一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法及應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法及應用，所述的方法為添加表面活性劑蔗糖酯在氧化葡甘露聚糖/淀粉骨架片處方中，選用水溶性藥物和水難溶性藥物為模型藥物，制備控釋載體材料。本發(fā)明方法具有綠色環(huán)保，操作簡便，工藝簡單的特點，采用干熱共混技術改善了干熱共混產物的性能，將蔗糖酯添加到氧化葡甘露聚糖/淀粉緩釋骨架材料中，改善材料的壓縮性，延緩藥物的釋放，拓寬了蔗糖酯的應用領域，用于對功能活性藥物成分的結腸靶向控制釋放。
【專利說明】一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法及應用
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明屬于高分子多糖材料在功能性物質物質控制釋放領域，涉及一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法，本發(fā)明還涉及該蔗糖酯控釋載體材料的控制釋放應用。
【背景技術】
[0002]藥物控釋體系是以一定材料作載體，使藥物按設計的劑量，在要求的時間范圍內，以一定的速度在體內緩慢釋放，達到對疾病更有效治療目的的給藥制劑。用藥物緩釋系統(tǒng)施藥的優(yōu)點在于:①避免血漿中藥物濃度隨進藥時間和病人攝入、吸收和排除藥物的能力而受影響，可以恒定速率釋放，或通過響應環(huán)境變化(磁場、電場、PH值、血糖等)以脈沖方式釋藥，保持血漿中藥物濃度不變；②實現(xiàn)定位控釋，尤其對毒性大的藥物，利用生理活性、親和或外部物理因素(如磁場等)導向，使藥物集中于病變部位或器官釋放，減少對正常組織和器官的損傷，又提高施藥效率；③實現(xiàn)藥物按需控釋，如對糖尿病治療的胰島素控釋，保證在血液中葡萄糖濃度超過一定閾值時釋放胰島素。在葡萄糖濃度恢復正常時就停止釋放；④對生物大分子藥物進行控釋。多肽等多種大分子藥物是治療疑難病癥、健全機能和延長壽命的重要藥物，但這類藥物在體內的半衰期非常短(幾秒至幾小時)，不宜口服、皮下注射和滴注，只能采用藥物緩釋系統(tǒng)。
[0003]近年來在生物醫(yī)用高分子領域的研究中，高分子藥物緩釋材料是最熱門的研究課題之一，同時它也是生物醫(yī)學工程發(fā)展的一個新領域。由于選用的高分子材料不同，藥物分子的控制釋放機制也不相同，高分子藥物緩釋材料的研究，無論在醫(yī)藥學理論上或實際醫(yī)療中都具有十分重要的意義。
[0004]自從1960年Wichterle等首先報道交聯(lián)的甲基丙烯酸羥乙基酯水凝膠以來，水凝膠因其具有很高的吸水性和很好的生物相容性而受到人們的關注。由于水凝膠具有隨外部環(huán)境的改變而改變的結構特點，可有效控制藥物釋放的速度、時間及釋放部位，因此被稱為智能型藥物釋放體系。目前研究較多的智能型凝膠體系有溫度敏感型水凝膠釋放體系、PH敏感型水凝膠釋放體系、葡萄糖敏感型水凝膠釋放體系等。
[0005]葡甘露聚糖(KGM)作為藥物釋放載體有突出的優(yōu)點:安全無毒，價廉易得，可被結腸段特異的酶降解，且不存在突釋行為，葡甘露聚糖本身具有防治糖尿病、高血脂等疾病，提高免疫力，促進減肥等生理作用。因此，葡甘露聚糖作為緩控釋材料具有廣泛的研究與應用前景。
[0006]早在上世紀70年代，日本學者Masahro Nakano就對葡甘露聚糖作緩控釋制劑的載體材料做了較多的研究工作，利用硼砂交聯(lián)葡甘露聚糖制備了含Dibucaine的緩釋和控釋兩種釋藥系統(tǒng)；還利用硼砂或氫氧化鈣處理的葡甘露聚糖為載體制成了茶堿緩釋系統(tǒng)，并進行了體外藥物釋放實驗。80年代后，有研究將葡甘露聚糖與其它大分子材料共混，制備藥物緩釋或控釋放體系，如將葡甘露聚糖與短梗霉多糖混合，加入藥物與其他輔料制成緩釋藥片，研究表明藥物的溶出速率由葡甘露聚糖的用量決定。
[0007]葡甘露聚糖作為藥物釋放載體有突出的優(yōu)點:安全無毒，價廉易得，且可被結腸段特異的酶降解，且不存在突釋行為。利用葡甘露聚糖的這些特性，可以將葡甘露聚糖開發(fā)為蛋白質、多肽等結腸靶向藥物的載體。雖然葡甘露聚糖作為載體材料具有無可比擬的優(yōu)勢，但葡甘露聚糖本身也存在著一些局限性。化學改性和物理改性能在一定程度上改善葡甘露聚糖的理化性質，使其更好的滿足載體材料的要求，但仍需從以下方面進行改善:
[0008]1.化學改性所用的交聯(lián)劑、醚化劑等化學用品(如:偶氮化合物、聚乙二醇、接枝共聚N-異丙基丙烯酞胺)大多有一定的毒性，生物相容性不好，對人體健康無益，有些只能應用于化工、環(huán)保等領域。
[0009]2.經過化學改性的葡甘露聚糖作為藥物載體使用的安全性問題需要進一步的評價。
[0010]3.使用一些有毒性的化學藥品在改性葡甘露聚糖后要進行脫除，過程復雜，而且會有一定的殘留，這對人體的健康帶來威脅。
[0011]4.與葡甘露聚糖物理共混的多糖一般是殼聚糖、卡拉膠、黃原膠等，有很好的協(xié)同效應，但是價格都較高，使得生產藥劑成本較高，不適合推廣。
[0012]綜上所述，尋求一種無毒、生物相容性好、能自然降解、廉價的葡甘露聚糖改性方法是未來研究的方向。由于葡甘露聚糖分子量很大，通常高達IO6數(shù)量級。氧化改性是降低葡甘露聚糖分子量的一種方法，在葡甘露聚糖氧化改性時，葡甘露聚糖分子上的羥基會被氧化成醛基甚至羧基，同時葡甘露聚糖分子量會有所降低。氧化程度和氧化部位可根據(jù)氧化體系和氧化工藝條件的不同決定。例如，以H2O2為氧化劑，在一定的條件下，可將葡甘露聚糖羧基化，氧化主要發(fā)生在糖殘基的C2及C3位。氧化葡甘露聚糖水溶膠仍具有假塑性流體特征，與葡甘露聚糖相比，非牛頓行為顯著降低，溶膠粘度穩(wěn)定性及酸堿穩(wěn)定性大幅提聞。
[0013]氧化改性法簡單易行·，氧化產物(氧化葡甘露聚糖)和所用氧化劑安全無毒，且氧化葡甘露聚糖具有很高的反應活性可與其他多糖物理共混。氧化葡甘露聚糖還可與其他多糖進行物理共混制備復合材料。Yu等的研究表明用氧化葡甘露聚糖作為大分子交聯(lián)劑制備基于可以在幾分鐘內交聯(lián)和凝膠化的藥用凝膠。經氧化葡甘露聚糖處理過的明膠水凝膠可以顯著減緩模型藥物酪洛芬的釋放。釋放率還可以通過氧化葡甘露聚糖的比例和緩沖液的pH來控制。氧化葡甘露聚糖可與殼聚糖交聯(lián)制備了新型的復合水凝膠，對模型藥物氧氟沙星有良好的控釋效果，有望用于結腸定位緩釋體系。
[0014]蔗糖酯具有凝膠性，可開發(fā)成緩控釋制劑的載體材料。Angela等研究了蔗糖酯的凝膠化特性及其對藥物釋放的影響，并對兩種蔗糖(P1670和S970)的流變性進行了測量和比較。結果顯示蔗糖酯的凝膠化受溫度和濃度影響。經過對比，蔗糖硬脂酸(S970)比蔗糖棕櫚酸酯(P1670)具有更強的凝膠結構,這種性能對藥物釋放有著顯著效果。Chansanroj等探討了不同的親水親油性質對壓片性能和藥物釋放的影響。對親水親油平衡值0-16的蔗糖硬脂酸脂進行了系統(tǒng)的測試。結果表明:蔗糖酯的加入提高了骨架片的可塑性，壓縮性和粉末混合物的潤滑性。蔗糖酯的親水親油性影響了壓片性能，藥物釋放速和釋放機理。除此之外，蔗糖酯還可以作為藥物骨架片的賦形劑和皮膚和粘膜藥物的促滲劑。

【發(fā)明內容】

[0015]本發(fā)明的目的是提供一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法及應用。[0016]本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案是:
[0017]一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法通過氧化葡甘露聚糖的制備、氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性和蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備過程得到蔗糖酯控釋載體材料。具體步驟如下:
[0018]1.氧化葡甘露聚糖的制備:
[0019]以水為溶媒，調節(jié)pH7~11，加入質量百分含量為3.5%~5%的過氧化氫，攪拌下加入12~20g葡甘露聚糖，于40°C~60°C條件下充分分散均勻加熱，反應時間3~5h，用亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫終止反應。冷卻，用無水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖，體積濃度為75%乙醇洗滌，再用無水乙醇脫水后于溫度40°C~70°C下真空干燥、粉碎得到氧化葡甘
露聚糖。
[0020]2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性:
[0021]將淀粉緩慢加入去離子水中，不斷攪拌，混合均勻后加入步驟I得到的氧化葡甘露聚糖，淀粉與葡甘露聚糖質量比=1:1~1:9，調節(jié)pH7~11，室溫攪拌0.5~2h。于30°C~60°C條件下干燥至水分含量小于質量百分含量10%，得到共混物，研磨粉碎過篩，將共混物置于烘箱中在110°C~170°C條件下干熱共混處理2~8h，干熱處理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物。
[0022]3.蔗糖酯控釋 載藥骨架片的制備:
[0023]按步驟2)得到的氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物:蔗糖酯:粘合劑:模型藥物的質量比=3.00~6.48: 0.65~2.47: 3.0~8.79: 0.75~2.68、混合均勻后，用質量百分含量為4%的羥基甲基纖維素乙醇溶液制成軟材，其中:所述蔗糖酯HLB值< 7，粘合劑為乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉中的一種；用篩網(wǎng)整形成均勻顆粒，在30°C~55°C條件下干燥5~30min，再次過篩網(wǎng)整形后，添加骨架片總質量的1%的硬脂酸鎂，二者混勻后壓片，制備成蔗糖酯控釋載藥骨架片。
[0024]上述步驟I葡甘露聚糖氧化改性的條件為:pH為11.0，H2O2濃度為4.5%，加熱溫度50°C，反應時間為5h。
[0025]上述步驟3蔗糖酯控釋載藥骨架片的處方中，蔗糖酯:淀粉:氧化葡甘露聚糖:粘合劑:載藥量的質量比=6: 4: 10: 20: 5。
[0026]上述步驟3蔗糖酯控釋載藥骨架片的處方中，所用蔗糖酯HLB值優(yōu)選為5。
[0027]—種蔗糖酯控釋載體材料應用在功能活性物質中作為控制釋放載體的應用。
[0028]本發(fā)明的有益效果:
[0029]1.本發(fā)明方法具有綠色環(huán)保，操作簡便，工藝簡單的特點，采用干熱共混技術改善了干熱共混產物的的性能，將蔗糖酯添加到氧化葡甘露聚糖/淀粉緩釋骨架材料中，改善材料的壓縮性，延緩藥物的釋放，拓寬了蔗糖酯的應用領域。
[0030]2.本發(fā)明載體材料具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在體內降解為小分子化合物，從而被機體代謝、吸收或排泄，對人體無毒副作用，并且降解過程發(fā)生的時機合適。
[0031]3.本發(fā)明載體材料的應用能夠減少給藥次數(shù)，增加藥物治療穩(wěn)定性，延長藥物作用時間，有利于提高藥物療效、降低毒副作用，可減輕患者多次用藥的痛苦，對于提高臨床用藥水平來說具有重大意義?！揪唧w實施方式】
[0032]下面通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0033]實施例1
[0034]蔗糖酯控釋載體材料的制備:
[0035]1.氧化葡甘露聚糖的制備:
[0036]以水為溶媒，調節(jié)pH為11.0，加入濃度為5.0%過氧化氫，在攪拌下加入15g葡甘露聚糖，在60°C條件下使之充分分散均勻加熱，反應5h后，用亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫終止反應。冷卻，用無水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖，體積濃度為75%乙醇洗滌，再用無水乙醇脫水后于70°C真空干燥、粉碎；
[0037]2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性:
[0038]取Ig淀粉緩慢加入去離子水中，不斷攪拌，混合均勻后加入9g氧化葡甘露聚糖，調節(jié)PH為11.0，室溫攪拌2h。60°C干燥至水分含量小于10%，研磨粉碎過篩，將共混物置于烘箱中在170°C，干熱共混處理8h，干熱處理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物；
[0039]3.蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備:
[0040]取6.48g氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物、2.47g HLB值=7的蔗糖酯、8.79g乙基纖維素和2.68g4-氨基水楊酸混合均勻后，用4%羥基甲基纖維素(HPMC)乙醇溶液制成軟材，用篩網(wǎng)整形成均勻顆粒，在45°C下干燥20min，再次過篩網(wǎng)整形，添0.176g硬脂酸鎂，混勻后用單沖壓片機壓 片，制備成若干蔗糖酯控釋載藥骨架片。
[0041]實施例2
[0042]蔗糖酯控釋載體材料的制備:
[0043]1.氧化葡甘露聚糖的制備:
[0044]以水為溶媒,調節(jié)pH為11.0,加入濃度為4.5%過氧化氫,在攪拌下加入20g葡甘露聚糖，在50°C條件下使之充分分散均勻加熱，反應5h后，用亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫終止反應。冷卻，用無水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖，體積濃度為75%乙醇洗滌，再用無水乙醇脫水后于50°C真空干燥、粉碎；
[0045]2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性:
[0046]取4g淀粉緩慢加入去離子水中，不斷攪拌，混合均勻后加入IOg氧化葡甘露聚糖，調節(jié)PH為11.0，室溫攪拌lh。50°C干燥至水分含量小于10%，研磨粉碎過篩，將共混物置于烘箱中在170°C，干熱共混處理8h，干熱處理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物；
[0047]3.蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備:
[0048]取8.15g氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物、0.65g HLB值=5的鹿糖酯、6.23g甲基纖維素和1.Hg牛血清蛋白混合均勻后，用4%羥基甲基纖維素(HPMC)乙醇溶液制成軟材，用篩網(wǎng)整形成均勻顆粒，在45°C下干燥lOmin，再次過篩網(wǎng)整形，添0.16g硬脂酸鎂，混勻后用單沖壓片機壓片，制備成若干蔗糖酯控釋載藥骨架片。
[0049]實施例3
[0050]蔗糖酯控釋載體材料的制備:
[0051]1.氧化葡甘露聚糖的制備:[0052]以水為溶媒，調節(jié)pH為7.0，加入濃度為3.5%過氧化氫，在攪拌下加入12g葡甘露聚糖，在40°C條件下使之充分分散均勻加熱，反應3h后，用亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫終止反應。冷卻，用無水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖，7體積濃度為75%乙醇洗滌，再用無水乙醇脫水后于40°C真空干燥、粉碎；
[0053]2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性:
[0054]取IOg淀粉緩慢加入去離子水中，不斷攪拌，混合均勻后加入IOg氧化葡甘露聚糖，調節(jié)PH為7.0，室溫攪拌0.5h。30°C干燥至水分含量小于10%，研磨粉碎過篩，將共混物置于烘箱中在110°C，干熱共混處理2h，干熱處理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物；
[0055]3.蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備:
[0056]取4.15g氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物、0.86g HLB值=3的蔗糖酯、4.Sg聚乙烯吡咯烷酮和0.75g牛血清蛋白混合均勻后，用4%羥基甲基纖維素(HPMC)乙醇溶液制成軟材，用篩網(wǎng)整形成均勻顆粒，在30°C下干燥30min，再次過篩網(wǎng)整形，添0.1lg硬脂酸鎂，混勻后用單沖壓片機壓片，制備成若干蔗糖酯控釋載藥骨架片。
[0057]實施例4
[0058]蔗糖酯控釋載體材料的制備:
[0059]1.氧化葡甘露聚糖的制備:
[0060]以水為溶媒,調節(jié)pH為9.0,加入濃度為4.0%過氧化氫,在攪拌下加入18g葡甘露聚糖，在50°C條件下使之充分分散均勻加熱，反應4h后，用亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫終止反應。冷卻，用無水乙醇沉`淀氧化葡甘露聚糖，體積濃度為75%乙醇洗滌，再用無水乙醇脫水后，于50°C下真空干燥、粉碎；
[0061]2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性:
[0062]取3g淀粉緩慢加入去離子水中，不斷攪拌，混合均勻后加入7g氧化葡甘露聚糖，調節(jié)PH為9.0，室溫攪拌1.5h。40°C干燥至水分含量小于10%，研磨粉碎過篩，將共混物置于烘箱中在150°C，干熱共混處理4h，干熱處理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物；
[0063]3.蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備:
[0064]取3.0Og氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物、0.90g HLB值=5的蔗糖酯、3.0Og羧甲基纖維素鈉和0.90g4-氨基水楊酸混合均勻后，用4%羥基甲基纖維素(HPMC)乙醇溶液制成軟材，用篩網(wǎng)整形成均勻顆粒，在55°C下干燥5min，再次過篩網(wǎng)整形，添0.08g硬脂酸鎂，混勻后用單沖壓片機壓片，制備成若干蔗糖酯控釋載藥骨架片。
[0065]實施例5
[0066]蔗糖酯控釋載體材料的應用:
[0067]將實施例3所制備的蔗糖酯控釋載藥骨架片置于500mL的人工模擬緩沖液中，溫度為37.5±0.5°C，調節(jié)轉速為IOOr.mirT1。每小時取樣一次(人工模擬胃液中0.5h)，在30s內完成取樣和補充等體積同溫釋放溶液。樣液經0.5μπι微孔濾膜過濾后濾過液以釋放溶液做參比溶液，用最大吸收波長279nm測定吸光度。檢測模型藥物牛血清蛋白在人工模擬胃液(PH1.0緩沖液)和小腸液(pH6.8緩沖液)中的釋放。
【權利要求】
1.一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法，其特征在于，制備方法通過氧化葡甘露聚糖的制備、氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性和蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備過程得到蔗糖酯控釋載體材料；具體步驟如下: 1)氧化葡甘露聚糖的制備: 以水為溶媒，調節(jié)pH7~11，加入質量百分含量為3.5%~5%的過氧化氫，攪拌下加入12~20g葡甘露聚糖，于40°C~60°C條件下充分分散均勻加熱，反應時間3~5h，用亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫終止反應；冷卻，用無水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖，體積濃度為75%乙醇洗滌，再用無水乙醇脫水后于溫度40°C~70°C下真空干燥、粉碎得到氧化葡甘露聚糖； 2)氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干熱改性: 將淀粉緩慢加入去離子水中，不斷攪拌，混合均勻后加入步驟I)得到的氧化葡甘露聚糖，淀粉與葡甘露聚糖質量比=1:1~1:9，調節(jié)pH7~11，室溫攪拌0.5~2h ;于30°C~60°C條件下干燥至水分含量小于質量百分含量10%，得到共混物，研磨粉碎過篩，將共混物置于烘箱中在110°C~170°C條件下干熱共混處理2~8h，干熱處理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物； 3)蔗糖酯控釋載藥骨架片的制備: 按步驟2)得到的氧化葡甘露聚糖/淀粉干熱共混物:蔗糖酯:粘合劑:模型藥物的質量比=3.00~6.48: 0.65~2.47: 3.0~8.79: 0.75~2.68、混合均勻后，用質量百分含量為4%的羥基甲基纖維素乙醇溶液制成軟材，其中:所述蔗糖酯HLB值<7，粘合劑為乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉中的一種；用篩網(wǎng)整形成均勻顆粒，在30°C~55°C條件下干燥5~30min，再次過篩網(wǎng)整形后，添加骨架片總質量的1%的硬脂酸鎂，二者混勻后壓片，制備成蔗糖酯控釋載藥骨架片。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法，其特征在于，所述步驟I)葡甘露聚糖氧化改性的條件為:pH為11.0，H2O2濃度為4.5%，加熱溫度50°C，反應時間為5h。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法，其特征在于，所述步驟3)蔗糖酯控釋載藥骨架片的處方中，蔗糖酯:淀粉:氧化葡甘露聚糖:粘合劑:載藥量的質量比=6: 4: 10: 20: 5。
4.根據(jù)權利要求1或3所述的一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法，其特征在于，所述步驟3)蔗糖酯控釋載藥骨架片的處方中，所用蔗糖酯HLB值為5。
5.如權利要求1所述的一種蔗糖酯控釋載體材料的制備方法制備的蔗糖酯控釋載體材料的應用，其特征在于，在功能活性物質中作為控制釋放載體的應用。
【文檔編號】A61K47/36GK103623413SQ201310615540
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月27日 優(yōu)先權日:2013年11月27日
【發(fā)明者】李堅斌, 杭方學, 陸登俊, 李敏, 魏承厚, 張帆, 廖文敏, 梁朝昱 申請人:廣西大學