喹唑啉衍生物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及通式（Ⅰ）喹唑啉衍生物及其制備方法，及其與無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物，及其在制備治療疾病的藥物，特別是特征為異常erbB家族PTK活性的疾病藥物上的應(yīng)用。所述化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是對(duì)因酪氨酸激酶所引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】喹唑啉衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種喹唑啉衍生物的制備方法及其作為藥物制劑用途。
【背景技術(shù)】
[0002]酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor),主要作用于上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)。EGFR對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有重要的影響與控制相關(guān)性。如果癌細(xì)胞的受體過(guò)度表達(dá)或是過(guò)度活化，癌細(xì)胞將會(huì)大量生長(zhǎng)，因而連帶地增加治愈困難度以及再發(fā)的機(jī)率。EGFR受體可分為四種人類(lèi)上皮生長(zhǎng)因子受體(HumanEpidermal Rec印tor)。第一型通常稱(chēng)為EGFR，而第二型則稱(chēng)為HER2，其他另有第三與第四型。在這四型中，第二型受體的存在與否最為重要，因?yàn)榈诙褪荏w的過(guò)度表現(xiàn)與過(guò)度活化與乳腺癌患者的治愈機(jī)率成反比，即患者的癌細(xì)胞若帶有第二型受體，那么其治愈率則越低，復(fù)發(fā)率越高，預(yù)計(jì)生存時(shí)間越短。人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括 ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)和 ErbB4 (HER4)。癌癥患者 ErbB-1 (EGFR)和ErbB-2 (HER-2)受體通常過(guò)度表達(dá)或發(fā)生其它改變。
[0003]ErbB家族PTK的生物學(xué)作用及其與各種疾病的關(guān)系在例如美國(guó)專(zhuān)利5773476 ；國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) W099/35146 ;M.C.Hung 等，Seminars in oncology, 26:4, Suppl.12，1999，51-59;Ullri 等，Cell, 61:203-212，20，1990; Mod jtahedi 等，Int，1.J.0fOncology, 13:335-342，1998;以及 J.R.ffooburn, Pharmacol.Ther., 82:2-3, 241-250，1999中已有討論。
[0004]已知人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (ErbB-2、HER-2)是目前認(rèn)識(shí)較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類(lèi)癌基因，它在乳腺癌 中的高表達(dá)往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差。隨著對(duì)HER-2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。
[0005]許多合成的化合物具有抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉類(lèi)化合物研究的最深入，其中拉帕替尼于2007年被在美國(guó)獲準(zhǔn)上市治療乳腺癌，并在12月份獲得歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)有條件的批準(zhǔn)。
[0006]通過(guò)對(duì)拉帕替尼的臨床前、以及臨床的數(shù)據(jù)、專(zhuān)利情況等的分析和對(duì)比，確立以其為先導(dǎo)化合物，然后根據(jù)已報(bào)道化合物及生物活性測(cè)試數(shù)據(jù)，利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的手段，有目的的對(duì)拉帕替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)、合成與篩選，以其找到結(jié)構(gòu)新穎、高特異、活性更好的新型靶向抗腫瘤化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]發(fā)明目的:
[0008]本發(fā)明的目的是提供一種新穎化合物喹唑啉衍生物、及互變異構(gòu)體和其鹽類(lèi)，尤其是其與無(wú)機(jī)的或有機(jī)的酸或堿的生理上可接受的鹽類(lèi)，并提供含有該藥理學(xué)上有效化合物的藥物制劑及其應(yīng)用。[0009]技術(shù)方案:
[0010]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
[0011]優(yōu)點(diǎn)及效果:
[0012]本發(fā)明的喹唑啉衍生物還具有但不限于以下有益效果:
[0013](I)相對(duì)于拉帕替尼，本發(fā)明所提供的喹唑啉衍生物1-2具有良好的藥理活性和選擇性。例如，喹唑啉衍生物1-2對(duì)體外培養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制活性IC5(l(l.! g/ml)值分別如下:對(duì)A-549和MCF-7的抑制活性為0.18和0.27 μ g/ml，對(duì)PC-3的抑制活性為10.2 ;而拉帕替尼對(duì)體外培養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制活性IC5(l(l.! g/ml)值分別如下:對(duì)A-549和MCF-7的抑制活性為1.56和3.15 μ g/ml，對(duì)PC-3的抑制活性為7.28。由此可見(jiàn)，所設(shè)計(jì)的喹唑啉衍生物具有更好的抑制活性和選擇性。
[0014](2)本發(fā)明的喹唑啉衍生物1-2具有較好的水溶性，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，其在0.1NHCl鹽酸中溶解度為0.008mg/mL，水中的溶解度可達(dá)0.05mg/ml H2O (溫度25°C )，而拉帕替尼在
0.1N HCl鹽酸中溶解度為0.001mg/mL，水中溶解度為0.007mg/mL (溫度25°C )，幾乎高于一個(gè)數(shù)量級(jí)。因而本發(fā)明的喹唑啉衍生物1-2具有較拉帕替尼更佳或至少相當(dāng)?shù)纳锢枚取?br> 【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】:
[0015]圖1是喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的通式；
[0016]圖2是合成式通式(I `)所示的化合物衍生物的路線圖。
【具體實(shí)施方式】:
[0017]本發(fā)明涉及通式(I )的新穎化合物、及互變異構(gòu)體和其鹽類(lèi)、及其制法，含有該藥理學(xué)上有效化合物的藥物制劑及其應(yīng)用。
[0018]通式(I )所示的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其特征在于:R1優(yōu)選自單取代的氫、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其特征在于:R1優(yōu)選自雙取代的氫、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:適用的酸為:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或蘋(píng)果酸。
5.權(quán)利要求1、2或3中所述任一化合物作為制備治療以異常ErbB家族PTK活性為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于:所述ErbB家族PTK選自EGFR、ErbBl(EGFR)和 ErbB2(HER2)。
7.權(quán)利要求1、2或3中所述任一化合物或鹽類(lèi)，以及含有該任一化合物或鹽類(lèi)作為活性成分的藥物組合物作為制備抗癌藥物的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其用于制備皮下給藥或口服的藥物制劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103554091SQ201310542061
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月5日
【發(fā)明者】蔡志強(qiáng), 李素君, 侯玲, 胡志泉, 孫洪濤, 李志利, 郭洪彬, 蔡奧飛 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué)