一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種雙層球囊結(jié)構(gòu)藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，包括可充壓無孔的內(nèi)球囊和可滲透藥物的微孔滲透膜的外球囊，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其孔徑均勻，具有非常高的孔隙率和機(jī)械強(qiáng)度。本發(fā)明還公開了雙層球囊結(jié)構(gòu)藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管其制備方法，采用聚乙烯或尼龍12等材料，使用熱致相分離法制備微孔滲透膜，制作工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)，制作成本低等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，尤其是一種介入治療血管疾病所使用的藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。
【背景技術(shù)】
[0002]傳統(tǒng)的藥物洗脫球囊作為金屬支架血管成形術(shù)的一種有效補(bǔ)充，在支架藥物完全釋放后血管再狹窄過程中具有良好的應(yīng)用，正逐漸顯示出其優(yōu)越性。但藥物涂層球囊還存在著球囊表面的藥物在介入過程中的大量損失以及在與病變組織接觸的很短的過程中藥物轉(zhuǎn)載率低等問題。
[0003]為了解決上述問題，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)藥物洗脫球囊的構(gòu)造、組成和藥物傳遞方式進(jìn)行了一些的改進(jìn)，例如，現(xiàn)有技術(shù)雖然公開了一些球囊表面含有微孔結(jié)構(gòu)的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，CN200951251A公開了一種雙層球囊導(dǎo)管，其通過在普通的球囊導(dǎo)管外覆蓋一層穿有微孔的球囊，所述外層球囊由PE、PC、PEBAX等材料制備，微孔的孔徑為6~15 μ m，成孔率為5飛0%。其采用激光打孔或蝕刻技術(shù)制成微孔不但需要昂貴的儀器設(shè)備，同時(shí)制作工藝復(fù)雜，不適合規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)。激光打孔精密度雖然高，但激光高溫?zé)崛谖⒖走^程容易在微孔周圍產(chǎn)生微裂紋，進(jìn)而引起微孔滲透膜破裂的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而且采用激光打孔，孔隙率往往會(huì)受到限制，隨著孔隙率增加微裂紋現(xiàn)象更為嚴(yán)重，機(jī)械強(qiáng)度也隨之降低。蝕刻技術(shù)由于帶電粒子的通過，使微孔周圍分子發(fā)生電離，從而使聚合物鏈斷裂，斷裂處形成活性很高的新鏈段，化學(xué)穩(wěn)定性差，容易被浸蝕擴(kuò)大微孔直徑。
[0004]此外，US5282785A公開的一種微孔膜、半透膜和選擇性滲透膜的球囊導(dǎo)管，膜采用纖維、醋酸纖維、PVC、聚砜、聚丙烯腈、硅、聚脲等材料制成，膜微孔孔徑大小為IOAlymJM只是簡(jiǎn)單公開了其微孔的制備方法同樣有激光打孔或蝕刻技術(shù)，以及反相法、反熱法。其中反相法不適合低溫下不溶于任何溶劑的聚合物；而熱致相分離法與反熱法相比，進(jìn)一步使用萃取劑，更利于溶劑的除去，而且熱致相分離法的孔徑大小和分布更容易控制。因此，本發(fā)明采用熱致相分離法制備得到的一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，具有機(jī)械強(qiáng)度高和穩(wěn)定性好等顯著進(jìn)步。
[0005]對(duì)于如何低成本制備微孔滲透膜，并且具有較高的孔隙率和機(jī)械強(qiáng)度，以及如何避免血管中的蛋白等生物大分子容易造成微孔滲透膜堵塞，一直是本領(lǐng)域的技術(shù)難題，需進(jìn)一步研究開發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]鑒于現(xiàn)有技術(shù) 藥物涂層球囊導(dǎo)管藥物容易流失，現(xiàn)有技術(shù)制備的微孔具有孔徑不均勻，孔隙率低，機(jī)械強(qiáng)度差，工藝相對(duì)復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，不適合規(guī)?；a(chǎn)等局限性。
[0007]本發(fā)明根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題提供了一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管及其制備方法，采用聚乙烯或尼龍12等材料，使用熱致相分離法制備微孔滲透膜，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其孔徑均勻，具有非常高的孔隙率和機(jī)械強(qiáng)度，以及制作工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)，制作成本低等優(yōu)異特點(diǎn)。
[0008]此外，與激光打孔或蝕刻技術(shù)制成微孔相比，熱致相分離法具有許多優(yōu)點(diǎn)，如膜的微孔結(jié)構(gòu)更均勻和更容易控制，尤其適合低溫下不溶于任何溶劑、只在高溫下才能溶于部分溶劑的聚合物制膜。
[0009]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的具體技術(shù)方案:
一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管分為近端和遠(yuǎn)端，其遠(yuǎn)端含有內(nèi)球囊5和外球囊6，其特征在于:所述球囊導(dǎo)管的內(nèi)球囊5為可充壓無孔球囊，所述球囊導(dǎo)管的外球囊6為可滲透藥物的微孔滲透膜球囊，其中，孔隙率為50%~85%，徑向拉伸強(qiáng)度范圍15~40Mpa，軸向拉伸強(qiáng)度范圍15~65Mpa。
[0010]優(yōu)選孔隙率為60%~85%，徑向拉伸強(qiáng)度范圍25~40Mpa，軸向拉伸強(qiáng)度范圍45飛5Mpa，在具有更高的孔隙率的同時(shí)，保證更好的拉伸強(qiáng)度。
[0011]其中，所述導(dǎo)管分為近端和遠(yuǎn)端，所述近端有充壓口和注藥口，所述遠(yuǎn)端含有內(nèi)球囊5和外球囊6，構(gòu)成的雙層球囊，內(nèi)球囊5通過充壓導(dǎo)管3與近端的充壓口相連，外球囊6通過輸藥導(dǎo)管4與近端的注藥口相連。
[0012]所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管中微孔滲透膜球囊的孔徑優(yōu)選為f 8 μ m，孔徑分布均勻和集中，絕大多數(shù)微孔的孔徑集中在3飛μ m之間，更易于各種藥物的快速輸送。
[0013]其中，優(yōu)選所述外球囊6只在圓柱形部分2有微孔，在錐形部分I為無孔的結(jié)構(gòu)。由于錐形部分I是不與血管壁接觸的，其采用無孔結(jié)構(gòu)，可以提高藥物的生物利用度，避免藥物流失在血液中。
[0014]所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管使用步驟，首先，使用從充壓口注射氣體或液體，通過充壓導(dǎo)管3充盈內(nèi)球囊5并使狹窄的血管得到擴(kuò)張；然后御放部分壓力并使內(nèi)球囊5和外球囊6之間形成空隙；最后從注藥口注射藥物，并通過輸藥導(dǎo)管4輸送到微孔滲透膜制備得到的外球囊6，并通過外球囊6的微孔把藥物滲透釋放到血管內(nèi)壁的病變位置。在較短時(shí)間阻隔血流的情況下可以反復(fù)注射多次，并通過微孔滲透釋放藥物。
[0015]本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備前述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的方法，所述微孔滲透膜采用熱致相分離法制備，步驟主要包括:(1)將制備滲透膜球囊的聚合物材料與高沸點(diǎn)、低分子量的液態(tài)或固態(tài)稀釋劑混合，在高溫下形成均相溶液；(2)將混合物溶液通過模具制成所需要的球囊形狀；(3)冷卻溶液使其發(fā)生相分離；(4)使用萃取劑萃取稀釋劑；(5)除去萃取劑相便得到微孔結(jié)構(gòu)的滲透膜，即微孔滲透膜。
[0016]所述相分離是指液-液或固-液兩相分離，高溫為180°C _220°C，冷卻可為室溫慢慢冷卻，或者液氮迅速冷卻，冷卻至出現(xiàn)相分離即可；萃取劑為甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑。
[0017]發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)研究表明，通過熱致相分離法制備的微孔滲透膜球囊與其它方法制備的微孔球囊相比，在拉伸強(qiáng)度和穩(wěn)定性方面具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。因?yàn)榧す獯蚩资峭ㄟ^高溫?zé)崛谀げ牧隙a(chǎn)生微孔，雖然是局部高溫?zé)崛?，但仍容易在微孔周圍產(chǎn)生微裂紋，尤其是在孔隙率達(dá)到較高50%以上的時(shí)候，很容易造成微孔膜破裂，其徑向或軸向拉伸強(qiáng)度都會(huì)大大降低。蝕刻技術(shù)由于帶電粒子的通過，使微孔周圍分子發(fā)生電離，從而使聚合物鏈斷裂，斷裂處形成活性很高的新鏈段，穩(wěn)定性差，容易被浸蝕擴(kuò)大微孔直徑。熱致相分離法制備的微孔具有拉伸強(qiáng)調(diào)高，穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，而且膜和微孔的結(jié)構(gòu)都是一步到位直接成型，不用先加工成膜然后再間接制作微孔，相對(duì)其它制備方法，工藝更加簡(jiǎn)單。
[0018]為了解決上述問題，本發(fā)明擬采用以下步驟制備微孔滲透膜球囊，根據(jù)球囊尺寸要求將制備得到微孔滲透膜的管坯放進(jìn)對(duì)應(yīng)尺寸和形狀的模具中，模具放在加熱好的導(dǎo)熱介質(zhì)中，在吹脹球囊的同時(shí)拉伸管坯進(jìn)而形成球囊?；蚴莾?yōu)選，將聚合物和稀釋劑混合后加熱形成均相溶液，注入到球囊的形狀的模具中；待冷卻后由于溶解能力下降和聚合物結(jié)晶因素誘發(fā)產(chǎn)生液-液或固-液兩相分離，聚合物相與稀釋劑相形成相間結(jié)構(gòu)；再用萃取劑萃取稀釋劑，最后除去萃取劑相，使聚合物和稀釋劑混合物中的稀釋劑所占空間變?yōu)槲⒖?，即連貫形成微孔結(jié)構(gòu)的球囊。最后，將制備好的用于充壓無孔球囊與連接的導(dǎo)管插入到微孔滲透膜球囊里面，通過激光焊接的方式把微孔滲透膜球囊作為外球囊和無孔球囊作為內(nèi)球囊，一起融合以達(dá)到粘結(jié)狀態(tài)形成雙層球囊結(jié)構(gòu)。
[0019]所述熱致相分離法采用的聚合物，選自聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯、聚四氟乙烯、聚砜、殼聚糖、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚氨酯、尼龍12、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物的一種或其兩種以上的共聚物。 [0020]所述熱致相分離法采用的聚合物優(yōu)選為親水性材料，選自尼龍12、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物的一種。
[0021]現(xiàn)有技術(shù)采用纖維、醋酸纖維制備的微孔膜機(jī)械強(qiáng)度差，所制得的微孔膜容易破裂，尤其是在高孔隙率的時(shí)候。而采用親水性差的材料PE、PVC、PC、PEBAX、聚砜、聚丙烯腈等，容易吸附蛋白等生物大分子堵塞微孔，進(jìn)一步阻止外球囊里面的藥物釋放到血管內(nèi)壁。而本發(fā)明進(jìn)一步采用兩性聚合物，尼龍12、乙烯-乙烯醇或乙烯-丙烯酸，既保持良好的機(jī)械強(qiáng)度避免微孔膜破裂，同時(shí)具有較好的親水性利于藥物釋放到血管內(nèi)壁。
[0022]所述熱致相分離法采用的稀釋劑，選自PEG聚乙二醇、植物油、動(dòng)物油、礦物質(zhì)油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、脂肪醇、脂肪胺、二苯醚的一種，稀釋劑的用量?jī)?yōu)選為聚合物重量的60%~90%，可以保證高的孔隙率。
[0023]許多結(jié)晶的、帶有強(qiáng)氫鍵作用的聚合物在室溫下溶解性差，難有合適的溶劑。而通過使用高沸點(diǎn)、低揮發(fā)性的稀釋劑在高溫條件下溶解聚合物，可以擴(kuò)大膜材料的范圍。經(jīng)過降溫淬冷處理后的膜經(jīng)過萃取劑脫除稀釋劑，原來混合物中稀釋劑占有的空間變成了微孔，所得到的膜孔徑大小及孔隙率可調(diào)，制備過程可連續(xù)化。
[0024]所述熱致相分離法還可以在步驟(1)中添加填充劑混合，高溫下形成均相溶液，其中添加填充劑選自二氧化硅或淀粉中的一種。熱致相分離法雖然有很多優(yōu)點(diǎn)，如微孔膜機(jī)械強(qiáng)度和孔隙率高，以及成膜工藝容易控制等。然而，該方法制備微孔滲透膜仍存在一些缺點(diǎn)容易形成封閉的胞腔狀孔結(jié)構(gòu)。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，添加二氧化硅或淀粉可以克服此缺點(diǎn)，其中，填充劑二氧化硅或淀粉的用量為聚合物和稀釋劑總重量為廣20%。
[0025]為了進(jìn)一步改善微孔表面的親水性，所述微孔滲透膜的微孔進(jìn)一步通過親水極性單體接枝。所述接枝方法為紫外光接枝、等離子體接枝、輻射接枝、化學(xué)接枝。
[0026]所述親水極性單體，選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥乙酯、醋酸乙烯酯或丙烯腈的中一種。
[0027]所述微孔滲透膜球囊導(dǎo)管，從外球囊內(nèi)部滲透釋放的藥物，包括抗氧化藥物、抗凝血類藥物、抗癌類藥物、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生類藥物、抗炎類藥物、免疫抑制劑藥物、以及與內(nèi)皮細(xì)胞或其表面結(jié)合的單克隆抗體中的一種或幾種。[0028]上述抗氧化藥物包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶Q10、谷胱甘肽過氧化物酶等；抗凝血類藥物包括阿司匹林、肝素、氯吡格雷等；抗癌類藥物包括秋水仙堿、雷帕霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫司、依維莫司等；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生類藥物包括血管肽、皮質(zhì)激素、韓離子拮抗劑等；抗炎類藥物包括更生霉素、Depsidomycin、KanglemycinC、Spergualin、Mytiocin、Gllooxin等；免疫抑制劑藥物包括環(huán)孢霉素A、環(huán)孢霉素C、布雷菲德菌素A等；與內(nèi)皮細(xì)胞或其表面結(jié)合的單克隆抗體包括CD34抗體，含有Fab片段的抗體
坐寸。
[0029]名詞解釋:
孔隙率:滲透球囊孔面積/滲透球囊總面積X100%。
[0030]相分離:包括液-液或固-液兩相分離。
[0031]親水極性單體接枝:指將親水性單體通過紫外光接枝、等離子體接枝、輻射接枝或化學(xué)接枝方法連接在微孔滲透膜聚合物表面。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的有益效果:
本發(fā)明的提供的藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，其微孔滲透膜球囊的孔隙率為50%~85%，且徑向拉伸強(qiáng)度范圍15~40Mpa，軸向拉伸強(qiáng)度范圍15飛5Mpa，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有更好的藥物釋放效果和拉伸強(qiáng)度。保證了在如此高的孔隙率時(shí)，具有如此優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度，可以滿足球囊反復(fù)擴(kuò)張和收縮的需要，減少破裂的可能性，現(xiàn)有技術(shù)難以得到該孔隙率和拉伸強(qiáng)度的產(chǎn)品。
[0032]特別是當(dāng)孔隙率為60%~85%，徑向拉伸強(qiáng)度范圍25~40Mpa，軸向拉伸強(qiáng)度范圍45飛5Mpa，保證了藥物釋放效果和拉伸強(qiáng)度。此外，本發(fā)明得到的藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的孔徑為f 8 μ m,孔徑分布也更為均勻和集中，絕大多數(shù)微孔的孔徑集中在3飛μ m之間，更易于各種藥物的快速輸送。
[0033]其中，所述外球囊6在圓柱形部分2有微孔，在錐形部分1為無孔的結(jié)構(gòu)。由于錐形部分1是不與血管壁接觸的，其采用無孔結(jié)構(gòu)，可以提高藥物的生物利用度，避免藥物流失在血液中。
[0034]本發(fā)明的微孔滲透膜采用熱致相分離法制備，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有微孔的孔徑及其分布更為均勻和更容易控制，孔隙率和機(jī)械強(qiáng)度高，以及制作工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)，制作成本低等突然的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
[0035]本發(fā)明所述一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管制備方法，充分避免微孔膜在熱加工吹塑成型過程中造成微孔的孔徑和分布的變化，而且膜和微孔的結(jié)構(gòu)都是一步到位直接成型，不用先加工成膜然后再間接制作微孔，相對(duì)其它現(xiàn)有技術(shù)，工藝更加簡(jiǎn)單。
[0036]本發(fā)明制備微孔滲透膜的過程進(jìn)一步添加了填充劑，選自二氧化硅或淀粉的一種，克服制備微孔滲透膜容易形成封閉的胞腔狀孔結(jié)構(gòu)的缺陷。
[0037]本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選采用兩性聚合物，尼龍12、乙烯-乙烯醇或乙烯-丙烯酸，既保持良好的機(jī)械強(qiáng)度避免微孔膜破裂，同時(shí)具有較好的親水性利于藥物釋放到血管內(nèi)壁。此外，本發(fā)明還可以通過親水極性單體接枝，進(jìn)一步改善其微孔表面的親水性。
[0038]【專利附圖】

【附圖說明】
[0039]圖1制作微孔滲透膜球囊模具結(jié)構(gòu)圖，其中，1錐形部分，2圓柱形部分。[0040]圖2微孔滲透膜球囊結(jié)構(gòu)圖，其中，1錐形部分，2圓柱形部分，3充壓導(dǎo)管，4輸藥導(dǎo)管，5內(nèi)球囊，6外球囊。
[0041]圖3各種制備微孔方法的孔徑分布圖，其中，曲線7對(duì)應(yīng)實(shí)施例1，曲線8對(duì)應(yīng)實(shí)施例2，曲線9對(duì)應(yīng)實(shí)施例3，曲線10對(duì)應(yīng)實(shí)施例4，曲線11對(duì)應(yīng)激光打孔，曲線12對(duì)應(yīng)蝕刻技術(shù)。
【具體實(shí)施方式】
[0042]實(shí)施例1 Nylonl2藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的制備
將lg Nylonl2和0.6g PEG混合，220°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(參見附圖1 )，待適當(dāng)溫度下冷卻固化后，用丙酮萃取出PEG3到4次，每次約6h ;在50°C真空烘箱中抽真空干燥14h后取出微孔膜球囊。最后，(參見附圖2)將制備好的用于充壓無孔內(nèi)球囊5與連接的充壓導(dǎo)管3插入到微孔滲透膜外球囊6里面，通過激光焊接的方式把微孔膜球囊作為外球囊6和無孔球囊作為內(nèi)球囊5，一起融合以達(dá)到粘結(jié)狀態(tài)形成雙層球囊結(jié)構(gòu)，再焊接導(dǎo)管近端部分形成球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。
[0043]孔隙率50.37%,平均孔徑7.87 μ m。
[0044]實(shí)施例2乙烯-丙烯酸藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的制備:
將lg乙烯-丙烯酸(EEA)和0.9g 二苯醚(DPE)混合，180°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(參見附圖1);待適當(dāng)溫度下冷卻固化后，用甲醇對(duì)其萃取DPE 3到4次，每次約6h ;在50°C真空烘箱中抽真空干燥14h后取出微孔膜球囊。最后，(參見附圖2)將制備好的用于充壓無孔內(nèi)球囊5與連接的充壓導(dǎo)管3插入到微孔滲透膜外球囊6里面，通過激光焊接的方式把微孔膜球囊作為外球·囊6和無孔球囊作為內(nèi)球囊5，一起融合以達(dá)到粘結(jié)狀態(tài)形成雙層球囊結(jié)構(gòu)，再焊接導(dǎo)管近端部分形成球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。
[0045]孔隙率84.92%,平均孔徑1.09 μ m。
[0046]實(shí)施例3乙烯-乙烯醇藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的制備:
將lg乙烯-乙烯醇和0.8g PEG混合，220°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(參見附圖1);待冷卻后產(chǎn)生相分離，聚合物相與稀釋劑相形成相間結(jié)構(gòu)；再用萃取劑丙酮脫除稀釋劑PEG，混合物中原稀釋劑所占空間變?yōu)槲⒖?，即連貫形成微孔滲透膜結(jié)構(gòu)的球囊。最后，(參見附圖2)將制備好的用于充壓無孔內(nèi)球囊5與連接的充壓導(dǎo)管3插入到微孔滲透膜外球囊6里面，通過激光焊接的方式把微孔膜球囊作為外球囊6和無孔球囊作為內(nèi)球囊5，一起融合以達(dá)到粘結(jié)狀態(tài)形成雙層球囊結(jié)構(gòu)，再焊接導(dǎo)管近端部分形成球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。
[0047]孔隙率60.45%,平均孔徑3.83 μ m。
[0048]實(shí)施例4乙烯-乙烯醇藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的制備:
將lg乙烯-乙烯醇、0.85gPEG和0.135g 二氧化硅混合，220°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(參見附圖1);待冷卻后產(chǎn)生相分離，聚合物相與稀釋劑相形成相間結(jié)構(gòu)；再用萃取劑丙酮脫除稀釋劑PEG，混合物中原稀釋劑所占空間變?yōu)槲⒖?，即連貫形成微孔結(jié)構(gòu)的球囊。
[0049]將該球囊放入10wt% HF溶液中浸泡6h，再用純水浸泡24h以除去生成的可溶性硅化合物，最后在真空烘箱中常溫干燥24h得到微孔滲透膜球囊。
[0050]最后，(參見附圖2)將制備好的用于充壓無孔內(nèi)球囊5與連接的充壓導(dǎo)管3插入到微孔滲透膜外球囊6里面，通過激光焊接的方式把微孔膜球囊作為外球囊6和無孔球囊作為內(nèi)球囊5，一起融合以達(dá)到粘結(jié)狀態(tài)形成雙層球囊結(jié)構(gòu)，再焊接導(dǎo)管近端部分形成球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。
[0051] 孔隙率72.45%,平均孔徑5.03 μ m。
[0052]實(shí)驗(yàn)研究表明填充劑二氧化硅的含量為f 20%，并未很大程度的改變聚合物與稀釋劑之間的熱力學(xué)相互作用參數(shù)，但相對(duì)于實(shí)施例1-3的方案未發(fā)現(xiàn)有明顯形成封閉的胞腔狀孔結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，最有利于微孔膜孔連通性的提高，透水性能的提高最大。
[0053]同時(shí)，將填充劑替換為淀粉具有一致的結(jié)果。
[0054]實(shí)施例5親水極性單體接枝
使用實(shí)施例2相同的方法，采用聚丙烯制備微孔滲透膜球囊，然后化學(xué)接枝改進(jìn)其表面的親水性。具體分為兩步:首先在強(qiáng)氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，把聚丙烯制備的微孔滲透膜球囊浸入過硫酸鉀水溶液中處理，對(duì)其表面進(jìn)行羥基化；其次，用硝酸銨作為引發(fā)劑引發(fā)丙烯酰胺在羥基化了的膜表面進(jìn)行接枝聚合，接枝鏈水解后的羧基基團(tuán)使親水性大大提高。
[0055]實(shí)施例6蝕刻技術(shù)制備微孔球囊擴(kuò)張導(dǎo)管
采用Nylonl2聚合物材料吹塑成型為球囊，然后把球囊擴(kuò)張并置于暗室，由放射性同位素裂變而產(chǎn)生碎片撞擊球囊表面形成細(xì)小的徑跡，再將球囊浸入浸蝕劑中使細(xì)小徑跡被腐蝕擴(kuò)大成微孔結(jié)構(gòu)。
[0056]孔隙率32%，平均孔徑9.29 μ m。
[0057]實(shí)施例7激光打孔技術(shù)制備微孔球囊擴(kuò)張導(dǎo)管
采用Nylonl2聚合物材料吹塑成型為球囊，然后把球囊內(nèi)充盈氣體擴(kuò)張，由激光直接在球囊表面燒蝕打孔，即可得到微孔結(jié)構(gòu)的球囊。
[0058]孔隙率35%，平均孔徑10.02 μ m。
[0059]實(shí)施例8拉伸強(qiáng)度測(cè)試
取實(shí)施例1-4制備的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管和實(shí)施例6-7制備的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管各10個(gè)，孔隙率分別分布為50%~85%，把球囊主體節(jié)段剪裁成長(zhǎng)方形，方向取徑向和軸向兩個(gè)方向，每個(gè)方向測(cè)試5個(gè)樣品。對(duì)比球囊的拉伸強(qiáng)度并統(tǒng)計(jì):
【權(quán)利要求】
1.一種藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管分為近端和遠(yuǎn)端，其遠(yuǎn)端含有內(nèi)球囊(5)和外球囊(6)，其特征在于:所述球囊導(dǎo)管的內(nèi)球囊(5)為可充壓無孔球囊，所述球囊導(dǎo)管的外球囊(6)為可滲透藥物的微孔滲透膜球囊，其中，孔隙率為50%~85%，徑向拉伸強(qiáng)度范圍15~40Mpa，軸向拉伸強(qiáng)度范圍15飛5Mpa。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，其特征在于:孔隙率為60%~85%，徑向拉伸強(qiáng)度范圍25~40Mpa，軸向拉伸強(qiáng)度范圍45~65Mpa。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，其特征在于:微孔滲透膜球囊的孔徑為8 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，其特征在于:所述外球囊(6)只在圓柱形部分(2)有微孔，在錐形部分(1)為無孔的結(jié)構(gòu)。
5.一種制備權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的藥物傳遞球囊擴(kuò)張導(dǎo)管方法，其特征在于:所述可滲透藥物的微孔滲透膜球囊采用熱致相分離法制備，步驟分為:(1)將制備滲透膜球囊的聚合物材料與高沸點(diǎn)、低分子量的液態(tài)或固態(tài)稀釋劑混合，在高溫下形成均相混合物溶液；(2)將混合物溶液制成所需要的球囊形狀；(3)冷卻溶液使其發(fā)生相分離；(4)使用萃取劑萃取稀釋劑；(5)除去萃取劑相便得到微孔結(jié)構(gòu)的滲透膜。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:所述熱致相分離法采用的聚合物為聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯、聚四氟乙烯、聚砜、殼聚糖、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚氨酯、尼龍12、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物中的一種或其兩種以上的共聚物；所述稀釋劑為聚乙二醇、植物油、動(dòng)物油、礦物質(zhì)油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、脂肪醇、脂肪胺、二苯醚中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于:所述稀釋劑的用量為聚合物重量的60%~90%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于:在所述步驟(1)中添加填充劑，其中所述填充劑為二氧化硅或淀粉的一種，填充劑的用量為聚合物和稀釋劑總重量為廣20%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于:在所述步驟(1)中添加填充劑，其中所述填充劑為二氧化硅或淀粉的一種，填充劑的用量為聚合物和稀釋劑總重量為廣20%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一權(quán)利要求所述方法，其特征在于:所述微孔滲透膜球囊的微孔滲透膜的微孔通過親水極性單體接枝，所述親水極性單體，為丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥乙酯、醋酸乙烯酯或丙烯腈中的一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于:所述接枝方法為紫外光接枝、等離子體接枝、輻射接枝或化學(xué)接枝。
【文檔編號(hào)】A61M29/02GK103623497SQ201310535041
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月1日
【發(fā)明者】申峰, 袁玲, 常恩澤 申請(qǐng)人:深圳市信立泰生物醫(yī)療工程有限公司