一種復方間苯三酚凍干口腔崩解片及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種崩解時間控制在10秒內(nèi)并不易碎的含有間苯三酚／三甲氧間苯三酚活性成分的凍干口腔崩解片及制備方法。本發(fā)明復方間苯三酚凍干口腔崩解片(又稱復方間苯三酚凍干片)中由主藥和輔料組成，其中輔料由四種原料組成，采用冷凍干燥法制成凍干片。優(yōu)點是本發(fā)明制備的復方間苯三酚凍干口腔崩解片，片子的孔隙率高，具有入口即化的感覺，口感好，無沙躒感，輔料用量少，片重體積小，不易碎，可以在無水條件下服用并快速起效。在舌下10秒內(nèi)即可崩解并釋藥，同時可以避免胃酸降解和肝首過效應(yīng)，能夠明顯降低副作用，減少對消化道刺激等優(yōu)點。
【專利說明】—種復方間苯三酚凍干口腔崩解片及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥劑領(lǐng)域，特別涉及一種復方間苯三酚凍干口腔崩解片及制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]褐藻多酚是一類結(jié)構(gòu)獨特的天然產(chǎn)物，其基本結(jié)構(gòu)單元是間苯三酚。間苯三酚又名根皮昔酚、藤黃酚，間苯三酚在法國和其他歐洲國家應(yīng)用已有40多年，在我國也有近8年了。它的解痙作用迅速，效果顯著以及沒有毒副作用的特點已廣泛地被人們認可。大量的臨床試驗結(jié)果充分肯定了間苯三酚在婦產(chǎn)科、泌尿科、肝-胃腸科等領(lǐng)域的應(yīng)用價值。
[0003]間苯三酚/三甲基間苯三酚屬于一種新型的解痙止疼藥，它直接作用于胃腸道和泌尿生殖道平滑肌，是親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，間苯三酚/三甲基間苯三酚的特點是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時，不會產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用。間苯三酚及三甲基間苯三酚都不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對心血管功能沒有影響。動物藥理試驗顯示，它只作用于痙攣平滑肌，對正常平滑肌影響極小。亞急性毒性和長期毒性試驗顯示，間苯三酚及三甲基間苯三酚對動物生長、重要器官的宏觀和微觀組織學、血液和生化指標沒有不良影響:特殊毒性試驗研究表明，間苯三酚、1，3，5_三甲氧苯?jīng)]有致畸、致突變(致癌)性。
[0004]間苯三酚、三甲基間苯三酚給藥后，在肝、腎和小腸組織分布濃度最高，腦組織最低，48小時后體內(nèi)僅有少量的藥物殘留，該藥在體內(nèi)的代謝主要通過肝臟的葡萄糖偶合作用，經(jīng)尿路和糞便排泄，藥物經(jīng)尿路排泄全部以葡萄糖偶合物的形式排出。
[0005]該間苯三酚復方制劑適用于消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛。
[0006]間苯三酚在減輕產(chǎn)婦自然分娩痛苦方面具有廣泛的應(yīng)用前景。研究結(jié)果表明，間苯三酚注射液能顯著縮短分娩時間，加速宮口擴張，縮短分娩時間，從而減輕產(chǎn)婦痛苦。
[0007]目前國內(nèi)外市場上已有間苯三酚的劑型有注射液及凍干口腔崩解片。其注射液已有國內(nèi)廠家生產(chǎn)；間苯三酚凍干口腔崩解片(又名間苯三酚口服凍干片)國內(nèi)尚沒有產(chǎn)品上市；在法國Laboratoire L.Lafon生產(chǎn)間苯三酚口服凍干片，商品名為斯帕豐(Spasfon-Lyoc)，但其片的重量極大(約700毫克/片)，體積大(直徑約為16毫米)，易掉粉的、易碎、生產(chǎn)成本高。凍干口崩解片的輔料為右旋糖酐70、甘露醇。其工藝為冷凍干燥工藝。溶出效果差。法國Laboratoire L.Lafon另外生產(chǎn)復方間苯三酹口服包衣片Spasfon-comprime (rose),活性成分為間苯三酹、三甲基間苯三酹,產(chǎn)品已經(jīng)上市,該片顯然比口腔崩解片吸收慢，起效慢。
[0008]口腔崩解制劑的最終技術(shù)目的是崩解迅速，口感良好，使患者易于接受，提高患者的依從性。根據(jù)研究，一般口腔內(nèi)異物的停留時間超過15秒鐘，人就有咀嚼異物的條件反射。崩解時間在15秒以內(nèi)是個金標準。本發(fā)明的
【發(fā)明者】在研究中發(fā)現(xiàn)，法國上市的間苯三酚口服凍干片，由于輔料加入量過多，崩解時間超過了 30秒，而且該上市的凍干片易碎易掉粉。[0009]目前無國內(nèi)外采用凍干法制得復方間苯三酚凍干口腔崩解片的相關(guān)文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0010]本發(fā)明針對現(xiàn)有產(chǎn)品的上述技術(shù)中存在的問題，把現(xiàn)有的復方間苯三酚普通包衣片改進成復方間苯三酚凍干口腔崩解片，新制劑的優(yōu)點是:可以在無水條件下服用并快速起效，在舌下10秒鐘內(nèi)即可崩解并釋藥，然后通過口腔黏膜吸收，通過胃前黏膜，進入上腔靜脈，這樣吸收的藥物起效快，生物利用度高，同時可以避免胃酸降解和肝首過效應(yīng)，能夠明顯降低副作用，減少對消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點。
[0011]本發(fā)明制備的復方間苯三酚凍干口腔崩解片，片子的孔隙率高，具有入口即化的感覺，口感好、輔料用量少，片重體積小，不易碎。
[0012]本
【發(fā)明者】通過對該凍干片制劑工藝的研究，發(fā)現(xiàn)在粘合劑海藻酸鈉中加入一定量的低聚木糖醇，能大大縮短崩解釋藥時間，使得該凍干片能夠在舌下10秒內(nèi)即可崩解釋藥。
[0013]本
【發(fā)明者】經(jīng)過深入研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)在該口腔崩解片的制備工藝中，加入少量的玉米朊，可以顯著增加凍干片的韌性，使之不易破碎不易掉粉，解決了傳統(tǒng)凍干片普遍存在的易碎易掉粉的問題。
[0014]本發(fā)明的目的在于提供一種間苯三酚復方制劑的凍干口腔崩解片；其包含活性成分間苯三酚和三甲基間苯三酚，以及主要輔料海藻酸鈉、低聚木糖醇和玉米朊。
[0015]所述凍干口腔崩解片在舌下10秒內(nèi)即可崩解釋藥，更優(yōu)選小于等于8秒；更優(yōu)選小于等于6秒；和/或所述凍干口腔崩解片的硬度小于等于I %，更優(yōu)選小于等于0.6% ；和/或所述的組合物單位劑量小于700mg,優(yōu)選小于等于600mg,更優(yōu)選小于等于500mg,小于等于400mg,小于等于300mg,最優(yōu)選270_290mg。。
[0016]所述的間苯三酚復方制劑的凍干口腔崩解片，由:以二水合物計，80重量份的間苯三酚；80重量份的三甲基間苯三酚；60-80重量份的海藻酸鈉；30重量份的低聚木糖醇；5重量份的玉米朊；和I重量份的甜菊甙組成。
[0017]優(yōu)選地所述重量份單位為mg。
[0018]在一個優(yōu)選的實施方式中，所述的間苯三酚復方制劑的凍干口腔崩解片，每片的組分組成為:
[0019]a主藥:80毫克間苯三酚(按二水合物計)、80毫克三甲基間苯三酚。
[0020]b輔料:60-80毫克海藻酸鈉、30毫克低聚木糖醇、5毫克玉米朊、I毫克甜菊甙。
[0021]本發(fā)明還提供了該凍干口腔崩解片的制備方法包括以下步驟:
[0022]將間苯三酚、三甲基間苯三酚溶解于水溶液中，加入海藻酸鈉、低聚木糖、甜菊甙溶解，制成溶液A ;將玉米朊加入適量的75%的乙醇水溶液中溶解，制成溶液A ;將溶液A和溶液B混合，并加適量的水稀釋，充分混均；分裝至合適體積的模具中，經(jīng)低溫凍結(jié)，放入凍干機中抽真空，并升華至物料完全干燥，壓封、包裝，為凍干片。
【具體實施方式】:
[0023]以下通過實施例和比較例進一步詳細地說明本發(fā)明。
[0024]根據(jù)表1所示的成分及其數(shù)量制備復方間苯三酚凍干口腔崩解片，其具體方法如下:
[0025]將間苯三酚、三甲基間苯三酚溶解于水溶液中，加入海藻酸鈉、低聚木糖、甜菊甙溶解，制成溶液A ;將玉米朊加入適量的75%的乙醇水溶液中溶解，制成溶液A ;將溶液A和溶液B混合，并加適量的水稀釋，充分混均；分裝至合適體積的模具中，經(jīng)低溫凍結(jié)，放入凍干機中抽真空，并升華至物料完全干燥，壓封、包裝，為凍干片。
[0026]表1
[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種復方間苯三酚的凍干口腔崩解片，其特征在于所述的凍干口腔崩解片由以二水合物計，80重量份的間苯三酚；80重量份的三甲基間苯三酚；60— 80重量份的海藻酸鈉；30重量份的低聚木糖醇；5重量份的玉米朊；和I重量份的甜菊甙組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干口腔崩解片，其特征在于所述凍干口腔崩解片在舌下10秒內(nèi)即可崩解釋藥，更優(yōu)選小于等于8秒；更優(yōu)選小于等于6秒；和/或所述凍干口腔崩解片的硬度小于等于I %，更優(yōu)選小于等于0.6% ;和/或所述的組合物單位劑量小于700mg,優(yōu)選小于等于600mg,更優(yōu)選小于等于500mg,小于等于400mg,小于等于300mg,最優(yōu)選 270-290mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干口腔崩解片，其特征在于，所述的凍干口腔崩解片，每片的組分組成為: a主藥:以二水合物計，80毫克間苯三酚；80毫克三甲基間苯三酚； b輔料:60-80毫克海藻酸鈉；30毫克低聚木糖醇；5毫克玉米朊；1毫克甜菊甙。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干口腔崩解片，其特征在于所述凍干口腔崩解片的制備方法包括以下步驟: 將間苯三酚、三甲基間苯三酚溶解于水溶液中，加入海藻酸鈉、低聚木糖、甜菊甙溶解，制成溶液A ;將玉米朊加入適量的75%的乙醇水溶液中溶解，制成溶液A ;將溶液A和溶液B混合，并加適量的水稀釋，充分混均；分裝至合適體積的模具中，經(jīng)低溫凍結(jié)，放入凍干機中抽真空，并升華至物料完全干燥，壓封、包裝，為凍干口腔崩解片。
5.權(quán)利要求1-4任一項的復方間苯三酚的凍干口腔崩解片的制方法，其特征在于所述方法包括以下步驟: 將間苯三酚、三甲基間苯三酚溶解于水溶液中，加入海藻酸鈉、低聚木糖、甜菊甙溶解，制成溶液A ;將玉米朊加入適量的75%的乙醇水溶液中溶解，制成溶液A ;將溶液A和溶液B混合，并加適量的水稀釋，充分混均；分裝至合適體積的模具中，經(jīng)低溫凍結(jié)，放入凍干機中抽真空，并升華至物料完全干燥，壓封、包裝，為凍干口腔崩解片。
【文檔編號】A61K47/42GK103494792SQ201310377383
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】宋成剛, 宋偉國, 彼得·普勞克斯, 林文翰, 陳冀勝, 吳偉成, 徐邦潛, 周洪 申請人:壽光富康制藥有限公司, 山東富康生物技術(shù)生產(chǎn)力促進中心, 濰坊和康生物技術(shù)有限公司