專利名稱：用于降低眼高壓的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明從廣義上來(lái)說(shuō)，涉及眼科技術(shù)。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及眼睛或眼部組織的治療，以降低過(guò)高的眼內(nèi)壓力，例如與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓力過(guò)高。
相關(guān)領(lǐng)域的說(shuō)明前列腺素作為藥物的用途是本領(lǐng)域所已知的。例如，美國(guó)專利Nos.5106869和5221763公開(kāi)了13，14-二氫-15-酮基PGF(F型前列腺素)的用途，它在升高血壓的同時(shí)，不會(huì)象很多PGF那樣明顯具有暫時(shí)抑制血壓的作用。
前列腺素活性劑治療某些眼疾的用途也是本領(lǐng)域所已知的。這里所用的術(shù)語(yǔ)“前列腺素活性劑”指前列腺素、它的代謝物、它的衍生物、它的鹽、前列腺素的前體藥物和它們的混合物。例如，美國(guó)專利Nos.5001153、5151444、5166178和5212200公開(kāi)了13，14-二氫-15-酮基前列腺素代謝物的用途，它在降低眼壓的同時(shí)，不會(huì)象前列腺素通常那樣會(huì)導(dǎo)致瞬間眼低壓反應(yīng)。這些專利討論了一種洗眼劑(即洗眼藥水)，其中可以包括水作為稀釋劑、BAK或NaCl作為等滲劑、硼酸鹽或磷酸鹽緩沖劑、EDTA作為穩(wěn)定劑和聚山梨醇酯表面活性劑。
而且，于1993年5月4日頒給Ryuji Ueno的美國(guó)專利No.5208256教導(dǎo)了一種治療眼低壓的方法，該方法是將13，14-二氫-15-酮基-20-低級(jí)烷基前列腺素或其鹽或酯結(jié)合聚氧乙烯脫水山梨糖醇不飽和的高級(jí)脂肪酸單酯，經(jīng)眼部給藥。后者優(yōu)選的例子包括肉豆蔻腦酸、棕櫚烯酸、油酸、二十碳-9-烯酸、和亞油酸。聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯作為聚山梨醇酯80也是已知的，特別是下列名稱的商品SORLATE、CRILLET、TWEEN 80、MONITAN和OLOTHORB。
關(guān)于眼用表面活性劑，CREMOPHOR已被用作滴眼劑的表面活性劑(見(jiàn)日本專利07316060，1994年12月16日申請(qǐng))。CREMOPHOR是一種乙氧基化的氫化蓖麻油，也被稱為聚氧乙烯硬化蓖麻油。不過(guò)，CREMOPHOR與前列腺素在眼釋放系統(tǒng)中的用途尚未被公開(kāi)或建議出來(lái)。
盡管前列腺素活性劑、尤其是13，14-二氫-15-酮基前列腺素代謝物有利于降低眼內(nèi)壓力，這些藥物的功效仍然需要提高。另外，含有表面活性劑的眼用前列腺素組合物的防腐作用也需要提高，同時(shí)還要保持良好的功效和良好的眼耐受性。進(jìn)一步地，眼用前列腺素組合物的有效期也需要延長(zhǎng)。還有，減少制備中的難題也總是所需要的。而且，人們需要這樣一種含有前列腺素的眼用組合物，它在制備中的復(fù)雜性最小，并在功效、防腐作用、眼耐受性和長(zhǎng)有效期之間取得平衡。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提高含有前列腺素的眼用組合物的功效。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提高含有前列腺素的眼用組合物的防腐作用。
本發(fā)明另有一個(gè)目的是延長(zhǎng)含有前列腺素的眼用組合物的有效期。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是降低含有前列腺素的眼用組合物在制備中的復(fù)雜性。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是制備含有前列腺素的眼用組合物，該組合物在功效、防腐作用、眼耐受性和有效期之間具有所需的平衡。
通過(guò)該含有前列腺素的眼用組合物的不同實(shí)施方式、使用方法和制備方法，可以達(dá)到本發(fā)明的這些和其他目的及優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的一種實(shí)施方式是一種眼用組合物，其中包括前列腺素、非離子型表面活性劑(例如CREMOPHOR)和防腐劑(例如苯扎氯銨)。另一種實(shí)施方式是一種眼用組合物，其中包括前列腺素、表面活性劑、非離子型張度調(diào)節(jié)劑(例如甘露糖醇)和防腐劑。另有一種實(shí)施方式是一種眼用組合物，其中包括前列腺素、表面活性劑、強(qiáng)防腐劑(例如BAK)和防腐增強(qiáng)劑(例如EDTA)。本發(fā)明還有一種實(shí)施方式涉及加入一種緩沖劑，以延長(zhǎng)產(chǎn)品的有效期，降低制備的復(fù)雜性。
優(yōu)選實(shí)施方式的說(shuō)明本發(fā)明的不同實(shí)施方式為特別適用于降低眼內(nèi)壓力的前列腺素組合物提供了大量改進(jìn)。該組合物尤其可用于治療與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓力過(guò)高。因此，該組合物的全部組分在使用濃度和應(yīng)用條件下優(yōu)選為眼科上可接受的。這里所用的“眼科上可接受的”組分指這樣一種組分，它在所要使用的濃度下，經(jīng)過(guò)所要使用的時(shí)間，不會(huì)導(dǎo)致任何可感知的眼部損傷或引起眼部不適。
I、本發(fā)明的示范性實(shí)施方式本發(fā)明包括了若干實(shí)施方式，其中一部分概述如下，以有助于讀者的理解。本發(fā)明的一組實(shí)施方式是眼用組合物，該組合物可用于降低眼內(nèi)壓力，尤其是與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓力。該眼用組合物包括一定量的前列腺素活性劑，選自由前列腺素、它的代謝物、它的鹽、它的衍生物或它們的組合所組成的組，其對(duì)治療眼內(nèi)壓力過(guò)高是有效的。另一組實(shí)施方式是通過(guò)將上述眼用組合物局部用藥，來(lái)降低眼內(nèi)壓力和治療青光眼的方法。不過(guò)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不背離本發(fā)明精神和范圍的條件下，可以變換這些實(shí)施方式的某些構(gòu)成要素。
本發(fā)明的一種實(shí)施方式是組合物，它含有低濃度的強(qiáng)防腐劑，因此對(duì)眼產(chǎn)生較少刺激作用。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，某些非離子型張度調(diào)節(jié)劑的使用提高了含前列腺素活性劑組合物中強(qiáng)防腐劑的防腐作用。這使降低組合物中強(qiáng)防腐劑的濃度成為可行。另外，可以加入螯合劑，以進(jìn)一步提高防腐作用和降低所需強(qiáng)防腐劑的濃度。因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方式是這樣的組合物，它包括(1)一種前列腺素活性劑(例如異丙基烏諾前列酮)，(2)一種強(qiáng)防腐劑(例如苯扎氯銨)，和(3)一種非離子型張度增強(qiáng)劑(例如一種單糖，如甘露糖醇)，比起僅包括一種強(qiáng)防腐劑的組合物來(lái)，它有效地提高了防腐作用。
特別是需要徹底根除銅綠假單孢菌。盡管苯扎氯銨(BAK)可以殺死幾乎全部的假單孢菌，不過(guò)仍會(huì)殘留一些耐受BAK的假單孢菌。隨著時(shí)間的推移，耐受BAK的假單孢菌可繁殖到其濃度無(wú)法接受的程度。因此，優(yōu)選包括一種防腐增強(qiáng)劑，以消除耐受BAK的假單孢菌。
優(yōu)選該防腐增強(qiáng)劑或第二種防腐劑是一種可被充分忍受的組分，其作用機(jī)制是不同于BAK的。強(qiáng)防腐劑(例如BAK)將大大加重生物負(fù)擔(dān)。與使用異常高濃度的BAK相比，使用第二種可被充分忍受的防腐劑或增強(qiáng)劑可確保完全殺死產(chǎn)生污染的微生物，還可減少對(duì)眼部的刺激作用。這一點(diǎn)是通過(guò)選擇一種可被充分忍受的添加劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其作用機(jī)制是不同于強(qiáng)防腐劑的。
一類優(yōu)選的防腐增強(qiáng)劑是螯合劑，例如鈣螯合劑。優(yōu)選的鈣螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)。已知EDTA有助于根除BAK耐受的假單孢菌，同時(shí)基本上不改變眼部的適應(yīng)性或前列腺素的功效。另外，EDTA同時(shí)還起到一種緩沖劑的作用，這也是它的優(yōu)點(diǎn)。
因此在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該組合物包括(1)一種前列腺素活性劑，(2)一種強(qiáng)防腐劑，(3)一種非離子型張度增強(qiáng)劑，(4)一種螯合劑(例如依地酸鈉)。這些組合物的有利之處尤其在于其防腐作用比起僅含有一種強(qiáng)防腐劑的組合物來(lái)提高了。這就使降低所需強(qiáng)防腐劑的濃度、進(jìn)而減少眼部刺激作用成為可行。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是含有前列腺素活性劑的組合物，有利的是該組合物具有較低的總表面活性劑濃度。一般來(lái)說(shuō)，使加入到眼科制劑中的該濃度最小正是所需要的，這是為了使與添加劑有關(guān)的潛在的眼部刺激作用最小。不過(guò)，為了增溶前列腺素活性劑，一般需要一種表面活性劑?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，兩種或多種非離子型表面活性劑的組合、而不是單一一種表面活性劑，能夠降低達(dá)到給定前列腺素活性劑溶解度水平所需的表面活性劑總濃度。因此，本發(fā)明的這種實(shí)施方式所涉及的組合物包括(1)一種前列腺素活性劑，(2)第一種非離子型表面活性劑(例如聚山梨醇酯80)，(3)第二種非離子型表面活性劑(例如一種BRIJ(布里杰)表面活性劑)，和(4)一種眼科學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的這種實(shí)施方式所提供的優(yōu)點(diǎn)在于減少了眼部刺激作用，減少了原料(表面活性劑)的需求。
本發(fā)明還有另一種實(shí)施方式，涉及在達(dá)到前列腺素活性劑溶解度中所遇到的困難。為了增溶該活性劑，向制劑中加入一種非離子型表面活性劑，優(yōu)選為聚山梨醇酯80。因此，為了保持溶液中的前列腺素，使前列腺素濃度升高至本文所述的優(yōu)選范圍需要表面活性劑濃度也相應(yīng)地升高。不過(guò)，聚山梨醇酯80表面活性劑使常用的眼科防腐劑苯扎氯銨(BAK)失活。于是增加表面活性劑會(huì)降低防腐作用?？偠灾ㄟ^(guò)升高活性劑濃度而實(shí)現(xiàn)治療功效的提高，需要升高聚山梨醇酯80的濃度，從而降低了防腐作用。因此，既要提高所述制劑的防腐作用、又要提高其功效是難以實(shí)現(xiàn)的。
不過(guò)，現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，在表面活性劑的存在下，使用非離子型張度調(diào)節(jié)劑相當(dāng)可觀地提高了防腐劑的作用。于是為了減少上述防腐劑失活問(wèn)題，優(yōu)選的組合物包括(1)一種前列腺素活性劑，(2)一種強(qiáng)防腐劑(例如BAK)，(3)一種非離子型表面活性劑(例如聚山梨醇酯80)，該表面活性劑增加了前列腺素活性劑的溶解度，但是降低了強(qiáng)防腐劑的防腐作用，(4)一種防腐增強(qiáng)劑(例如甘露糖醇或EDTA)，它提高了強(qiáng)防腐劑的作用，和(5)一種眼科學(xué)上可接受的載體。于是在該制劑中，通過(guò)優(yōu)化活性劑、表面活性劑、非離子型張度調(diào)節(jié)劑和防腐劑的濃度，功效和防腐作用可以同時(shí)得以提高，并且保持了溶液形狀。
相形之下，某些現(xiàn)有技術(shù)中的前列腺素制劑使用了諸如氯化鈉等鹽類，以調(diào)節(jié)張度至眼科學(xué)上可接受的水平(例如約0.8至1.0mg/mlNaCl當(dāng)量)。不過(guò)，離子張度調(diào)節(jié)劑降低了有關(guān)前列腺素的活性劑的溶解度。因此，本發(fā)明中使用非離子型張度調(diào)節(jié)劑(例如甘露糖醇)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提高了活性劑鹽的溶解度。
本發(fā)明還有另一種實(shí)施方式，是一種被緩沖的前列腺素組合物，該組合物提高了制備效率，延長(zhǎng)了保存期限，改進(jìn)了患者舒適性。已知對(duì)用來(lái)直接滴注入眼的滴眼劑來(lái)說(shuō)，接近中性的pH是患者感到舒適所優(yōu)選的。另外，在制備過(guò)程中，pH的調(diào)節(jié)是困難的，因?yàn)樵谟脩舻呐渌幦萜髦腥芤旱捏w積是非常小的。而且，活性前列腺素隨時(shí)間推移而發(fā)生的分解增加了制劑的酸度，酸度增加又導(dǎo)致前列腺素分解速率增加。因此該實(shí)施方式是充分被緩沖的前列腺素組合物，經(jīng)過(guò)從制備到大約一年的保存期限、優(yōu)選為2年保存期限的時(shí)期，該組合物仍保持pH為大約4.5至大約8.0(優(yōu)選為大約5至7.5，更優(yōu)選為大約6至7.5)。優(yōu)選的眼科學(xué)上可接受的緩沖劑包括EDTA、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽和磷酸鹽。
按照本文所公開(kāi)的若干優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式，一種優(yōu)選的組合物包括(a)約0.06至約0.24重量百分比的異丙基烏諾前列酮；(b)約0.3至約2重量百分比的兩種非離子型表面活性劑，選自由CREMOPHOR RH、BRIJ 97、BRIJ 98、CREMOPHOR EL、聚山梨醇酯80及其混合物組成的組；(c)約0.01至約0.20重量百分比的苯扎氯銨；(d)約0.01至約0.1重量百分比的EDTA；(e)約0.10至約10.0重量百分比的甘露糖醇；(f)約0.01至約0.05摩爾的一種眼科學(xué)上可接受的緩沖劑；(g)一種眼科學(xué)上可接受的載體；其中將pH調(diào)為約4.5至約8.0。
II、組合物的組分A、活性劑按照本發(fā)明，有用的活性劑可以選自由前列腺素、它的代謝物、它的衍生物、它的鹽、前列腺素前體藥物和它們的混合物組成的組，本文稱之為“前列腺素活性劑”或僅稱“活性劑”。因此，活性劑并不受其具體活性形式所限，也就是無(wú)論是其游離酸還是其鹽的形式。并且，前列腺素活性劑的活性在于當(dāng)被用在需要降低眼內(nèi)壓力(IOP)的患者眼部環(huán)境時(shí)，該活性劑可引起眼內(nèi)壓力的降低。
本文所用的前列腺素指一組脂肪酸，包括一個(gè)前列腺烷酸骨架，并表現(xiàn)出不同的生理學(xué)活性。前列腺素是在人和動(dòng)物的組織和器官中發(fā)現(xiàn)的，并且可以合成制備。優(yōu)選的前列腺素是可用于眼科學(xué)疾病的治療的，尤其是降低眼內(nèi)壓力的前列腺素。
已發(fā)現(xiàn)可用于降低眼內(nèi)壓力的一組前列腺素公開(kāi)在美國(guó)專利Nos.4599353、5296504、5422368和5578618中。這些專利結(jié)合在此作為可用于降低眼內(nèi)壓力的前列腺素活性劑的教導(dǎo)和例子的參考。
一組特別優(yōu)選的活性劑是某些前列腺素代謝物。優(yōu)選的可用于眼科學(xué)用途的前列腺素代謝物更充分地公開(kāi)在美國(guó)專利Nos.5106869、5221763、5208256、5001153、5151444、5166178和5212200中，它們均結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明的前列腺素可以是前列腺素鹽，或者是具有一個(gè)酯化羧基的前列腺素。適用的前列腺素鹽是眼科學(xué)上可接受的鹽，包括但不限于諸如鈉或鉀等堿金屬的鹽；諸如鈣或鎂等堿土金屬的鹽；氨的鹽、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基一乙醇胺、氨基三丁醇、賴氨酸和四烴基氨；等等，和它們的混合物。適用的前列腺素酯是眼科學(xué)上可接受的酯，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、2-乙基己基、可以含有一個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈烷基酯。適用的酯包括具有一個(gè)諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基等脂環(huán)基團(tuán)的酯；含有一個(gè)諸如芐基或苯基等芳基的酯(其中該芳基可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基)；羥基烷基或烷氧基烷基酯，例如羥乙基、羥基異丙基、多羥基異丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基或甲氧基異丙基的酯；烷基甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基酯)；和四氫吡喃基酯。
一組優(yōu)選的前列腺素包括13，14-二氫-15-酮基-PG，正如本文所用，指的是13，14-位的碳原子是不飽和的、且15位的碳原子構(gòu)成一個(gè)羰基的前列腺素。它們是在人和動(dòng)物代謝物中發(fā)現(xiàn)的。優(yōu)選的13，14-二氫-15-酮基-PG例子包括但不限于13，14-二氫-15-酮基-PGA1S；13，14-二氫-15-酮基-PGA2S；13，14-二氫-15-酮基-PGA3S；13，14-二氫-15-酮基-PGB1S；13，14-二氫-15-酮基-PGB2S；13，14-二氫-15-酮基-PGB3S；13，14-二氫-15-酮基-PGC1S；13，14-二氫-15-酮基-PGC2S；13，14-二氫-15-酮基-PGC3S；13，14-二氫-15-酮基-PGD1S；13，14-二氫-15-酮基-PGD2S；13，14-二氫-15-酮基-PGD3S；13，14-二氫-15-酮基-PGE1S；13，14-二氫-15-酮基-PGE2S；13，14-二氫-15-酮基-PGE3S；13，14-二氫-15-酮基-PGF1S；13，14-二氫-15-酮基-PGF2S；13，14-二氫-15-酮基-PGF3S；13，14-二氫-15-酮基-PGJ1S；13，14-二氫-15-酮基-PGJ2S；和13，14-二氫-15-酮基-PGJ3S。
更優(yōu)選的是13，14-二氫-15-酮基-20-低級(jí)烷基前列腺素，公開(kāi)在美國(guó)專利No.5208256中，結(jié)合在此作為參考。特別優(yōu)選的前列腺素是異丙基烏諾前列酮或13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯。以下給出異丙基烏諾前列酮的結(jié)構(gòu)，美國(guó)專利5212200中概述了它的一種制備方法，結(jié)合在此作為參考。

優(yōu)選的前列腺素濃度是將從本質(zhì)上降低具有過(guò)高眼內(nèi)壓力(IOP)的眼睛IOP的量，尤其是青光眼患者的眼睛。無(wú)疑，所需濃度取決于多種因素，包括在其他組分的存在下前列腺素的功效、藥物的體積用量和用藥的頻率與持續(xù)時(shí)間。
已經(jīng)確定，活性劑濃度在約0.001至約0.30重量百分比的范圍內(nèi)，比高于或低于該范圍的濃度更有效地降低眼內(nèi)壓力。特別地，約0.06至約0.24重量百分比的活性劑濃度是優(yōu)選的，而約0.10至約0.20的濃度是更優(yōu)選的。不過(guò)在任意具體的應(yīng)用中，優(yōu)選濃度取決于多種因素，例如其他成分的濃度和化學(xué)性質(zhì)以及釋放方法和條件。而且相當(dāng)令人意外的是，進(jìn)一步升高活性劑的濃度至超過(guò)這些優(yōu)選范圍，實(shí)際上可能導(dǎo)致降低眼內(nèi)壓力的作用小于優(yōu)選范圍內(nèi)的濃度。
B、表面活性劑本文所用的表面活性劑指的是提高諸如活性物或藥物等物質(zhì)在溶劑中的溶解度的表面活性劑。本文所用的非離子型表面活性劑指的是具有不易電離的基團(tuán)的表面活性劑。
美國(guó)專利No.5208256公開(kāi)了聚山梨醇酯80作為表面活性劑，在含有前列腺素的眼用組合物中的用途。聚山梨醇酯80提高了異丙基烏諾前列酮的溶解度，從而能夠以溶液方式使用更高濃度的異丙基烏諾前列酮。
不過(guò)已發(fā)現(xiàn)，盡管升高聚山梨醇酯80濃度使升高溶液中前列腺素濃度成為可行，然而防腐作用隨著聚山梨醇酯80濃度升高而降低。而且，已知含有前列腺素的眼科制劑需要功效(例如通過(guò)升高前列腺素濃度)和防腐作用都提高。因此已經(jīng)確認(rèn)，使用更多的聚山梨醇酯80具有降低防腐作用的缺點(diǎn)，而少用聚山梨醇酯80的缺點(diǎn)是減少了溶液中的前列腺素，從而降低了功效。
本發(fā)明的一種實(shí)施方式通過(guò)使用兩種或多種非離子型表面活性劑的組合，提供了這些問(wèn)題的解決方案。已發(fā)現(xiàn)某些非離子型表面活性劑的組合在不降低防腐作用的同時(shí)，可提高前列腺素活性劑溶解度，其作用是與單用相同濃度的聚山梨醇酯80是一樣的。
一組優(yōu)選的非離子型表面活性劑是比單用聚山梨醇酯80表現(xiàn)出更好的眼科可接受性的那些，和/或不降低防腐作用或比單用相同濃度的聚山梨醇酯80較少降低防腐作用的那些。
第一和第二非離子型表面活性劑可以選自一組非離子型表面活性劑，包括但不限于聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯烷基醚，如Brij’s(例如來(lái)自ICISurfactants，Wilmington，Delaware的BRIJ 97或BRIJ 98)、Cremophors(例如Cremophor RH或Cremophor EL)、Volpo(例如來(lái)自Croda，Inc.，Parsippany，新澤西的VOLPO 10和VOLPO20)和它們的等價(jià)物。優(yōu)選的一組包括聚氧乙烯20油酸酯(例如聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯10油烯基醚(例如Brij 97)和聚氧乙烯20油烯基醚(例如Brij 98)。
特別優(yōu)選的表面活性劑組合是一種聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(尤其是聚山梨醇酯80)與一種聚氧乙烯烷基醚(尤其是BRIJ97或BRIJ 98)的組合。
因此，至少兩種表面活性劑的一起使用產(chǎn)生了意外的協(xié)同效果，即，達(dá)到所需前列腺素活性劑溶解度所需的表面活性劑總濃度小于各表面活性劑所需濃度。另外，某些表面活性劑組合實(shí)際上提高了防腐作用。具體來(lái)說(shuō)，聚山梨醇酯80與BRIJ表面活性劑的組合相對(duì)單用相同濃度的聚山梨醇酯80來(lái)說(shuō)，提高了BAK防腐作用。而且，這種表面活性劑組合也提高了制劑的乳化穩(wěn)定性。
所用表面活性劑的總濃度在很大程度上取決于特定表面活性劑或表面活性劑組合的增溶特征，和該表面活性劑所要增溶的特定前列腺素活性劑的濃度和化學(xué)性質(zhì)。一般來(lái)說(shuō)，總表面活性劑濃度范圍可以是約0.1至5重量百分比。優(yōu)選的表面活性劑濃度是約0.3至2.0重量百分比。更優(yōu)選的表面活性劑濃度為約0.5至1.5重量百分比。
C、防腐劑和防腐增強(qiáng)劑本文所用的“防腐劑”指的是一種添加劑，它抑制微生物生長(zhǎng)并殺死微生物，暴露在環(huán)境中的眼用溶液即是被該微生物偶然地污染的。防腐劑可以選自各種熟知的防腐劑，包括疏水性或不帶電的防腐劑、陰離子型防腐劑和陽(yáng)離子型防腐劑。本文所用的“防腐增強(qiáng)劑”指的是一種添加劑，它提高防腐劑的防腐作用或被防腐制劑的防腐作用，但是一般是不單獨(dú)用來(lái)對(duì)眼科制劑進(jìn)行防腐的。
1、強(qiáng)防腐劑陽(yáng)離子型防腐劑包括但不限于硫酸多粘菌素B、季銨化合物、聚(季銨)化合物、對(duì)羥基苯甲酸酯、某些酚和取代的醇、苯扎氯銨、苯佐氯銨、氯化鯨蠟基吡啶鎓、芐索氯銨、溴棕三甲銨、氯己定、聚(環(huán)六亞甲基雙胍)、和它們的混合物。聚(季銨)化合物包括BUSAN77、ONAMER M、MIRAPOL A15、IONENES A、POLYQUATERNIUM 11、POLYQUATERNIUM 7、BRADOSOL和POLYQUAT D-17-1742。眼科學(xué)領(lǐng)域優(yōu)選的防腐劑是苯扎氯銨。
陰離子型防腐劑包括但不限于1-辛烷磺酸(一鈉鹽)；9-十八碳烯酸(磺化的)；環(huán)丙沙星；十二烷基二苯基氧二磺酸；十二烷基苯磺酸的銨鹽、鉀鹽或鈉鹽；脂肪酸或妥爾油的鈉鹽；萘磺酸；磺化油酸的鈉鹽；有機(jī)汞化物，例如硫汞撒(乙汞硫代水楊酸鈉)、硫汞苯磺鈉(對(duì)乙汞硫代苯磺酸鈉)。
疏水性或非離子型防腐劑包括但不限于2，3-二氯-1，4-萘醌；3-甲基-4-氯酚(PREVENTOL CMK)；8-羥基喹啉及其衍生物；苯甲醇；雙(羥苯基)烷；雙酚；氯丁醇；對(duì)氯間二甲酚；二氯芬[2，2’-亞甲基-雙(4-氯酚)](PANACIDE)；對(duì)溴酚和對(duì)氯酚的鄰?fù)榛苌?；羥喹啉；鄰氯酚和鄰溴酚的對(duì)烷基衍生物；五氯苯基月桂酸酯(MYSTOX LPL)；酚衍生物，例如2-苯基苯酚、2-芐基-4-氯酚、2-環(huán)戊基-4-氯酚、4-叔戊基苯酚、4-叔丁基苯酚、和4-及6-氯-2-戊基苯酚；苯氧基脂肪酸聚酯(PREVENTOL B2)；苯氧基乙醇；和苯乙醇。
在一種實(shí)施方式中，溶液中防腐劑的含量足以殺死可能在使用階段偶然進(jìn)入釋藥容器中的微生物。所需濃度將取決于多種因素，包括防腐劑的強(qiáng)度、釋藥器使用的條件和釋藥時(shí)間長(zhǎng)度，溶液將起到一定作用。一般來(lái)說(shuō)，所含強(qiáng)防腐劑的濃度可以是約0.00005至約0.2重量百分比，更優(yōu)選的濃度為約0.005至約0.2重量百分比，進(jìn)而更優(yōu)選的強(qiáng)防腐劑濃度為約0.01至約0.015重量百分比。
2、防腐增強(qiáng)劑可以向制劑中加入增強(qiáng)防腐作用的眼科學(xué)上可接受的試劑，這樣做是有利的。按照本發(fā)明，有用的防腐增強(qiáng)劑例子包括但不限于螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、它的衍生物、它的鹽和它們的混合物。
防腐增強(qiáng)劑是要克服任何強(qiáng)防腐劑所沒(méi)有克服的殘留的微生物負(fù)擔(dān)。例如，盡管BAK殺死幾乎全部的假單孢菌，仍然可能殘留一些耐受的一種或多種菌株，并隨時(shí)間的推移而繁殖起來(lái)。于是需要加入一種防腐增強(qiáng)劑，如EDTA，以殺死殘留的BAK耐受的假單孢菌。據(jù)信，EDTA通過(guò)與Ca+離子螯合，破壞假單孢菌。因此，一類優(yōu)選的弱防腐劑是螯合劑，尤其是鈣螯合劑。
特別優(yōu)選使用EDTA，部分是因?yàn)镋DTA抑制BAK耐受的假單孢菌生長(zhǎng)。不過(guò)除了它的防腐增強(qiáng)功能以外，還發(fā)現(xiàn)EDTA具有其他優(yōu)點(diǎn)。EDTA能夠用來(lái)對(duì)制劑起到緩沖作用，以達(dá)到所需的pH。而且，EDTA對(duì)前列腺素活性劑還具有穩(wěn)定作用，從而抑制其降解，延長(zhǎng)了保存期限。
優(yōu)選的防腐增強(qiáng)劑濃度將取決于多種因素，例如在選定濃度時(shí)強(qiáng)防腐劑的功效和防腐增強(qiáng)劑的防腐增強(qiáng)作用。防腐增強(qiáng)劑的濃度應(yīng)當(dāng)是足夠高的，以滅活危及患者的假單孢菌，但是該濃度也應(yīng)當(dāng)是足夠低的，以從實(shí)際上避免引起任何眼部不適。
如果使用了一種螯合劑、如EDTA的話，其濃度優(yōu)選為約0.01至約0.1重量百分比。更優(yōu)選的濃度是約0.03％至約0.07％。
另一種已確認(rèn)相當(dāng)意外地增強(qiáng)含有前列腺素活性劑的制劑的防腐作用的添加劑是甘露糖醇。使用甘露糖醇調(diào)節(jié)溶液張度以改善眼的適應(yīng)性是已知的，例如調(diào)節(jié)至幾乎為等滲的狀態(tài)。不過(guò)，意外地發(fā)現(xiàn)它在含有前列腺素活性劑的制劑中具有防腐增強(qiáng)作用。一般來(lái)說(shuō)，據(jù)信其他非離子型張度調(diào)節(jié)劑、尤其是其他單糖，可以起到同樣功能。
于是使用一種或多種防腐增強(qiáng)劑能夠帶來(lái)至少兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，減少了達(dá)到給定防腐作用水平所需的強(qiáng)防腐劑的量，而后者對(duì)某些患者可能產(chǎn)生刺激作用。其次，通過(guò)選擇防腐增強(qiáng)劑可以使它們?cè)诔颂岣咧苿┑姆栏饔靡酝獍l(fā)揮其他功能。
3、弱防腐劑向容器中可以另外加入一種弱防腐劑。該弱防腐劑在使用濃度下，應(yīng)當(dāng)不足以有效地對(duì)溶液所接觸的靶組織產(chǎn)生刺激作用。按照本發(fā)明，有用的弱防腐劑例子包括但不限于過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化氫；過(guò)氧化物生成物，例如堿性過(guò)硼酸鹽或過(guò)硼酸鈉、硼酸與硼酸鈉的組合；過(guò)氧化脲；碳酸過(guò)氧化鈉；過(guò)硫酸鈉；過(guò)磷酸鈉；和聚(乙烯吡咯烷酮)過(guò)氧化氫。優(yōu)選的弱防腐劑是一種過(guò)硼酸鹽，例如過(guò)硼酸鈉。
如果使用了一種過(guò)氧化物或過(guò)氧化物生成物的話，該過(guò)氧化物濃度應(yīng)當(dāng)小于0.1重量百分比，優(yōu)選為約0.004至0.05重量百分比，更優(yōu)選為約0.001至0.02重量百分比。
D、緩沖劑和pH加入緩沖劑至少產(chǎn)生兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，緩沖劑有助于保持制劑的pH在眼科學(xué)上可接受的水平，可直接滴注入眼。其次，在制備過(guò)程初期加入緩沖劑降低了在制備過(guò)程中控制pH的復(fù)雜性。
可以使用各種眼科學(xué)上可接受的緩沖劑。例如，硼酸鹽緩沖劑、如硼酸與硼酸鈉的組合，磷酸鹽緩沖劑，檸檬酸鹽，乳酸鹽，它們的等價(jià)物和它們的混合物。
如前文所述，作為一種優(yōu)選的弱防腐劑，EDTA也具有緩沖功能。于是使用EDTA是有利的，它起到至少兩個(gè)功能，即調(diào)節(jié)并保持pH，和充當(dāng)防腐增強(qiáng)劑。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，EDTA可以進(jìn)一步充當(dāng)活性劑的穩(wěn)定劑，也就是說(shuō)，它抑制活性劑的降解(例如，通過(guò)與可能催化降解的金屬離子螯合，或充當(dāng)抗氧化劑)。
E、張度調(diào)節(jié)劑可以向眼用組合物中加入張度調(diào)節(jié)劑，以改善眼的適應(yīng)性，也就是將張度調(diào)節(jié)至接近于淚液的水平?？梢允褂枚喾N張度調(diào)節(jié)劑。有用的眼科張度調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉、甘露糖醇、苯扎氯銨、phedrine chloride、氯化普魯卡因、氯霉素、檸檬酸鈉、它們的混合物或諸如此類。
不過(guò)，為了增加非離子的前列腺素的溶解度，非離子型張度調(diào)節(jié)劑是優(yōu)選的。有用的非離子型張度調(diào)節(jié)劑例子包括甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)和它們的混合物。優(yōu)選的非離子型張度調(diào)節(jié)劑是甘露糖醇。
除了意外的防腐增強(qiáng)作用以外，某些非離子型張度調(diào)節(jié)劑還可在含有前列腺素活性劑的眼科制劑中發(fā)揮另外的功能。例如，現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，甘露糖醇提高了異丙基烏諾前列酮的溶解度，后者是一種優(yōu)選的活性劑。
因此，使用適當(dāng)?shù)姆请x子型張度調(diào)節(jié)劑能夠(1)減少對(duì)強(qiáng)防腐劑的需要，后者可能對(duì)眼產(chǎn)生刺激作用，(2)降低溶液中溶解度增強(qiáng)劑的濃度和/或減少溶液中為達(dá)到選定活性濃度所需活性劑的量，和(3)調(diào)節(jié)張度至眼科學(xué)上可接受的水平。
一般是通過(guò)加入足夠的張度調(diào)節(jié)劑、使所得制劑基本上是等滲的來(lái)確定張度調(diào)節(jié)劑的濃度，等滲的目的在于提高患者的舒適程度。等滲溶液可以表示為，其濃度相當(dāng)于大約0.9mg/ml氯化鈉的去離子水溶液。本文所用的“基本上是等滲的”指的是制劑具有約0.8至1.0mg/ml NaCl當(dāng)量。
為了實(shí)現(xiàn)基本上等滲的溶液，應(yīng)當(dāng)向制劑中加入約0.1至10重量百分比的非離子型張度調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選地，制劑包括約1至7重量百分比的非離子型張度調(diào)節(jié)劑。進(jìn)一步更優(yōu)選地，制劑包括約3至5重量百分比的非離子型張度調(diào)節(jié)劑。
F、眼科學(xué)上可接受的載體優(yōu)選用于本發(fā)明的溶劑是水，例如以蒸餾水或生理鹽水的形式。不過(guò)，本發(fā)明并不限于特定溶劑或稀釋劑，只要該溶劑在使用條件下必須是眼科學(xué)上適用的即可。其他用于制備不含水混懸液的稀釋劑例子包括但不限于食用油、液體石蠟、礦物油、丙二醇、p-辛基十二烷醇、它們的混合物等等。
G、其他眼科活性劑本文所述的可用于治療眼性高血壓的前列腺素制劑不含附加的活性劑，不過(guò)附加的活性劑也可以是所需要的，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，該制劑可以包括常用的膽堿能眼高壓試劑，如毛果蕓香堿或卡巴膽堿；抗膽堿酯酶，如癸二胺苯酯、D.F.P.(異氟磷)或乙膦硫膽堿；縮瞳劑，如水楊酸毒扁豆堿或鹽酸毛果蕓香堿；和抗炎劑，如雙氯芬酸、青霉素、磺胺、氯霉素、可的松或氯苯吡胺。
列出上述活性劑是為了讀者進(jìn)一步理解本發(fā)明的各種實(shí)施方式。上面列出的用于加入該制劑中的活性劑不是詳盡的，本發(fā)明也不僅限于此。
III、組合物的使用方法本發(fā)明的眼用組合物可以通過(guò)多種技術(shù)用在眼部組織和眼分泌液中。例如，眼用組合物的溶液或懸液可以以小滴、噴霧或霧化形式直接滴注眼中。另一種方法是，含有眼用組合物的具有一種藥庫(kù)的藥物釋放裝置(例如聚合網(wǎng)絡(luò))可以插入眼腔內(nèi)(例如在眼瞼下)，并放置一定時(shí)間。組合物也可以透皮用藥，包括通過(guò)電轉(zhuǎn)移的方法，優(yōu)選用在眼睛附近的皮膚上。皮下注射或眼內(nèi)注射也可以是可用的釋放途徑。
不過(guò)，目前所優(yōu)選的方法是將眼用組合物通過(guò)滴加的方式用在眼分泌液中。每天滴加量和用藥次數(shù)尤其因組合物功效、患者忍受程度和疾病的相關(guān)狀態(tài)而異。
因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方式是降低眼高壓的方法，該方法涉及將眼用組合物對(duì)眼分泌液或眼部組織給藥，該組合物包括一種前列腺素活性劑，選自由前列腺素、它的代謝物、它的衍生物、它的鹽和它們的混合物組成的組；一種眼科防腐劑；一種非離子型張度調(diào)節(jié)劑；和一種眼科學(xué)上可接受的載體。所含非離子型張度調(diào)節(jié)劑的濃度優(yōu)選既足以調(diào)節(jié)組合物的張度，也足以提高防腐作用。當(dāng)對(duì)需要降低眼內(nèi)壓力的患者給藥時(shí)，組合物可有效降低眼內(nèi)壓力。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是降低眼高壓的方法，該方法包括將眼用組合物對(duì)眼分泌液或眼部組織給藥，該組合物包括一種前列腺素活性劑；第一種非離子型表面活性劑；第二種非離子型表面活性劑；和一種眼科學(xué)上可接受的載體?？偙砻婊钚詣舛鹊陀谠鋈芮傲邢偎鼗钚詣┧枞我庖环N單獨(dú)的表面活性劑濃度。
還有另一種實(shí)施方式是降低眼高壓的方法，該方法包括將眼用組合物對(duì)眼分泌液或眼部組織給藥，該組合物包括一種前列腺素活性劑；一種強(qiáng)防腐劑；一種非離子型表面活性劑，該表面活性劑增加了前列腺素活性劑的溶解度，但是降低了強(qiáng)防腐劑的防腐作用；一種防腐增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑提高了強(qiáng)防腐劑的防腐作用；和一種眼科學(xué)上可接受的載體。
前文公開(kāi)內(nèi)容將使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明。為了使讀者能夠更好地理解本發(fā)明的具體實(shí)施方式
和優(yōu)點(diǎn)，提出下列實(shí)施例供參考。不過(guò)，本發(fā)明并不限于實(shí)施例中闡述的各種實(shí)施方式；實(shí)施例僅供讀者增進(jìn)對(duì)本發(fā)明的理解。
實(shí)施例1按照下列步驟制備0.12％異丙基烏諾前列酮眼用制劑。將約0.517克聚山梨醇酯80和約0.221克Brij-97溶于約70克蒸餾水，制得表面活性劑溶液。向該表面活性劑溶液中加入約0.132克異丙基烏諾前列酮(上野精細(xì)化學(xué)品，日本大阪(Ueno Fine Chemicals，Osaka，Japan))并攪拌過(guò)夜。向該異丙基烏諾前列酮溶液中加入約1.034克的約1.06重量百分比苯扎氯銨(BAK)溶液、約11.0克的0.01摩爾磷酸鹽緩沖液和約0.011克乙二胺四乙酸(EDTA)，混合直至溶解。向所得溶液中加入蒸餾水，使重量達(dá)到最終所需重量(110克)的90％。向該溶液中加入約5.153克甘露糖醇，攪拌直至溶解。最后，加入蒸餾水，使溶液的最終重量為110克。
所得溶液具有下列組成，以重量計(jì)0.12％異丙基烏諾前列酮，0.47％聚山梨醇酯80，0.20％Brij 97，0.011％BAK，0.01％EDTA，和4.7％甘露糖醇。
觀察到該溶液是透明的。因此，總重量百分比為0.67％的表面活性劑完全增溶了異丙基烏諾前列酮。
將約30微升制劑滴注入兔眼內(nèi)，并將此時(shí)間記為t＝0。在滴注后的t＝0、30、60、120、180、240、300和360分鐘后測(cè)量眼內(nèi)壓力(IOP)。用肺活量法測(cè)量IOP。表I為IOP結(jié)果，以所研究樣本的平均值表示，并以相對(duì)于t＝0壓力的百分比表示。
實(shí)施例2基本上按照實(shí)施例1的步驟制備異丙基烏諾前列酮眼科制劑，所不同的是制劑包括0.18％異丙基烏諾前列酮、0.70％聚山梨醇酯80和0.30％Brij 97，以重量百分比計(jì)。而且，不需要磷酸鹽緩沖液，但是用NaOH調(diào)節(jié)pH。如實(shí)施例1，異丙基烏諾前列酮完全被增溶了。
基本上按照實(shí)施例1所述步驟測(cè)試了該制劑的IOP降低作用。表I為眼內(nèi)壓力結(jié)果，以相對(duì)于t＝0壓力的百分比表示。
實(shí)施例3基本上按照實(shí)施例1的步驟制備異丙基烏諾前列酮眼科制劑，所不同的是制劑包括0.24％異丙基烏諾前列酮、0.95％聚山梨醇酯80和0.42％Brij 97，以重量百分比計(jì)。如實(shí)施例1，異丙基烏諾前列酮完全被增溶了。
基本上按照實(shí)施例1所述步驟測(cè)試了該制劑的IOP降低作用。表I為眼內(nèi)壓力結(jié)果，以相對(duì)于t＝0壓力的百分比表示。
對(duì)由實(shí)施例1-3所生成的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查后顯示，0.18％異丙基烏諾前列酮比0.12％或0.24％異丙基烏諾前列酮制劑更有效。因此，優(yōu)選的異丙基烏諾前列酮濃度范圍為約0.12％至約0.24％。進(jìn)而更優(yōu)選的異丙基烏諾前列酮濃度范圍是0.18％左右。
表IIOP，以相對(duì)于最初IOP的百分比表示<

實(shí)施例4基本上按照實(shí)施例1的步驟制備異丙基烏諾前列酮眼科制劑，但改變了組分的相對(duì)濃度。所得制劑為，以重量百分比計(jì)0.12％異丙基烏諾前列酮，0.47％聚山梨醇酯80，0.20％Brij 97，0.010％BAK，0.01％EDTA，和4.4％甘露糖醇。
于是總表面活性劑濃度為0.67％。如實(shí)施例1，異丙基烏諾前列酮完全被增溶了。對(duì)比結(jié)果列在表II中。
實(shí)施例5基本上按照實(shí)施例2的步驟制備異丙基烏諾前列酮眼科制劑，但改變了組分的相對(duì)濃度，包括用Volpo 10代替Brij 97。所得制劑為，以重量百分比計(jì)0.12％異丙基烏諾前列酮，
0.47％聚山梨醇酯80，0.20％Volpo 10，0.013％BAK，0.05％EDTA，和4.3％甘露糖醇。
于是總表面活性劑濃度為0.67％。如實(shí)施例1，異丙基烏諾前列酮完全被增溶了。對(duì)比結(jié)果列在表II中。
實(shí)施例6按照下列步驟制備0.12％異丙基烏諾前列酮眼科制劑。將約6克氯化鈉和約0.2克苯扎氯銨溶于約一升蒸餾水。將約0.12克異丙基烏諾前列酮和約一克聚山梨醇酯80混入BAK溶液中。所得制劑包括，以重量百分比計(jì)0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，0.020％BAK，0.6％氯化鈉。
于是總表面活性劑濃度為1.0％。異丙基烏諾前列酮被增溶了，也就是說(shuō)溶液呈透明。對(duì)比結(jié)果列在表II中。
實(shí)施例7基本上按照實(shí)施例6制備0.12％異丙基烏諾前列酮眼科制劑，所不同的是聚山梨醇酯80的用量減少了。所得制劑包括0.12％異丙基烏諾前列酮，0.85％聚山梨醇酯80，0.020％BAK，0.6％氯化鈉。
于是總表面活性劑濃度為0.85％。異丙基烏諾前列酮被增溶了，也就是說(shuō)溶液呈透明。對(duì)比結(jié)果列在表II中。
實(shí)施例8基本上按照實(shí)施例7制備0.12％異丙基烏諾前列酮眼科制劑，所不同的是聚山梨醇酯80的用量減少了。所得制劑包括0.12％異丙基烏諾前列酮，0.80％聚山梨醇酯80，0.020％BAK，0.6％氯化鈉。
于是總表面活性劑濃度為0.80％。異丙基烏諾前列酮沒(méi)有被完全增溶，也就是說(shuō)溶液呈渾濁。對(duì)比結(jié)果列在表II中。
異丙基烏諾前列酮沒(méi)有被完全增溶，也就是說(shuō)觀察到相分離現(xiàn)象。對(duì)比結(jié)果列在表II中。
表II

實(shí)施例1和4-8同表II都顯示，聚山梨醇酯80與Brij 97或Volpo 10的組合對(duì)異丙基烏諾前列酮的增溶效果好于單用聚山梨醇酯80。在實(shí)施例8中，單用聚山梨醇酯80的0.80％總表面活性劑制劑沒(méi)有充分增溶活性劑，而組合表面活性劑的0.67％總表面活性劑制劑使活性劑完全溶解。因此，在含有前列腺素活性劑的制劑中使用兩種或多種表面活性劑而不是一種表面活性劑，可以達(dá)到更低的總表面活性劑濃度。
實(shí)施例9按照下列步驟制備含有0.12％異丙基烏諾前列酮的約100克眼科制劑。向燒杯中加入約0.12克異丙基烏諾前列酮和約1.0克聚山梨醇酯80，然后加入約90克蒸餾水?；旌衔飻嚢柚敝寥芙狻Ｏ蛩萌芤褐屑尤爰s1.2克的約1％BAK溶液和約0.05克EDTA。加入約3.3克甘露糖醇，混合直至溶解。
所得制劑含有0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，0.012％BAK，0.05％EDTA，和3.3％甘露糖醇。
按照標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)“A”和“B”，對(duì)該制劑進(jìn)行防腐作用測(cè)試。制劑通過(guò)了全部三項(xiàng)測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表III中。
實(shí)施例10除了用氯化鈉代替甘露糖醇作為張度調(diào)節(jié)劑以外，基本上按照實(shí)施例9所述步驟制備制劑。該制劑具有下列組成0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，0.012％BAK，0.05％EDTA，和0.6％氯化鈉。
該制劑沒(méi)有通過(guò)歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)“A”和“B”的防腐作用測(cè)試，不過(guò)通過(guò)了USP測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表III中。
實(shí)施例11除了用氯化鈉代替甘露糖醇作為張度調(diào)節(jié)劑并使用額外的BAK與EDTA以外，基本上按照實(shí)施例9所述步驟制備制劑。該制劑具有下列組成0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，0.013％BAK，0.10％EDTA，和
0.6％氯化鈉。
該制劑沒(méi)有通過(guò)歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)“A”和“B”的防腐作用測(cè)試，不過(guò)通過(guò)了USP測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表III中。
實(shí)施例12與實(shí)施例9相比，除了使用額外的BAK與EDTA以外，基本上按照實(shí)施例9所述步驟制備制劑。該制劑具有下列組成0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，0.013％BAK，0.10％EDTA，和3.3％甘露糖醇該制劑通過(guò)了歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)“A”和“B”測(cè)試以及USP測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表III中。
實(shí)施例13與實(shí)施例12相比，除了用氯化鈉代替甘露糖醇并使用額外的BAK以外，基本上按照實(shí)施例12所述步驟制備制劑。該制劑具有下列組成0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，0.014％BAK，0.10％EDTA，和0.6％氯化鈉。
該制劑沒(méi)有通過(guò)歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)“A”和“B”的防腐作用測(cè)試，不過(guò)通過(guò)了USP測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表III中。
實(shí)施例14與實(shí)施例13相比，除了使用額外的BAK以外，基本上按照實(shí)施例13所述步驟制備制劑。該制劑具有下列組成0.12％異丙基烏諾前列酮，1.0％聚山梨醇酯80，
0.015％BAK，0.10％EDTA，和0.6％氯化鈉。
該制劑沒(méi)有通過(guò)歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)“A”(EPA)和“B”(EPB)的防腐作用測(cè)試，不過(guò)通過(guò)了美國(guó)藥典(USP)測(cè)試。結(jié)果總結(jié)在表III中。
表III

實(shí)施例9-14和表III說(shuō)明，與離子型張度調(diào)節(jié)劑氯化鈉相比，非離子型張度調(diào)節(jié)劑甘露糖醇增強(qiáng)了防腐作用。
為了使讀者能夠在不進(jìn)行過(guò)分的實(shí)驗(yàn)過(guò)程的條件下實(shí)施本發(fā)明，根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述。不過(guò)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員不難承認(rèn)，在不背離本發(fā)明范圍和精神的條件下，很多組分和參數(shù)是可以在一定程度上改變或修改的。而且，提供名稱、標(biāo)題、定義或諸如此類的目的在于增進(jìn)讀者對(duì)本文的理解，不應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。因此，本發(fā)明的知識(shí)產(chǎn)權(quán)是僅由下列權(quán)利要求及其合理的外延與等價(jià)所定義的。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有(a)一種前列腺素活性劑，選自由前列腺素、它的代謝物、它的衍生物、它的鹽和它們的混合物組成的組；(b)一種眼科防腐劑；(c)一種非離子型張度調(diào)節(jié)劑，其中所述的非離子型張度調(diào)節(jié)劑的濃度足以(i)調(diào)節(jié)組合物的張度和(ii)增強(qiáng)防腐作用；和(d)一種眼科學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步含有一種螯合劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的螯合劑是乙二胺四乙酸或其鹽。
4.權(quán)利要求2的組合物，含有0.1至10重量百分比的非離子型張度調(diào)節(jié)劑和0.01至0.10重量百分比的螯合劑。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的活性劑是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯。
6.權(quán)利要求1的組合物，含有0.001至0.30重量百分比的活性劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，含有0.06至0.24重量百分比的活性劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，含有0.10至0.20重量百分比的活性劑。
9.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步含有一種非離子型表面活性劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，含有約0.1至5.0重量百分比的非離子型表面活性劑，選自由聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和其混合物組成的組。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中該非離子型表面活性劑是聚山梨醇酯80，其濃度為約0.3至2.0重量百分比。
12.權(quán)利要求1的組合物，含有約0.001至約0.05重量百分比的眼科防腐劑，選自由下列防腐劑組成的組硫酸多粘菌素B；季銨化合物；聚(季銨)化合物；對(duì)羥基苯甲酸酯；某些酚和取代的醇；苯扎氯銨；苯佐氯銨；氯化鯨蠟基吡啶鎓；芐索氯銨；溴棕三甲基銨；氯己定；聚(環(huán)六亞甲基雙胍)；1-辛烷磺酸(一鈉鹽)；9-十八碳烯酸(磺化的)；環(huán)丙沙星；十二烷基二苯氧二磺酸；十二烷基苯磺酸的銨鹽、鉀鹽或鈉鹽；脂肪酸或妥爾油的鈉鹽；萘磺酸；磺化油酸的鈉鹽；有機(jī)汞化物，例如硫汞撒、硫汞苯磺鈉；2，3-二氯-1，4-萘醌；3-甲基-4-氯酚；8-羥基喹啉；苯甲醇；雙(羥苯基)烷；雙酚；氯丁醇；對(duì)氯間二甲酚；二氯芬[2，2’-亞甲基-雙(4-氯酚)]；對(duì)溴酚和對(duì)氯酚的鄰?fù)榛苌?；羥喹啉；鄰氯酚和鄰溴酚的對(duì)烷基衍生物；五氯苯基月桂酸酯；酚衍生物，例如2-苯基苯酚、2-芐基-4-氯酚、2-環(huán)戊基-4-氯酚、4-叔戊基苯酚、4-叔丁基苯酚、和4-及6-氯-2-戊基苯酚；苯氧基脂肪酸聚酯；苯氧基乙醇；苯乙醇；它們的衍生物和混合物。
13.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步含有一種弱防腐劑，選自由過(guò)氧化物、過(guò)氧化物生成物及其混合物組成的組。
14.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步含有一種眼科學(xué)上可接受的緩沖劑，選自由EDTA、硼酸鹽和磷酸鹽組成的組，其中所述的緩沖劑的含量足以使組合物的pH在長(zhǎng)達(dá)一年的保存期內(nèi)保持在5.5至8.5。
15.權(quán)利要求1的組合物，含有約0.1至10重量百分比的眼科學(xué)上可接受的非離子型張度調(diào)節(jié)劑，選自由甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及其混合物組成的組。
16.權(quán)利要求9的組合物，含有(a)約0.001至0.30重量百分比的13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯，作為有效的眼降壓劑；(b)約0.1至5.0重量百分比的非離子型表面活性劑，選自由聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚及其混合物組成的組；(c)約0.005至約0.2重量百分比的眼科防腐劑；和(d)一種眼科學(xué)上可接受的載體。
17.權(quán)利要求1的組合物，含有(a)約0.06至約0.24重量百分比的13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯，作為有效的眼降壓劑；(b)約0.1至約5.0重量百分比的非離子型表面活性劑，選自由聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚及其混合物組成的組；(c)約0.01至約0.015重量百分比的苯扎氯銨；(d)約0.01至約0.10重量百分比的EDTA或其鹽；(e)約3至5重量百分比的眼科學(xué)上可接受的非離子型張度調(diào)節(jié)劑，選自由甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及其混合物組成的組；(f)一種眼科學(xué)上可接受的載體；其中所述的組合物具有約4.5至約8.0的pH。
18.一種組合物，含有(1)一種前列腺素活性劑；(2)第一種非離子型表面活性劑；和(3)第二種非離子型表面活性劑；和(4)一種眼科學(xué)上可接受的載體，其中總表面活性劑濃度低于增溶前列腺素活性劑所需任意一種單獨(dú)的非離子表面活性劑濃度。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述的非離子型表面活性劑選自由聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚及其混合物組成的組。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述的第一種非離子型表面活性劑是一種聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，所述的第二種非離子型表面活性劑是一種聚氧乙烯烷基醚。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述的第一種非離子型表面活性劑是一種聚山梨醇酯化合物，所述的第二種非離子型表面活性劑是Brij化合物。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中該組合物中總非離子型表面活性劑濃度為約0.3至2.0重量百分比。
23.一種組合物，含有(1)一種前列腺素活性劑；(2)一種強(qiáng)防腐劑；(3)一種非離子型表面活性劑，該表面活性劑增加前列腺素活性劑的溶解度，但是降低強(qiáng)防腐劑的防腐作用；(4)一種防腐增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑提高強(qiáng)防腐劑的防腐作用；和(5)一種眼科學(xué)上可接受的載體。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述的防腐增強(qiáng)劑選自由甘露糖醇、乙二胺四乙酸、它的鹽和它們的混合物組成的組。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述的防腐增強(qiáng)劑是甘露糖醇。
26.權(quán)利要求24的組合物，其中所述的防腐增強(qiáng)劑是乙二胺四乙酸。
27.權(quán)利要求24的組合物，其中所述的防腐增強(qiáng)劑是乙二胺四乙酸與甘露糖醇的混合物。
28.一種降低眼高壓的方法，該方法包括將一種眼用組合物對(duì)眼分泌液或眼部組織給藥，該組合物含有(a)一種前列腺素活性劑，選自由前列腺素、它的代謝物、它的衍生物、它的鹽和它們的混合物組成的組；(b)一種眼科防腐劑；(c)一種非離子型張度調(diào)節(jié)劑，其中所述的非離子型張度調(diào)節(jié)劑的濃度足以(i)調(diào)節(jié)組合物的張度和(ii)增強(qiáng)防腐作用；和(d)一種眼科學(xué)上可接受的載體，其中所述的組合物當(dāng)對(duì)需要降低眼內(nèi)壓力的患者給藥時(shí)，有效地降低眼內(nèi)壓力。
29.一種降低眼高壓的方法，該方法包括將一種眼用組合物對(duì)眼分泌液或眼部組織給藥，該組合物含有(1)一種前列腺素活性劑；(2)第一種非離子型表面活性劑；和(3)第二種非離子型表面活性劑；和(4)一種眼科學(xué)上可接受的載體，其中總表面活性劑濃度低于增溶前列腺素活性劑所需任意一種單獨(dú)的非離子表面活性劑濃度。
30.一種降低眼高壓的方法，該方法包括將一種眼用組合物對(duì)眼分泌液或眼部組織給藥，該組合物含有(1)一種前列腺素活性劑；(2)一種強(qiáng)防腐劑；(3)一種非離子型表面活性劑，該表面活性劑增加前列腺素活性劑的溶解度，但是降低強(qiáng)防腐劑的防腐作用；(4)一種防腐增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑提高強(qiáng)防腐劑的防腐作用；和(5)一種眼科學(xué)上可接受的載體。
31.一種眼用組合物，含有(a)約0.06至約0.24重量百分比的前列腺素活性劑，選自由前列腺素、它的代謝物、它的衍生物、它的鹽和它們的混合物組成的組；(b)一種眼科防腐劑；(c)一種非離子型張度調(diào)節(jié)劑；(d)一種非離子型表面活性劑；和(e)一種眼科學(xué)上可接受的載體。
32.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，該組合物用于治療眼高壓。
33.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物的用途，用于制備治療眼高壓的眼用組合物。
全文摘要
一種改進(jìn)的眼用組合物,內(nèi)含前列腺素活性劑,該組合物尤其可用于降低與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓力。利用所公開(kāi)的組合物,提高了IOP降低效果和防腐效果,降低了添加劑濃度,該組合物包括一種前列腺素活性劑(例如異丙基烏諾前列酮,它是一種F型前列腺素的代謝物),以及所選擇的非離子型表面活性劑、防腐劑和非離子型張度添加劑。
文檔編號(hào)A61B5/11GK1249687SQ98803019
公開(kāi)日2000年4月5日 申請(qǐng)日期1998年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月17日
發(fā)明者K·W·利德, 嚴(yán)紹峰, M·索烏, R·F·皮考克 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司