一種門冬氨酸鳥氨酸的緩釋制劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種門冬氨酸鳥氨酸的緩釋制劑，含主要成分門冬氨酸鳥氨酸和輔助添加劑，所述輔助添加劑能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明所述制劑中活性成分的可控釋放。該制劑制備成膠囊劑型后克服了門冬氨酸鳥氨酸的其他制劑，如注射劑，濃度大、保存及運(yùn)輸不方便；對病人患者自己使用時(shí)有困難等缺點(diǎn)，具有方便中老人患者服用，且吸收快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。所述門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑適用于因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化，脂肪肝、肝炎后綜合癥)引發(fā)的血氨升高及治療肝性腦病，如伴發(fā)或繼發(fā)于肝臟解毒功能受損(如肝硬化)的潛在性或發(fā)作期肝性腦病，尤其適用于治療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識模糊狀態(tài)等病癥。
【專利說明】一種門冬氨酸鳥氨酸的緩釋制劑及其制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，提供一種適用于肝性腦病的預(yù)防、治療和保護(hù)，特別是涉及一種門冬氨酸鳥氨酸緩釋膠囊劑型。
【背景技術(shù)】
[0002]肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是由嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的綜合征，臨床表現(xiàn)為意識障礙和行為失常，是嚴(yán)重肝病常見的并發(fā)癥和死亡原因。根據(jù)臨床表現(xiàn)，把肝性腦病分為四期。一期(前驅(qū)期)以輕度性改變和行為失常為特征，有時(shí)癥狀不明顯而異被忽略。二期(昏迷前期)以意識錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。三期為昏睡期，四期為昏迷期。本發(fā)明的治療定位，是因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化，脂肪肝、肝炎后綜合癥)引發(fā)的血氨升高及治療肝性腦病，如伴發(fā)或繼發(fā)于肝臟解毒功能受損(如肝硬化)的潛在性或發(fā)作期肝性腦病，尤其適用于治療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識模糊狀態(tài)。
[0003]我國是一個(gè)肝炎大國，僅以病毒性乙型肝炎為例，其病毒攜帶者就有1.3億人，現(xiàn)病患者2000多萬，其中轉(zhuǎn)為慢性肝硬化者約占30% ;有報(bào)道將亞臨床型肝性腦病統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，肝性腦病占肝硬變患者的70%。
[0004]對肝性腦病的治療方法及藥物的研究現(xiàn)狀:目前對肝性腦病治療方法不少，臨床上多根據(jù)不同的病因及疾病的不同階段進(jìn)行綜合治療，以期取得最佳療效?，F(xiàn)將近年來的HE治療方法及藥物綜述如下:
[0005]消除誘因，避·免過量的攝入蛋白，預(yù)防和治療消化道出血，消化道出血時(shí)引起低血容量、腸道產(chǎn)氨增多，可誘發(fā)或加重HE。避免大量排鉀利尿和放腹水。另外，應(yīng)降低門脈壓力、降低門靜脈血流量、降低門靜脈及肝內(nèi)血管阻力的藥物，預(yù)防和治療食管靜脈曲張及出血。
[0006]減少腸內(nèi)的毒物生成和吸收，抑制腸道細(xì)菌生長，清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，用生理鹽水或弱酸性溶液清潔灌腸，口服輕瀉劑如乳果糖，乳果糖分解生產(chǎn)的醋酸降低腸道pH、氨氣與氫離子結(jié)合生成銨離子，排出體外，減少氨的形成和吸收?？诜股啬軌蛞种颇c道細(xì)菌，如甲硝唑、新霉素、萬古霉素?？诜旅顾鼗蚩诜妄埫顾亍⑷ゼ兹f古霉素，適用于腎功能不良者。近來利福昔明因引起低耐藥和不良事件很少越來越受到臨床醫(yī)生的青睞，可作為治療HE的一線用藥。益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長，促進(jìn)非產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長，減少氨的生成，從而降低血氨。益生菌在治療HE方面使用較廣泛。
[0007]改善神經(jīng)系統(tǒng)功能藥物，支鏈氨基酸糾正氨基酸代謝紊亂，抑制大腦假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成；苯二氮受體拮抗劑，氟馬西尼。多巴胺受體激動劑溴隱亭，有激動突觸后多巴胺受體的作用，使神經(jīng)傳導(dǎo)功能加強(qiáng)。
[0008]其他治療方法:1)血液凈化治療，血衆(zhòng)置換是目前治療HE較成熟的方法,能清除血漿中毒素、抗體、激活免疫反應(yīng)的介質(zhì)和免疫復(fù)合物。其缺點(diǎn)亦明顯，易發(fā)生過敏、感染和出血、血鈣濃度降低、鈉水潴留，故不主張單純用血漿置換。2)肝移植。胎兒干細(xì)胞移植、門體分流術(shù)和堵塞，肝移植對許多目前尚無其他滿意治療方法逆轉(zhuǎn)的慢性肝病來說是一種公認(rèn)的有效治療方法，能夠從根本上解決肝功能失代償問題，從而就餓正一系列并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，延長患者生命。但由于其涉及到肝源、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、免疫抑制劑使用、經(jīng)濟(jì)等使得該項(xiàng)治療應(yīng)用受到限制。3)其他對癥及輔助治療，包括糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)；保護(hù)腦細(xì)胞功能、防治腦水腫；保持呼吸道通暢；高壓氧治療；中醫(yī)藥治療。
[0009]目前治療藥物存在的不足:目前治療肝性腦病比較理想的藥物還是乳果糖、乳梨醇。乳果糖服用后可產(chǎn)生腹脹、惡心、嘔吐等不適，乳果糖使腸道產(chǎn)氣莢膜桿菌也增殖，可能是導(dǎo)致腹脹的原因，加之甜度太大長期服用不易被患者接受。新霉素長期服用，少數(shù)患者出現(xiàn)聽力或腎功能減損，故服用新霉素不宜超過I個(gè)月。利福昔明是與利福霉素類似的藥物，通過抑制細(xì)菌的RNA合成而起到抑菌作用，可有效地抑制葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌的生長，但對腸桿菌無效，同時(shí)、抗生素長期應(yīng)用有引起菌群失調(diào)的危險(xiǎn)。谷氨酸鈉不易透過血腦屏障，谷氨酸鈉為堿性藥，可使血PH值升高，產(chǎn)生堿中毒，鈉離子可加重水腫、腹水及少尿。支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)的形成，從而改善HE癥狀，目前對門體分流性腦病的治療效果尚有爭議。苯二氮卓受體拮抗劑有學(xué)者提出氟馬西尼治療HE近期療效較好，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步證實(shí)，靜注給藥有部分患者可引起輕微和短暫的惡心、哦圖。另外，對肝性腦病患者的智能無顯著改善作用。溴隱亭是一種特異性的多巴胺受體促進(jìn)劑，有人認(rèn)為該藥對內(nèi)科常規(guī)治療無效的慢性門體分流性腦病有效，但該結(jié)論尚有爭議，另外可引起催乳素增高。
[0010]門冬氨酸鳥氨酸能直接有效的降低血氨，作為肝性腦病和預(yù)防治療的首選藥。普遍提高肝細(xì)胞內(nèi)的能量供應(yīng)，迅速恢復(fù)肝功能，可以降低各種慢性肝病的轉(zhuǎn)氨酶和血清膽紅素的水平，該產(chǎn)品為天然氨基酸成分，可以改善腫瘤患者由于負(fù)氮平衡所引起的各種癥狀，提高患者對于放療和化療的耐受能力；清楚蓄積在體內(nèi)的有毒物質(zhì)，減少肝細(xì)胞的損傷，作為腫瘤患者接受放療和化療的輔助用藥。但目前的已有制劑均無法實(shí)現(xiàn)控釋或者緩釋，且對于門冬氨酸鳥氨酸的普通制劑，如注射劑，其規(guī)格為5g:10ml，濃度大、保存及運(yùn)輸不方便；對病人患者自己使用時(shí)有困難。
[0011]但目前并沒有能夠很好實(shí)現(xiàn)門冬氨酸鳥`氨酸可控釋放的制劑，有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]為了更好地實(shí)現(xiàn)對門冬氨酸鳥氨酸的可控釋放，本發(fā)明的第一目的即在于提供一種門冬氨酸鳥氨酸緩釋膠囊劑型。
[0013]為實(shí)現(xiàn)第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0014]一種門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，按重量份計(jì)，由如下原料藥制備而成:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，由如下原料藥制備而成:
2.如權(quán)利要求1所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，由如下原料藥制備而成:
3.如權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋材料為乙基纖維素、硬脂酸、Eudragit丙烯酸樹脂RS100、Eudragit RL100或輕丙基甲基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選乙基纖維素和硬脂酸。
4.如權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯或聚乙二醇-4000，優(yōu)選聚乙二醇4000。
5.如權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，所述抗粘劑為二氧化硅、滑石粉和/或硬脂酸鎂，優(yōu)選二氧化硅。
6.如權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，由如下原料藥制備而成:
7.如權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，每單位劑量的緩釋制劑中門冬氨酸鳥氨酸的含量為0.1~lg。
8.如權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑為膠囊劑。
9.權(quán)利要求8所述門冬氨酸鳥氨酸緩釋制劑的制備方法，其特征在于:包括: (1)制備含藥丸芯:將門冬氨酸鳥氨酸過80目篩，處方量稱取，后加入空白丸芯，噴含PVP的85%乙醇溶液，造粒；40°C~50°C烘干，得含藥丸芯； (2)制備緩釋制劑:處方量稱取步驟(1)所得含藥丸芯，噴入緩釋材料的95%乙醇，40°C烘干，制粒，加入處方量的增塑劑和抗粘劑，25目整粒，混合均勻，測定中間體含量，合格后，填充膠囊，成 品檢驗(yàn)包裝，即得。
【文檔編號】A61P25/00GK103705490SQ201310535437
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】戴榮歡, 吳言俊, 陳文婕, 徐正秀 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司