阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，具體地，涉及阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可減輕MCT誘導(dǎo)的肺部炎癥，抑制肺血管重建、肺動(dòng)脈升高和右心室肥厚，而不影響體循環(huán)壓；NF-kB可能在MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓中起重要作用；阿托伐他汀通過(guò)降低MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓肺組織NF-kB的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕肺血管重建和抑制肺動(dòng)脈高壓升高，可用于制備治療肺動(dòng)脈高壓的藥物。
【專利說(shuō)明】阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，具體地，涉及阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用。
【背景技術(shù)】
[0002]肺動(dòng)脈高壓是慢性肺部疾病常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，以肺血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)和肺血管結(jié)構(gòu)重建為特征。其形成機(jī)制至今尚缺乏完整解釋。目前研究表明肺血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)是血管內(nèi)皮功能失調(diào)所致，舒血管物質(zhì)如一氧化氮與縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素之間失去平衡是血管內(nèi)皮功能失調(diào)的特征；而肺血管結(jié)構(gòu)重建則是多種因素刺激肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，非肌型動(dòng)脈形成新肌層化，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和肥大，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈管壁增厚和管腔狹窄。
[0003]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料證實(shí)炎癥在肺動(dòng)脈高壓的形成中也具有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)可引起血管收縮，促進(jìn)血管重建。肺動(dòng)脈高壓時(shí)炎性細(xì)胞因子增加，血清白細(xì)胞介素和IL-6水平升高，而IL-1受體拮抗劑可減輕野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓。這些發(fā)現(xiàn)提示炎性細(xì)胞因子可能參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病過(guò)程。
[0004]NF-kB是由Rel蛋白家族中的兩個(gè)成員P65和PSO構(gòu)成的二聚體復(fù)合物，在肺組織中主要以P65亞基形式存在。在靜息細(xì)胞的胞質(zhì)中，NF-kB和與其抑制物結(jié)合在一起，不具生物活性，在細(xì)胞受到多種細(xì)胞因子、病毒、脂多糖等的刺激后，1-kB被降解，使1-kB與NF-kB分離，NF-kB進(jìn)入細(xì)胞核后與DNA上的kB位點(diǎn)結(jié)合，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)剝。目前認(rèn)為，NF-kB是一個(gè)多功能核轉(zhuǎn)錄因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，激活后可促進(jìn)細(xì)胞因子、粘附因子及趨化因子等基因的轉(zhuǎn)錄，在炎癥反應(yīng)中起重要作用，與支氣管哮喘及急性呼吸窘迫綜合征等肺部炎性疾病有密切的關(guān)系。
`[0005]在Muraokatffu報(bào)道低氧可刺激NF_kB活化后，敖啟林等報(bào)道低氧可激活肺血管平滑肌細(xì)胞的NF-kB，NF-kB的激活可抑制肺血管平滑肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖，導(dǎo)致肺血管重建。NF-kB對(duì)ET-1基因的轉(zhuǎn)錄起重要作用，可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1的產(chǎn)生，從而引起血管收縮。程德云等發(fā)現(xiàn)低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織中的NF-kB表達(dá)增加。MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織中的NF-kBmRNA表達(dá)也升高。因此，可以推斷NF_kB可能在肺動(dòng)脈高壓的炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
[0006]目前治療肺動(dòng)脈高壓的藥物主要有前列環(huán)素類似物、磷酸二酯酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和吸入一氧化氮，但這些藥物僅對(duì)部分肺動(dòng)脈高壓患者有效，而且有使體循環(huán)壓力降低的副作用。他汀類藥物是多種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑的總稱，可以阻斷HMGCoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，從而顯著減少膽固醇的合成。他汀類藥物的主要作用是降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，臨床廣泛用于血漿膽固醇水平升高的患者。然而，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)他汀類藥物的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還有多種非降脂作用，如改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等一系列獨(dú)立于降脂作用外的多效性作用。最近，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物具有預(yù)防和治療MCT及慢性低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的作用，而且沒(méi)有明顯的毒副作用，因此其在肺動(dòng)脈高壓方面的作用日益受到重視。
[0007]已有研究證實(shí)在肺炎支原體感染致人巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)中，他汀類藥物可抑制NF-kB的激活，使其結(jié)合DNA能力下降，減輕炎癥反應(yīng)。但目前尚未見(jiàn)有關(guān)他汀類藥物是否影響肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織中NF-kB表達(dá)的報(bào)道。近來(lái)發(fā)現(xiàn)不同的HMG-CoA抑制劑的藥理作用不同。阿托伐他汀有較強(qiáng)的抗炎作用，其抑制NF-kB活性的能力比辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀強(qiáng)。因此，我們選擇阿托伐他汀對(duì)MCT誘導(dǎo)的大鼠“炎癥性”肺動(dòng)脈高壓模型進(jìn)行干預(yù)。通過(guò)研究阿托伐他汀對(duì)MCT大鼠的肺血管結(jié)構(gòu)重建、右心室肥大指數(shù)和肺動(dòng)脈壓力作用的影響，以及對(duì)大鼠肺組織中NF-kB表達(dá)的影響，探討阿托伐他汀對(duì)MCT誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓的作用及其可能的機(jī)制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用。
[0009]為實(shí)現(xiàn)阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用，可以將阿托伐他汀制成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。
[0010]本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題采用的技術(shù)方案為:將阿托伐他汀制成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑中的一種，為實(shí)現(xiàn)這些制劑的制備，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊酯、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括:淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括:PEG60000、PEG4000、蟲蠟等。
[0011]為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)中藥藥劑學(xué)，需要在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學(xué)》，上?？茖W(xué)出版社1997年12月第I版中各劑型記載的輔料)。
[0012]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述應(yīng)用方案，阿托伐他汀的使用量推薦起始劑量為IOmg /日，劑量范圍10~60mg /日，口服,每日一次。
[0013]本發(fā)明優(yōu)選的方案是阿托伐他汀在制備用于治療MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓藥物中的作用。
[0014]發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究，研究數(shù)據(jù)表明，阿托伐他汀可減輕MCT誘導(dǎo)的大鼠肺部炎癥，抑制肺血管重建、肺動(dòng)脈壓升高和右心室肥厚，而不影響體循環(huán)壓；MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織的NF-kB表達(dá)增加，提示NF-kB可能在MCT誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓中起重要作用；阿托伐他汀通過(guò)降低MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織NF-kB的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕肺血管重建和抑制肺動(dòng)脈壓升高。
[0015]為證實(shí)阿托伐他汀在制備用于治療MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓藥物中的作用，發(fā)明人進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn):[0016]材料與方法
[0017]研究對(duì)象
[0018]清潔級(jí)標(biāo)準(zhǔn)健康雄性Sprague-Dawl大鼠24只，體重190~220g,由中南大學(xué)湘雅
二醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，并由該中心提供飼養(yǎng)和觀察場(chǎng)地。
[0019]試劑與儀器
[0020]實(shí)驗(yàn)所需的主要試劑(如表1.1所示)
[0021]表1.1實(shí)驗(yàn)主要試劑及其來(lái)源
[0022]
【權(quán)利要求】
1.阿托伐他汀在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀的新用途，其特征在于:所述的藥物為膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀的新用途，其特征在于:所述肺動(dòng)脈高壓為MCT誘導(dǎo)的肺部炎 癥。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK103690532SQ201310653534
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月9日
【發(fā)明者】邢西遷, 楊姣, 吳尚潔, 吳緒偉, 李艷麗, 張?chǎng)L旋, 肖誼 申請(qǐng)人:邢西遷