專利名稱：氯化蔗糖-6-酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的氯化蔗糖-6-酯的方法，用于生產(chǎn)選擇性氯化的 產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
有選擇性地氯化而不是氯化所有的蔗糖羥基可能是一個(gè)重要的合成問 題，這是由于羥基的活性各不相同。高效能的增甜劑蔗糖，其混合物正式 名稱為4-氯-4-脫氧-a-D-吡喃半乳糖-l，6-二氯-l,6-雙脫氧-P-D-呋喃果糖苷， 是氯取代在6'、 4和l'位的羥基的蔗糖的部分氯化衍生物。然而有選擇的氯 化僅發(fā)生在希望的6'、 4和l'位用于生產(chǎn)蔗糖，開始成為一個(gè)非常復(fù)雜和有 挑戰(zhàn)性的合成問題，在過去的數(shù)年中己經(jīng)發(fā)展了許多成功的方法，通過不 同的合成途徑或不同的程序步驟，得到的產(chǎn)率和/或純度也不同。文獻(xiàn)中公開的最初用于合成蔗糖的方法包括以下全部有選擇的保護(hù)蔗 糖上所有的羥基(1) 在吡啶中用三苯甲基氯在6、 l'和6'主要羥基位置三苯甲基化蔗糖；(2) 在5次要位置乙?；?三苯甲基蔗糖；(3) 除去三苯甲基得到2，3,4,3'，4'五乙?；崽?；(4) 將在4位的乙?；频?位得到2，3,6，3',4'-五乙?；?蔗糖；(5) 氯化自由的羥基得到蔗糖五乙酸，和(6) 將蔗糖五乙酸脫乙?；Ｉ鲜龇椒ㄒ呀?jīng)公開，例如見P. H. Fairclough， L. Hough禾口 A. C. Richardson, Carbohydr. Res" 40, 285 (1975); L. Hough, S. P. Phadnis, R. Khan 和M. R. Jenner，英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)? ，543,167和1 ，543,168 (1979)。已經(jīng)進(jìn)行了相當(dāng)大的工作用于測(cè)定蔗糖羥基氯化的相對(duì)反應(yīng)性?？梢?， 例如L. Hough, S. P. Phadnis禾卩E. Tarelli， Carbohydr. Res" 44， 35 (1975)。結(jié)4果表明反應(yīng)性在6位，并且6'>4>1'>4，>其他位置。相應(yīng)地，中度氯化得到 6,6'-二氯蔗糖，更強(qiáng)的氯化得到4，6,6'-三氯蔗糖(4-位通過構(gòu)型反轉(zhuǎn)氯化，因 此產(chǎn)物是4，6，6'-三氯-4,6，6'-三脫氧蔗糖)，再一步氯化接著得到4,6，1',6'-四 氯-4，6，l'，6'-四脫氧蔗糖和4，6，r,4'，6'-五氯-4，6，r,4'，6'-五脫氧蔗糖。因此，已 知的是用可輕易移除的保護(hù)基團(tuán)，例如苯甲酸酯或乙酸酯基團(tuán)封閉6-位， 接著通過三氯化除去保護(hù)基團(tuán)，將得到蔗糖，而無需全部保護(hù)所有的羥基。先前氯化6位封閉的蔗糖分子的方法包括將氯化劑、或?；然?chloroformiminium氯鹽，在叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)合蔗糖-6-酯。早期的專利， 例如頒發(fā)給Mufti等的美國(guó)專利號(hào)4,380,476,其全部引入此處作為參考， 公開了將蔗糖-6-酯加入包含氯化劑的反應(yīng)介質(zhì)。Mufti等公開了在加入蔗糖 -6-酯前反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在5(TC以下，在加入蔗糖-6-酯后升高反應(yīng)介質(zhì) 的溫度并保持在IO(TC和14(TC之間。后來，Walkup等公開了可向包含蔗糖-6-酯的叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)加入氯化 劑。Walkup方法的詳細(xì)說明見美國(guó)專利號(hào)4,980,463，全部引入此處作為參 考。除了改變向反應(yīng)介質(zhì)加入氯化劑的順序之外，Walkup還公開了在加入 氯化劑的過程中不得不謹(jǐn)慎地控制溫度。Walk叩還公開了溫度將逐步升高， 隨后得到單、雙和最終的三氯蔗糖-6-酯。具體而言，Walkup公開了氯化反應(yīng)將分兩步進(jìn)行。第一步包括將反應(yīng) 介質(zhì)的溫度保持在75。C和IO(TC之間，Walkup公開了該步驟期間很少有或 沒有三氯化出現(xiàn)，得到最初的單氯化和一些雙氯化蔗糖-6-酯。Walkup進(jìn)一 步公開"維持反應(yīng)混合物在該溫度更長(zhǎng)時(shí)間將導(dǎo)致更高程度的單氯化蔗糖 -6-酯向雙氯化蔗糖-6-酯的轉(zhuǎn)化，很少或沒有三氯化"。在Walkup氯化方法 中的第二步升高反應(yīng)混合物的溫度至100。C-13(TC的溫度范圍，并保持溫度 在該范圍以得到三氯化蔗糖-6-酯。Walkup公開該氯化反應(yīng)通常在5分鐘到 5小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)出現(xiàn)，之后反應(yīng)通過快速冷卻淬滅，加入含水氫氧化物 溶液以提高pH。淬滅步驟有兩個(gè)作用。首先，停止氯化反應(yīng)來限制得到四 氯化或五氯化蔗糖-6-酯，其次，將三氯化蔗糖-6-酯從其合成形式 O-alkylformiminium氯化加合物中釋放出。圖4， 5,和7 Walkup說明持續(xù)氯 化超過預(yù)計(jì)的反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致蔗糖-6-酯可還原產(chǎn)物的還原，該還原可用于解釋其他三氯化和四氯化蔗糖-6-酯的增加。 發(fā)明概述本發(fā)明提供一種通過控制蔗糖-6-酯的氯化來制備高產(chǎn)量三氯蔗糖-6-酯的改進(jìn)的方法。本發(fā)明的方法包括以下步驟(a) 將氯化反應(yīng)混合物置于調(diào)溫容器中，溫度控制為低于約65°C，氯化 反應(yīng)混合物包含蔗糖-6-酯、叔酰胺和chloroformiminium氯鹽，所述氯鹽與 蔗糖-6-酯的羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物；(b) 將步驟(a)得到的的氯化反應(yīng)產(chǎn)物升溫到至少約75。C且低于100 °C，保溫充足的時(shí)間直至得到主要包含l',4,6'-三氯半乳型蔗糖-6-酯 O-alkylformiminium氯化加合物的氯化蔗糖-6-酯產(chǎn)物混合物。步驟(a)的氯化反應(yīng)混合物可通過任何合適的方法制備。例如，有一 種制備氯化反應(yīng)混合物的方法包括向包含chloroformiminium氯鹽的反應(yīng)介 質(zhì)中加入合適量的蔗糖-6-酯，所述chloroformiminium氯鹽含于叔酰胺介質(zhì) 中。此外，或與之不同，步驟(a)的氯化反應(yīng)混合物可通過在包含叔酰胺 和蔗糖-6-酯的反應(yīng)介質(zhì)中加入合適量的?；仍谌芤褐行纬?chloroformiminium氯鹽來制備。其他合適的方法也可用于制備步驟(a)的 氯化反應(yīng)混合物。發(fā)明詳述本發(fā)明包括從蔗糖-6-酯制備三氯蔗糖-6-酯的方法和系統(tǒng)。蔗糖-6-酯原 料可通過各種適合的方法來封閉蔗糖分子的6位。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)提 供一種氯化反應(yīng)混合物，包括叔酰胺、chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酯， 在調(diào)溫容器中和蔗糖-6-酯的羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物。氯 化反應(yīng)混合物的溫度隨后被升到足夠高以產(chǎn)生以三氯蔗糖-6-酯為主的氯化 蔗糖-6-酯混合物，同時(shí)控制溫度足夠低從而基本上阻止四氯蔗糖-6-酯的生 成。例如，可將氯化反應(yīng)混合物的溫度提高到約75'C到10(TC之間。關(guān)于本發(fā)明氯化反應(yīng)中的反應(yīng)，概擴(kuò)的說，通過將蔗糖-6-酯和叔酰胺 以及chloroformiminium氯鹽混合來制備氯化反應(yīng)混合物。chloroformiminium氯鹽與蔗糖4-酯上未封閉的羥基反應(yīng)形成有一個(gè)或多個(gè) 羥基的O-alkylformiminium氯化加合物。該反應(yīng)步驟中可能產(chǎn)生HC1，產(chǎn) 生的HC1可能與反應(yīng)混合物中的叔酰胺形成復(fù)合物。O-alkylformiminium 氯化加合物可以形成在蔗糖-6-酯的一個(gè)或多個(gè)未封閉羥基處。例如，會(huì)有 三、四、五、六或七個(gè)未封閉羥基與ehloroformiminium氯鹽反應(yīng)形成 O-alkylformiminium氯化加合物。當(dāng)O-alkylformiminium氯化加合物被加熱 時(shí)，蔗糖-6-酯的一個(gè)或多個(gè)碳原子上發(fā)生重排，其中O-alkylformiminium 氯化加合物轉(zhuǎn)化為叔酰胺和氯化蔗糖-6-酯。需要指出的是，反應(yīng)中此時(shí)的 氯化蔗糖-6-酯可能仍有一個(gè)或多個(gè)與未重排羥基締合的一個(gè)或多個(gè) O-alkylformiminium氯化加合物。正如后文將要詳細(xì)討論的那樣，留下的氯 化物加合物在隨后的淬滅步驟過程中轉(zhuǎn)化回羥基。在本申請(qǐng)中，氯化反應(yīng) 混合物中的氯化蔗糖-6-酯，包括三氯蔗糖-6-酯，在這里能被簡(jiǎn)稱為氯化蔗 糖-6-酯，它們其實(shí)在知道而無需特別指明的未氯化位點(diǎn)有加合。蔗糖-6-酯上O-alkylformiminium氯化加合物被轉(zhuǎn)換的位置決定了蔗糖 -6-酯上的氯化位置。例如，6'位比r位更具反應(yīng)性，將在一定條件以一定 的速度轉(zhuǎn)化形成6'-單氯化-蔗糖-6-酯，所述條件和速度不同于生成r-單氯 化-蔗糖-6-酯所需條件與速度。如前所述，不同羥基的相對(duì)反應(yīng)性是公知的。 如上所述，轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在6'-位、4-位、l'-位的氯化物，其次是4'-位以及 其他的羥基位置。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)在約75。C到100匸之間完成蔗糖-6-酯的三-氯化，能夠使得三氯蔗糖-6-酯的產(chǎn)量最大化，同時(shí)限制其他三氯化 蔗糖_6-酯和四氯化蔗糖-6-酯的產(chǎn)生。如上簡(jiǎn)述，氯化反應(yīng)可以在以各種適合的方式制備的氯化反應(yīng)混合物 中進(jìn)行。這里所說的術(shù)語"氯化反應(yīng)混合物"指包括至少chloroformiminium 氯鹽、蔗糖-6-酯和叔酰胺的混合物，而術(shù)語"反應(yīng)介質(zhì)"則指反應(yīng)可在其 中發(fā)生的各種混合物。適合的制備方法得到的氯化反應(yīng)混合物包含 chloroformiminium氯鹽、蔗糖-6-酯和叔酰胺。在一例制備方法中， chloroformiminium氯鹽可通過向蔗糖-6-酯在叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)中形成的溶液 中加入?；仍恍纬?。例如，可將光氣加入含蔗糖-6-酯和N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)的反應(yīng)介質(zhì)中。在另一例制備方法中，可以在叔酰胺反應(yīng)介質(zhì) 中將?；群褪艴０坊旌隙玫絚hloroformiminium氯鹽'然后可向其中加入蔗糖-6-酯。在又一例制備方法中，可以將已經(jīng)制得的chloroformiminium 氯鹽加入叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)，這可以是在加入蔗糖-6-酯之前或之后。后文將 用具體的?；取⑹艴０?、chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酉旨對(duì)上述制備 例逐一詳細(xì)描述。雖然后文將用特定組分來討論各制備方法，但也可采用 其他組分。例如，可以使用光氣以及其他適合的酰基氯。此外，除開本申請(qǐng) 詳細(xì)描述的這三例方法，可以使用其他適合的方法來制備包含 chloroformiminium氯鹽、蔗糖-6-酯和叔酰胺的氯化反應(yīng)混合物，這些方法 也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。蔗糖-6-酯可以包括蔗糖-6-苯甲酸酯和蔗糖-6-烷酸酉旨，例如蔗糖-6-乙酸 酯等等。6-酯基團(tuán)的用途只是保護(hù)蔗糖分子6-位的羥基不被氯化。因此， 任何在氯化條件下保持穩(wěn)定并能夠在不影響三氯化蔗糖上其余酯基條件下 水解除去的酯基團(tuán)都可以應(yīng)用。N,N-二甲基甲酰胺(DMF)是用作本發(fā)明方法中反應(yīng)介質(zhì)的叔酰胺之 一。其他具有N-甲?；氖艴０?，例如N-甲酰哌啶、N-甲酰嗎啉、N,N-二乙基甲酰胺等也可以在該方法中應(yīng)用。叔酰胺之外，惰性稀釋劑，例如 甲苯、對(duì)-二甲苯、1,1,2-三氯乙垸、1,2-二乙氧基乙垸、diglyme(二乙二醇 二甲醚)等，可以占反應(yīng)介質(zhì)液相的約80vol。/?；蚋唷Ｓ杏玫闹軇┘葹榛?學(xué)惰性又能提供足夠溶解能力使得氯化反應(yīng)中反應(yīng)過程基本呈均質(zhì)地迸 行?？墒褂梅悬c(diǎn)低于本發(fā)明氯化反應(yīng)溫度的助溶劑。已知，多種?；龋ü鈿?，當(dāng)和叔酰胺反應(yīng)時(shí)可形成 chloroformiminium氯鹽，它們可用作本發(fā)明方法中的氯源。這些?；劝?括磷酰氯、五氯化磷、亞硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯等。如上所述， chloroformiminium氯鹽可以在有蔗糖-6-酯的條件下原位形成，或通過在蔗 糖-6-酯加入反應(yīng)介質(zhì)之前由?；群褪艴０贩磻?yīng)形成。另可選擇性地是，chloroformiminium氯鹽可以是固體的，或?yàn)榱擞糜?本發(fā)明或其他用途而預(yù)先處理過。固體的chloroformiminium氯鹽是常見的， 可從各種商業(yè)渠道上購買獲得。適用在本方法中的chloroformiminium氯鹽 包括氯化N,N-二甲基chloroformiminium,也稱為Arnold's試劑，由光氣和 DMF反應(yīng)形成?？捎糜诒痉椒ǖ钠渌m合chloroformiminium氯鹽包括Vilsmeier-型鹽，由N-甲酰叔酰胺和?；确磻?yīng)形成。如上所述，制備本發(fā)明氯化反應(yīng)混合物的方法之一包括叔酰胺和蔗糖 -6-酯原位形成chloroformiminium氯鹽。這里所說的原位形成 chloroformiminium氯鹽指把?；燃尤氲桨ㄊ艴０泛驼崽?6-酯的反應(yīng)介 質(zhì)中，而不是單含叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)。將叔酰胺既用作反應(yīng)溶劑又用作形 成chloroformimmium氯鹽的底物可以原位形成chloroformiminium氯鹽。以下是原位chloroformiminium氯鹽生成法制備本發(fā)明氯化反應(yīng)混合物 的描述，使用光氣作為?；?，DMF作為N-甲酰叔酰胺，蔗糖-6-苯甲酸 酯作為示例性的蔗糖-6-酯。其他適合的?；?、叔酰胺和蔗糖-6-酯也可用 于原位生成法。蔗糖-6-苯甲酸酯溶于2.5到5體積的DMF，冷卻至約2(TC或更低。(注 意這里所用"……體積的溶劑"定義為相對(duì)于每千克蔗糖-6-苯甲酸酯的溶 劑的升數(shù)，所有給出的溫度都是內(nèi)部反應(yīng)溫度)。例如，蔗糖-6-苯甲酸酯 /DMF反應(yīng)介質(zhì)可以冷卻到l(TC和2(TC之間，低于10°C，或低于0°C ?？?對(duì)蔗糖-6-苯甲酸酯/DMF反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行攪拌或以其他方式攪動(dòng)來實(shí)現(xiàn)混合。 然后，50到75wt.o/。的光氣甲苯溶液(相當(dāng)于蔗糖-6-苯甲酸酯的7.5-11摩爾 當(dāng)量)快速加入其中，同時(shí)充分?jǐn)噭?dòng)?；蛘?，也可直接加入不含甲苯的純光 氣。由于蔗糖-6-酯，例如蔗糖-6-苯甲酸酯和蔗糖-6-乙酸酯，具有7個(gè)自由 的羥基，至少要用7摩爾當(dāng)量的?；仍诜磻?yīng)介質(zhì)中得到足夠的 chloroformiminium氯鹽用于衍生蔗糖-6-苯甲酸酯上每個(gè)自由羥基，雖然僅 有3個(gè)最有反應(yīng)性的羥基(4，1'和6'位)最終將經(jīng)過重排形成氯化蔗糖-6-酯。光氣的加入劇烈放熱，這是由于氯化N,N-二甲基chloroformiminium的 生成，該鹽和蔗糖-6-苯甲酸酯反應(yīng)形成O-aIkyIformiminium氯化加合物(如 前所述)。因此，根據(jù)反應(yīng)試劑的最初溫度(例如上述將蔗糖-6-苯甲酸酯/DMF冷卻到2(TC以下)，加入光氣過程中或多或少地需要持續(xù)冷卻，因?yàn)樵诩尤?過程中溫度超過約60-7(TC會(huì)對(duì)反應(yīng)過程造成不利影響。不拘于理論的束 縛，目前認(rèn)為將溫度保持在低于約10-2(TC可使產(chǎn)量增加。不拘于理論的束 縛，據(jù)信，產(chǎn)量增加的至少部分原因是由于氯化chloroformiminium生成變 慢，由此能夠以更為可控和溫和的方式產(chǎn)生O-alkylformiminium加合物。在加入?；冗^程中的較低溫度可以增進(jìn)產(chǎn)量也可能有其他的原因。在光 氣加入過程在反應(yīng)介質(zhì)中形成易于攪拌的固體。隨后可在一段適合的時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)溫度升高到足以發(fā)生基本上為蔗糖 -6-酯單氯化反應(yīng)的閾值溫度，這樣的反應(yīng)以反應(yīng)容器中的固體完全溶解為表征。此時(shí)的溫度在約5(TC到約7(TC的范圍，更典型的是約60。C到約65 °C。氯化反應(yīng)混合物此刻變的均質(zhì)，通過硅膠TLC分析(4.00:0.85:0.15, CHClr CH3OH—HO AC)反應(yīng)反應(yīng)樣品可見單氯化的蔗糖-6-苯甲酸酯衍生 物。由此生成的氯化反應(yīng)混合物可在該溫度維持至少一個(gè)小時(shí)而幾乎或完 全不出現(xiàn)雙氯化或更高的氯化。在本發(fā)明的某些方面，在得到均質(zhì)氯化反 應(yīng)混合物后可立即將內(nèi)部溫度進(jìn)一步升高?；蛘?，氯化反應(yīng)混合物可在溫 度范圍約5(TC到約70'C保持一段時(shí)間，直到生成均質(zhì)的反應(yīng)混合物。也可 以將氯化反應(yīng)混合物直升高到約75。C和IO(TC之間氯化形成三氯化蔗糖而 不在較低的5(TC到7(TC范圍暫留。在加熱到約75'C以上之前暫留以使反應(yīng) 系均質(zhì)對(duì)于反應(yīng)及其結(jié)果而言并非關(guān)鍵，目前不認(rèn)為這是必需的。如上所述，本發(fā)明的氯化反應(yīng)混合物也可以這樣制備向叔酰胺加入 ?；龋岝；群褪艴０吩谑艴０贩磻?yīng)介質(zhì)中反應(yīng)形成 chloroformiminium氯鹽，然后將蔗糖-6-酯加入含chloroformiminium氯鹽和 叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)。酰基氯和叔酰胺適當(dāng)組合即可反應(yīng)形成 chloroformiminium氯鹽。在叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)中，?；群褪艴０返慕M合可 生成chloroformiminium氯鹽。在加入蔗糖-6-酯之前和/或過程當(dāng)中，得到 的固體可通過攪拌、加熱、加入叔酰胺或多個(gè)溶解步驟來溶解。此外，或 與之不同，可將其他來源的chloroformiminium氯鹽直接加入叔酰胺反應(yīng)介 質(zhì)。Chloroformiminium氯鹽可來自其他提供者或來自實(shí)施者所在機(jī)構(gòu)的其 他部門。因此，含chloroformiminium氯鹽和叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)可以通過將已制 成的Vilsmeier-型鹽加入叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)或通過將酰基氯加入叔酰胺來制 備。在上述兩種方案中，可將足量的酰基氯或Vilsmeier-型鹽加入叔酰胺反 應(yīng)介質(zhì)中以衍生蔗糖-6-酯上7個(gè)自由羥基中的每一個(gè)。如上所述，可將至 少7摩爾當(dāng)量的?；然騐ilsmeier-型鹽加入叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)。酰基氯或Vilsmeier-型鹽加入到叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)中會(huì)放熱。?；群? 或Vilsmeier-型鹽加入后才將蔗糖-6-酯加入到反應(yīng)介質(zhì)中時(shí)，該反應(yīng)階段內(nèi) 部反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，因?yàn)檎崽?6-酯尚不在溶液中。因此，在加入?；?或Vilsmeier-型鹽的過程中，反應(yīng)介質(zhì)的內(nèi)部溫度可以控制在例如低于65 'C，也可以不控制。在本發(fā)明的某些方面，可在加入蔗糖-6-酯前將反應(yīng)介 質(zhì)的內(nèi)部溫度冷卻至低于約65°C。蔗糖-6-酯或其溶液加入到含叔酰胺和chloroformiminium氯鹽的反應(yīng) 介質(zhì)中，所述溶液可以例如叔酰胺為溶劑。蔗糖-6-酯的加入與 chloroformiminium氯鹽形成O-alkylformiminium氯化力口合物，該反應(yīng)放熱。 因此，可在加入蔗糖-6-酯過程中對(duì)反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行冷卻。內(nèi)部反應(yīng)溫度可控 制在低于約65'C，可攪拌反應(yīng)介質(zhì)直到所有的固體基本溶解，溶液變的基 本均質(zhì)。一種方法中，蔗糖-6-酉旨加入到包含叔酰胺和chloroformiminium氯鹽的 反應(yīng)介質(zhì)，其中的chloroformiminium氯鹽是通過將Vilsmeier-型鹽加入叔 酰胺制備的，如后文實(shí)施例所述。如前所述，制備該反應(yīng)介質(zhì)的其他方法 也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，包括使用其他適合的叔酰胺、Vilsmeier-型鹽、酰 基氯和蔗糖-6-酯。在一 500ml夾套玻璃反應(yīng)容器上接裝頂端具有Argon擴(kuò)散器(Argon bubbler)的回流冷凝器、加料漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌棒。夾套壁中，傳熱流體由泵注入，形成封閉回路循環(huán)，途中經(jīng)過精確到土rc的恒溫控制器。在反應(yīng)器中裝入90ml 二甲基甲酰胺(DMF)，再向其中加入22g (H1.9 mmol) 氯亞甲基二甲基亞胺氯[(CH3)2N=CHCI]+Cr ， 也被稱為 Vilsmeier-Haack-Arnold試劑或Vilsmeier試劑(CAS號(hào)3724-43-4)。隨后，將6g(15.61mmol)蔗糖-6-乙酸酯溶解在55mlDMF中。傳熱流體 的溫度設(shè)置在20°C ，蔗糖-6-乙酸酯溶液滴加入含Vilsmeier試劑和DMF的 反應(yīng)介質(zhì)，同時(shí)攪拌。滴液漏斗加入5mlDMF清洗。在此過程中，內(nèi)部反 應(yīng)溫度升高到30-40°C。隨后經(jīng)9分鐘左右將內(nèi)部反應(yīng)溫度升高至65°C， 在該溫度保溫并持續(xù)攪拌直到所有的固體溶解，溶液基本均勻，大概需要 10分鐘。上述傳熱流體的初始溫度僅僅是舉例，可以設(shè)置到任何適合的值，只要足以保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于約65。C直到溶液至少基本均勻。本發(fā)明氯化反應(yīng)混合物也可以通過將Vilsmeier-型鹽加入包含叔酰胺 和蔗糖-6酯的反應(yīng)介質(zhì)中制備。這樣的制備和上述將蔗糖-6-酯加入到包含 叔酰胺和Vilsmeier-型鹽的反應(yīng)介質(zhì)的步驟相似。在反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生的反應(yīng) 包括Vilsmeier-型鹽與蔗糖-6-酯的自由羥基形成O-alkylformiminium氯化加 合物，這和前述說明性實(shí)施例中所述反應(yīng)相同。因此，該反應(yīng)同樣放熱， 并需要同樣量的Vilsmeier-型鹽充分衍生蔗糖-6-酯的每一自由羥基。同樣， 反應(yīng)介質(zhì)的內(nèi)部溫度在加入Vilsmeier-型鹽的過程中可以控制在低于約65 °C，直到溶液至少基本均勻。本發(fā)明氯化反應(yīng)混合物也可以根據(jù)前述任一方式制備，還可以用其他 適合的方式制備。這樣制備的氯化反應(yīng)混合物包含叔酰胺、蔗糖-6-酯和 chloroformiminium氯鹽，所述氯鹽中至少部分可能已經(jīng)和蔗糖-6-酯的自由 羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物。在本發(fā)明的某方面，這樣制備 的氯化反應(yīng)混合物還可能至少包括一些單氯化蔗糖-6-酯，例如6'-單氯-蔗 糖-6-酯。根據(jù)本發(fā)明制備的氯化反應(yīng)混合物可以隨后被加熱到約75r和IO(TC 之間，保溫足夠長(zhǎng)的時(shí)間以生成氯化蔗糖-6-酯產(chǎn)物混合物，該混合物主要 包含三氯蔗糖-6-酯，也被稱為l',4，6'-三氯半乳型蔗糖-6-酯。如前所述，這 里稱為三氯蔗糖-6-酯的產(chǎn)物實(shí)際是l'、 4和6'位被氯化，而一個(gè)或多個(gè)其 余位點(diǎn)形成O-alkylformiminium氯化加合物的蔗糖-6-酯。游離三氯蔗糖-6-酯(無加合物)直到隨后的淬滅步驟才形成。氯化反應(yīng)混合物在該溫度保持足 夠長(zhǎng)的時(shí)間以使三氯蔗糖-6-酯的產(chǎn)量最大化。在此期間，三氯蔗糖-6-酯的 生成可以通過取反應(yīng)混合物的適當(dāng)淬滅反應(yīng)樣品進(jìn)行硅膠TLC或HPLC來 觀察。促進(jìn)三氯化反應(yīng)的升溫過程可歷時(shí)5分鐘到5小時(shí)，然后將溫度穩(wěn) 定在約75。C和IO(TC之間，更優(yōu)選在約85。C和95。C之間。上述實(shí)施例中，蔗糖-6-乙酸酯被加入到Vilsmeier試劑溶液，升高傳熱 流體溫度，直到內(nèi)部反應(yīng)溫度達(dá)到90。C(大約需要26分鐘)，該溫度保持(士l 。C)兩天。早期的分析結(jié)果顯示三氯蔗糖-6-乙酸酯的產(chǎn)率大約在1天時(shí)達(dá)到 最大。三氯蔗糖-6-乙酸酯的產(chǎn)率達(dá)到最大需要的時(shí)間可能隨氯化反應(yīng)混合物的溫度和所用Vilsmeier試劑不同而不同。不拘于理論束縛，目前認(rèn)為， 如果氯化反應(yīng)在約75。C和IO(TC之間進(jìn)行，三氯蔗糖-6-酯最大產(chǎn)率將在約 12小時(shí)至約50小時(shí)之后達(dá)到，溫度越高達(dá)到最大產(chǎn)率的時(shí)間越短。例如， 目前認(rèn)為，如果氯化反應(yīng)在約85'C進(jìn)行，三氯蔗糖-6-酯的最大產(chǎn)率將在約 50小時(shí)后達(dá)到，如果氯化反應(yīng)在約95。C進(jìn)行，則需約18小時(shí)。如上所述，通過加熱和攪拌而進(jìn)一步加劇的氯化反應(yīng)提高了氯化反應(yīng) 混合物內(nèi)的氯化反應(yīng)率。例如，升高反應(yīng)混合物的溫度得到一些單氯化蔗 糖-6-酯，隨后基本所有的蔗糖-6-酯轉(zhuǎn)化成單氯化蔗糖-6-酯， 一些轉(zhuǎn)化成雙 氯化蔗糖-6-酯。如Walkup等人所述，隨后繼續(xù)升高溫度會(huì)將反應(yīng)性較低的 羥基位置氯化成單、雙、三、四和其他氯化蔗糖-6-酯。在本申請(qǐng)公開前， 一般認(rèn)為保持氯化反應(yīng)混合物的溫度在低于100^不會(huì)得到三氯化蔗糖-6-酯。見Walk叩等第6欄第51-56行。但如本文所述，保持氯化反應(yīng)混合物 的溫度在約75。C-10(TC之間，可以制得三氯化蔗糖-6-酯，尤其是三氯蔗糖 -6-酯，且產(chǎn)率堪與此前的方法相比。如前所述，本發(fā)明范圍內(nèi)的氯化反應(yīng)混合物可以包括惰性稀釋劑和/或 助溶劑。此外，或與之不同，本發(fā)明氯化反應(yīng)混合物可以包括除叔酰胺、 chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酯外的一種或多種其他試劑，這些其他試 劑中的一種或多種可能會(huì)與叔酰胺、chloroformiminium氯鹽和蔗糖4-酯中 的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)而影響氯化反應(yīng)。例如，可以將一種或多種試劑加入到 氯化反應(yīng)混合物來改變和/或控制在氯化反應(yīng)過程中反應(yīng)混合物的pH。也可以加入其他試劑用于改善或改變一項(xiàng)或多項(xiàng)反應(yīng)條件。可加入的其他試劑之一是乙酸。在一些實(shí)施方式中，可加入為0.25 vol.。/o至5.0vo1. %的乙酸。在一例實(shí)施方式中，乙酸濃度可以約為1.0 vol. %。 不拘于理論束縛，本發(fā)明認(rèn)為，把乙酸加入氯化反應(yīng)混合物可以增加三氯 蔗糖-6-酯的得率?？梢栽谥苽浞磻?yīng)混合物的任何步驟把乙酸加入氯化反應(yīng) 混合物。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選在chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酯都 加入反應(yīng)混合物之前把乙酸加入氯化反應(yīng)混合物中。此外或與之不同，乙 酸可以與蔗糖-6-酯、?；群?或chloroformiminium氯鹽中最后加入的一 項(xiàng)一起或基本上同時(shí)加入到反應(yīng)介質(zhì)中。13氯化反應(yīng)在約75。C和10(rC之間進(jìn)行被認(rèn)為相比以前制備三氯蔗糖-6-酯氯化反應(yīng)溫度被升高到大于IO(TC的方法至少具有3個(gè)顯著的改進(jìn)。首 先，在這一較低的溫度范圍進(jìn)行氯化反應(yīng)減少在反應(yīng)器中出現(xiàn)局部熱點(diǎn)， 所述熱點(diǎn)的溫度可能高到足以產(chǎn)生四氯化蔗糖-6-酯。其次，在這一較低的 溫度范圍進(jìn)行氯化反應(yīng)減緩了氯化反應(yīng)，從而可以在反應(yīng)進(jìn)行過程中準(zhǔn)確 測(cè)量三氯蔗糖-6-酯的產(chǎn)率，并且可以在由于產(chǎn)生四氯化蔗糖-6-酯及其他副 產(chǎn)品而導(dǎo)致三氯蔗糖-6-酯產(chǎn)率下跌之前淬滅反應(yīng)。第三，本發(fā)明認(rèn)為，在 這一較低的溫度范圍進(jìn)行氯化反應(yīng)減少焦油(tars)的生成，焦油中可能包含 不明糖類分解產(chǎn)物。這些糖類分解產(chǎn)物會(huì)浪費(fèi)原料并使得隨后的純化步驟 復(fù)雜化，從而減少產(chǎn)率。如上所述，本發(fā)明氯化反應(yīng)在反應(yīng)器中進(jìn)行。在反應(yīng)的每一階段，內(nèi) 部反應(yīng)溫度影響反應(yīng)的不同方面，包括反應(yīng)速度和發(fā)生何種反應(yīng)。攪拌氯 化反應(yīng)混合物和在反應(yīng)器夾套中應(yīng)用傳熱流體可以使得整個(gè)反應(yīng)混合物的 溫度保持一致。然而，據(jù)信，反應(yīng)的高產(chǎn)熱性質(zhì)會(huì)在反應(yīng)器中產(chǎn)生局部熱 點(diǎn)，這些局部熱點(diǎn)是臨時(shí)的和/或暫時(shí)的。例如，內(nèi)部反應(yīng)溫度可以定為90 °C，但是可能會(huì)有超過卯。C的局部熱點(diǎn)。局部熱點(diǎn)超出設(shè)定溫度的程度取 決于反應(yīng)速度和攪拌反應(yīng)混合物的效率。不拘于理論束縛，本發(fā)明認(rèn)為，當(dāng)氯化反應(yīng)在大于IO(TC的溫度進(jìn)行時(shí)， 一個(gè)或多個(gè)局部熱點(diǎn)會(huì)將部分反應(yīng)混合物的溫度升高到足以產(chǎn)生四氯化蔗 糖-6-酯。據(jù)信，隨著反應(yīng)混合物的目標(biāo)溫度升高，足夠高溫度熱點(diǎn)產(chǎn)生的 機(jī)率和頻率隨之升高，由此也增加了四氯化蔗糖-6-酯的產(chǎn)率。通過維持目 標(biāo)反應(yīng)混合物的溫度在約75。C和IO(TC之間，可以減少溫度高到足以生產(chǎn) 四氯化蔗糖-6-酯的熱點(diǎn)的產(chǎn)生機(jī)率和頻率。這樣就可以實(shí)現(xiàn)三氯化蔗糖-6-酯的高產(chǎn)率。此外，減少四氯化蔗糖-6-酯的生成將提高純度，這有利于生 產(chǎn)三氯蔗糖的其他步驟。本發(fā)明方法的第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，氯化反應(yīng)在內(nèi)部溫度約75。C和IO(TC之 間進(jìn)行使得更好地控制反應(yīng)成為可能。如上所述，得到三氯化蔗糖-6-酯的 氯化反應(yīng)需要淬滅來停止氯化反應(yīng)，限制四氯化和更高程度的氯化，保留 未氯化碳原子上的羥基。優(yōu)選地，在三氯蔗糖-6-酯的產(chǎn)量和產(chǎn)率達(dá)到最大并在由于繼續(xù)氯化或其他反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)率減少之前淬滅反應(yīng)。氯化反應(yīng)進(jìn)行 期間，溶液中三氯蔗糖-6-酯的量可以通過各種適合的分析技術(shù)測(cè)量。例如， 在氯化反應(yīng)過程中收集一份或多份樣品，通過一種或多種分析技術(shù)分析例如硅膠TLC分析或HPLC分析。通常，氯化反應(yīng)進(jìn)程通過定期采樣和分析 來監(jiān)控，由此確定何時(shí)反應(yīng)達(dá)到峰值產(chǎn)率。單單是分析程序可能需要10分 鐘到1小時(shí)來完成。因此，如果其中三氯蔗糖-6-酯峰值產(chǎn)率持續(xù)很短，例 如少于約30分鐘，則這樣的氯化反應(yīng)因?yàn)闀r(shí)間太短而難以認(rèn)定最大產(chǎn)量點(diǎn) 并難以在產(chǎn)率減少前停止反應(yīng)。不拘于理論束縛，本發(fā)明認(rèn)為，氯化反應(yīng)溫度控制在約75'C和100°C 之間進(jìn)行充分減緩了氯化反應(yīng)，延長(zhǎng)了三氯蔗糖-6-酯產(chǎn)率峰值的持續(xù)時(shí)間。 低溫氯化反應(yīng)減少了四氯化蔗糖-6-酯和其他三氯化蔗糖-6-酯的生成，二者 被認(rèn)為是減少三氯蔗糖-6-酯產(chǎn)率的主要反應(yīng)。在這樣低的內(nèi)部反應(yīng)溫度范 圍中進(jìn)行氯化反應(yīng)被認(rèn)為延長(zhǎng)了峰值產(chǎn)率時(shí)間，氯化反應(yīng)被維持在三氯蔗 糖-6-酯最大產(chǎn)率附近。這里所用的峰值產(chǎn)率期間指氯化反應(yīng)的三氯蔗糖-6-酯產(chǎn)率基本接近可獲得的最大產(chǎn)率且在產(chǎn)率開始減少之前的這段時(shí)間，例 如在最大產(chǎn)率的5%之內(nèi)。工業(yè)規(guī)模上，延長(zhǎng)了峰值產(chǎn)率時(shí)間就更有機(jī)會(huì)在 最適宜的時(shí)間點(diǎn)終止反應(yīng)。反應(yīng)的峰值產(chǎn)率時(shí)刻以及持續(xù)時(shí)間隨反應(yīng)條件的不同而變化。本發(fā)明 三氯蔗糖-6-酯峰值產(chǎn)率的持續(xù)時(shí)間可大于30分鐘。在本方法的一些實(shí)施方 式中，本發(fā)明認(rèn)為，峰值產(chǎn)率時(shí)間可以持續(xù)超過5小時(shí)，IO小時(shí)或更長(zhǎng)。 較低的氯化反應(yīng)溫度延長(zhǎng)了峰值產(chǎn)率持續(xù)時(shí)間，為認(rèn)定淬滅反應(yīng)的最佳時(shí) 刻并使產(chǎn)率最大化提供了充足的時(shí)間。以前的方法可能僅能得到一兩個(gè)在5。/。最大產(chǎn)率之間的樣本，相比之下，本方法可在峰值產(chǎn)率期間進(jìn)行多次采 用和分析。更好的是，峰值產(chǎn)率時(shí)段將為約30至120分鐘。本發(fā)明氯化反 應(yīng)溫度可根據(jù)想要的峰產(chǎn)率時(shí)段、想要的達(dá)到峰產(chǎn)率的時(shí)間或二者的結(jié)合 來選擇。最后，如上面所介紹的，本方法被認(rèn)為在氯化反應(yīng)過程中減少了焦油 的生成。不明糖類分解產(chǎn)物由于它們的色澤而常被描述為焦油。這些焦油 為氯化反應(yīng)帶來很多問題。首先，焦油的產(chǎn)生浪費(fèi)了可以轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖的原料。此外，焦油使得后來的純化復(fù)雜化。不拘于理論束縛，焦油的產(chǎn) 生與氯化反應(yīng)的溫度有關(guān)。因此，本發(fā)明在較低溫度進(jìn)行氯化反應(yīng)，被認(rèn) 為減少了焦油的產(chǎn)生，而先前認(rèn)為本發(fā)明的溫度太低不能完成三氯化。在溫度約75。C和100。C之間氯化蔗糖-6-酯可以提供一項(xiàng)或多項(xiàng)上述優(yōu) 點(diǎn)，雖然都不是本發(fā)明的需要條件。本發(fā)明方法將包含chloroformiminiu氯 鹽、叔酰胺和蔗糖-6-酯的氯化反應(yīng)混合物升溫到約75。C和IO(TC之間來進(jìn) 行蔗糖-6-酯的三氯化。本發(fā)明的氯化反應(yīng)得到了主要包括三氯蔗糖-6-酯的 氯化產(chǎn)物混合物，其制得三氯蔗糖-6-酯的產(chǎn)率和純度至少與以前的方法所 得到的相當(dāng)。大致在三氯化產(chǎn)率達(dá)到最大的時(shí)候，或至少在峰值產(chǎn)率期間內(nèi)，通過 將反應(yīng)混合物冷卻到約O'C和約40。C之間，并用約1.0至1.5摩爾當(dāng)量(相 對(duì)于酰基氯或chloroformiminium氯鹽)的堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或 氫氧化鉀)低溫水溶液或堿土金屬氧化物或氫氧化物(例如氧化鈣和氫氧化 鈣)水性漿料快速處理來"淬滅"。該中和反應(yīng)和淬滅反應(yīng)劇烈產(chǎn)熱。由于太 高的溫度將引起副反應(yīng)(例如，脫水衍生物的形成，脫脂作用等)從而造成三 氯蔗糖-6-酯損失，因此在淬滅操作過程中溫度保持在低于約8CTC。為了獲 得最佳產(chǎn)率，反應(yīng)混合物的最終pH優(yōu)選在約8.5到11的范圍，更優(yōu)選約9 到10。氯化反應(yīng)粗產(chǎn)物也可以通過將溫?zé)岬?75。C-10(TC)DMF溶液加入到約 1.0到1.5摩爾當(dāng)量(相對(duì)于?；然騝hloroformiminium氯鹽)堿金屬氫氧化 物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)低溫水溶液或堿土金屬氧化物或氫氧化物(例 如氧化鈣和氫氧化鈣)低溫水性漿料并劇烈攪拌來"淬滅"。如上述中和方法， 優(yōu)選控制pH和溫度以避免由于糖脫水、脫脂等降低產(chǎn)率。氯化反應(yīng)也可以用濃的氨水或氨的醇溶液按照上述任一加入模式來淬 滅。然而該方法并非最佳，因?yàn)樵摲椒ㄒ蛐枰幚砗睆U料會(huì)造成經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)。其他適合的猝滅或停止氯化反應(yīng)的方法也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一旦氯化反應(yīng)完全終止，這樣得到的三氯蔗糖-6-酯可以通過多種適合 的方法從反應(yīng)混合物中分離出來。此外，三氯蔗糖-6-酯可以通過多種合適 的方法脫?；蛉ヵ砩上胍娜日崽?。適合的分離和脫酰基方法可以按任意順序相互結(jié)合。例如，可將三氯蔗糖-6-酯與其他氯化蔗糖-6-酯中分 離出來，然后去酯化?；蛘?，可將三氯蔗糖-6-酯去酯化形成三氯蔗糖，然后將所得三氯蔗糖分離和純化。分離、脫?；图兓椒ㄖ辽侔╓alkup 等(美國(guó)專利號(hào)4,980,463)中所述，先前已被引入此處作為參考；Navia等(美 國(guó)、專利號(hào)5，498,709)中所述，全部引入此處作為參考；以及2005年9月27 日提交的標(biāo)題為 CONVERSION OF SUCRALOSE-6-ESTER TO SUCRALOSE的美國(guó)專利申請(qǐng)種所述，發(fā)明人為John Charles Fry ，受讓人 為Healthy Brands, LLC，全部引入此處作為參考。上述公開包括具有獨(dú)自用途的多種不同的發(fā)明。這些發(fā)明以優(yōu)選的形 式公幵，而不限于這里公開和說明的具體的實(shí)施方式，可能有多種變體。 該發(fā)明的主題包括新穎的和非顯而易見的這里公開的不同要素、特征、功 能和/或性質(zhì)的結(jié)合和子結(jié)合。同樣，說明書使用"一個(gè)"或"一個(gè)首要"的要 素或其等同物，這樣的描述應(yīng)該被理解為包括結(jié)合一個(gè)或多個(gè)這樣的要素， 而不需要、不排除兩個(gè)或多個(gè)這樣的要素。以下權(quán)利要求專用于指出所公開的發(fā)明中的一個(gè)，和具有新穎性和非顯而易見性的某種結(jié)合和子結(jié)合。特征、步驟、功能、要素和/或性質(zhì)的其他體現(xiàn)形式的結(jié)合和子結(jié)合的發(fā)明可以要求通過本申請(qǐng)附加的權(quán)利要求或 相關(guān)的申請(qǐng)中的新的權(quán)利要求來保護(hù)。這里所附的權(quán)利要求或新的權(quán)利要求，不論它們是不同的發(fā)明還是相同的發(fā)明，不論范圍不同、更寬、更窄 或相同，也被認(rèn)為是包括在本發(fā)明的主題范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種氯化蔗糖-6-酯制備6′，4，1′-三氯-蔗糖-6-酯的方法，所述方法包括提供溫度低于約65℃的包含蔗糖-6-酯、chloroformiminium氯鹽和叔酰胺的氯化反應(yīng)混合物，其中至少部分所述蔗糖-6-酯與chloroformiminium氯鹽形成O-alkylformiminium氯化加合物；加熱所述氯化反應(yīng)混合物到約75℃至約100℃之間；保持所述氯化反應(yīng)混合物的溫度在約75℃至約100℃之間，使氯化反應(yīng)持續(xù)足夠時(shí)間以生成主要包含6′，4，1′-三氯-蔗糖-6-酯的氯化蔗糖產(chǎn)物；和猝滅該氯化反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物通過把固態(tài) chloroformiminium氯鹽加入到包含叔酰胺和蔗糖-6-酯的反應(yīng)介質(zhì)中制備， 在加入ehloroformiminium氯鹽的過程中主動(dòng)冷卻反應(yīng)介質(zhì)以維持氯化反應(yīng) 混合物的溫度低于約65°C。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物通過把蔗糖-6-酯加入到包含chloroformiminium氯鹽和叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)中制備，在加入 蔗糖-6-酯的過程中主動(dòng)冷卻反應(yīng)介質(zhì)以維持氯化反應(yīng)混合物的溫度在低于 約65°C。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物通過把?；?加入到包含蔗糖-6-酯和叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)中制備，在加入酰基氯的過程中 主動(dòng)冷卻反應(yīng)介質(zhì)以維持氯化反應(yīng)混合物的溫度低于約65°C。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中在加入酰基氯的過程中主動(dòng)冷卻所 述反應(yīng)介質(zhì)以維持氯化反應(yīng)混合物的溫度低于約10°C。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物的溫度維持在 約85°〇至約95'C之間。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)的時(shí)間在約8小時(shí)至 約70小時(shí)之間。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物的溫度維持在約85'C，氯化反應(yīng)的時(shí)間約50小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物的溫度維持在 約95"C，氯化反應(yīng)的時(shí)間約12小時(shí)。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物還包含乙酸。
11. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其中在chloroformiminium氯鹽與蔗糖 -6-酯形成O-alkylformiminium氯化加合物之前將所述乙酸加入氯化反應(yīng)介 質(zhì)。
12. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述氯化反應(yīng)混合物包括約0.25 vo.％-5.0 vol. %的乙酸。
13. —種氯化蔗糖-6-酯制備6'，4,r-三氯-蔗糖-6-酯的方法，所述方法包括: 提供溫度低于約65t:的包含蔗糖-6-酯、chloroformiminium氯鹽和叔酰胺的氯化反應(yīng)混合物，其中至少部分所述蔗糖-6-酯與chloroformiminium氯 鹽形成O-alkylformiminium氯化加合物；加熱所述氯化反應(yīng)混合物到約85"C至約95"C之間；保持所述氯化反應(yīng)混合物的溫度在約85'C至約95。C之間，使氯化反應(yīng) 持續(xù)足夠時(shí)間以生成主要包括6'，4,I'-三氯-蔗糖-6-酯的氯化蔗糖產(chǎn)物；和在氯化反應(yīng)峰值產(chǎn)率期間猝滅該氯化反應(yīng)。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中，乙酸在所述氯化反應(yīng)混合物中 的濃度為約0.5 vol. %至約2.0 vo.%。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中，乙酸在所述氯化反應(yīng)混合物中 的濃度為約1.0 vol. %。
16. 如權(quán)利要求B所述的方法，其中，所述峰值產(chǎn)率期間為約2小時(shí) 到約10小時(shí)。
17. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述氯化反應(yīng)混合物的制備為-在反應(yīng)介質(zhì)中混合蔗糖-6-酯、乙酸和叔酰胺，然后把?；燃尤胨龇磻?yīng) 介質(zhì)形成所述氯化反應(yīng)混合物，其中在加入?；绕陂g將所述反應(yīng)介質(zhì)主 動(dòng)冷卻到低于約65"。
18. 如權(quán)利要求17所述方法，其中，所述氯化反應(yīng)混合物在加入?；?氯期間冷卻到低于約2(TC。
全文摘要
氯化蔗糖-6-酯制備1′，4，6′-三氯蔗糖-6-酯的方法，包括在調(diào)溫容器中提供溫度低于約65℃的反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物包含蔗糖-6-酯、叔酰胺和chloroformiminium氯鹽，所述氯鹽與蔗糖-6-酯的羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物。氯化蔗糖-6-酯的方法還包括將chloroformiminium氯鹽、叔酰胺和蔗糖-6-酯反應(yīng)混合物升溫到約75℃至約100℃之間，保溫一段時(shí)間，直到生成主要包含1′，4，6′-三氯半乳型蔗糖-6-酯的氯化蔗糖-6-酯產(chǎn)物產(chǎn)物混合物。
文檔編號(hào)C08K5/15GK101331181SQ200680040107
公開日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2006年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日
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