實(shí)施例1所得到的吸入用粉的SEM (掃描電鏡)圖片。圖2是表示作為市場上銷售的吸入用粉的7 F'工7 (注冊商標(biāo))的SEM圖片。
[0073]從圖1中可得知，在由實(shí)施例1所得到的吸入用粉中，在整個(gè)載體的表面上都附著有微粒粉末的凝集體，而且還有在載體表面上附著粉末、在該粉末上還附著有粉末的情況。另外，從圖2中可得知，在市場上銷售的吸入用粉中，粉末直接附著在載體表面的一部分上。
[0074]實(shí)施例2
[0075]分散性的研究I
[0076]在實(shí)施例2中，在改變有效成分的情況下來研究本發(fā)明是否有效。在制作吸入用粉時(shí)，除以下情況外，其他情況均與實(shí)施例1相同:使用梯瓦API公司生產(chǎn)的富馬酸福莫特羅(FF)(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替實(shí)施例1中的昔美酸沙美特羅(SX)，使用梯瓦API公司生產(chǎn)的布地奈德(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替實(shí)施例1中的丙酸氟替卡松(FP)。另外，對(duì)于實(shí)施例1中的吸入用粉和實(shí)施例2中的吸入用粉的分散性，使用級(jí)聯(lián)沖擊器來評(píng)價(jià)FPF (Fine Particle Fraction微粒分?jǐn)?shù))。
[0077]在實(shí)施例1中的吸入用粉中，F(xiàn)P的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為13.9%，SX的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為12.4%。在實(shí)施例2中的吸入用粉中，BD的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為21.0%，F(xiàn)F的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為14.8%。即，本發(fā)明的方法對(duì)于各種有效成分而言均有效。
[0078]實(shí)施例3
[0079]賦形劑特性對(duì)分散性的影響
[0080]實(shí)施例3-1:在制作吸入用粉時(shí)，除如下情況外，其他情況均與實(shí)施例1相同:使用羅蓋特公司生產(chǎn)的甘露醇(顆粒直徑(D50)為60μπι)來代替實(shí)施例1中的載體乳糖，使用羅蓋特公司生產(chǎn)的甘露醇(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替精細(xì)乳糖。
[0081]實(shí)施例3-2:在制作吸入用粉時(shí)，除如下情況外，其他情況均與實(shí)施例1相同:使用旭化成公司生產(chǎn)的海藻糖(顆粒`直徑(D50)為60μπι)來代替載體乳糖，使用旭化成公司生產(chǎn)的海藻糖(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替精細(xì)乳糖。對(duì)于實(shí)施例3-1中的吸入用粉和實(shí)施例3-2中的吸入用粉的分散性，使用級(jí)聯(lián)沖擊器來評(píng)價(jià)FPF (Fine ParticleFraction微粒分?jǐn)?shù))。
[0082]在實(shí)施例3-1中的吸入用粉中，F(xiàn)P的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為14.7%，SX的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為14.5%。在實(shí)施例3-2中的吸入用粉中，F(xiàn)P的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為11.5%，SX的FPF(微粒分?jǐn)?shù))為11.4%。因此，在使用糖和糖醇作為載體或微粒粉體時(shí)，本發(fā)明能夠有效地發(fā)揮作用。
[0083]實(shí)施例4
[0084]微粒粉體對(duì)分散性的影響
[0085]實(shí)施例4-1:在制作吸入用粉時(shí)，除以下情況外，其他情況均與實(shí)施例1相同:使用羅蓋特公司生產(chǎn)的甘露醇(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替實(shí)施例1中的精細(xì)乳糖。
[0086]實(shí)施例4-2:在制作吸入用粉時(shí)，除以下情況外，其他情況均與實(shí)施例1相同:使用旭化成公司生產(chǎn)的海藻糖(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替精細(xì)乳糖。
[0087]【比較例3】
[0088]在制作吸入用粉時(shí)，除沒有使用實(shí)施例1中的精細(xì)乳糖外，其他情況均與實(shí)施例1相同。對(duì)于實(shí)施例4-1、4-2及比較例3中的吸入用粉的分散性，使用級(jí)聯(lián)沖擊器來評(píng)價(jià)FPF(Fine Particle Fraction、微粒分?jǐn)?shù))。
[0089]在實(shí)施例4-1中的吸入用粉中，F(xiàn)P的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為16.0%，SX的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為16.8%。在實(shí)施例4-2中的吸入用粉中，F(xiàn)P的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為12.5%，SX的FPF(微粒分?jǐn)?shù))為12.8%。在比較例3中的吸入用粉中，F(xiàn)P的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為4.2%，SX的FPF (微粒分?jǐn)?shù))為5.3%。因此，即使載體和微粒粉體為不同的物質(zhì)，本發(fā)明也能夠有效地發(fā)揮作用。另外，在第2混合工序中，在不加入微粒粉體的情況下，分散性明顯降低。
[0090]【工業(yè)實(shí)用性】
[0091]本發(fā)明可以用于制`藥行業(yè)。
【權(quán)利要求】
1.一種吸入用粉的制作方法，包括: 第I混合工序，在粉碎介質(zhì)的存在下攪拌第I有效成分和載體，粉碎分解該第I有效成分的同時(shí)，使其與載體混合，而得到第I有效成分的混合物； 第2混合工序，在由第I混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質(zhì)的存在下對(duì)其進(jìn)行攪拌混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 在所述第I混合工序中還混合與所述第I有效成分不同的第2有效成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 在所述第2混合工序中還混合與所述第I有效成分不同的第2有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 所述第I有效成分的自凝集性比所述第2有效成分的自凝集性高。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 所述第I有效成分為昔美酸沙美特羅， 所述第2有效成分為丙酸氟替卡松。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 所述微粒粉體的平均顆粒直徑為所述載體的平均顆粒直徑的1/50以上1/5以下。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 所述載體和所述微粒粉體為糖類或糖醇，二者的組成相同或者不同。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于， 所述粉碎介質(zhì)為研磨珠。
【文檔編號(hào)】A61K31/569GK103619326SQ201380001676
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】小野新一 申請人:科理尼普樂公司