β-腎上腺素受體biased拮抗劑在制藥中的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)域，具體涉及β-腎上腺素受體biased拮抗劑在制藥中的用途。尤其涉及β-腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛：carvedilol和阿普洛爾：alprenolol在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶的藥物中的用途。本發(fā)明經(jīng)新物體辨別和條件性恐懼記憶的兩種不同小鼠記憶模型試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)β-腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛或阿普洛爾能提高小鼠條件性恐懼記憶的再鞏固并對(duì)新物體辨別記憶的再鞏固無(wú)明顯影響，而β-腎上腺素受體非biased拮抗劑如普奈洛爾和倍他洛兒，卻抑制小鼠條件性恐懼記憶和物體辨別記憶的再鞏固。本發(fā)明的β-腎上腺素受體biased拮抗劑可制備進(jìn)神中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶的藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】卩-腎上腺素受體biased括抗劑在制藥中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)域，涉及3 _腎上腺素受體biased拮抗劑在制藥 中的用途。尤其涉及￠-腎上腺素受體biased拮抗劑(例如卡維地洛：carvedilol和阿普 洛爾：alprenolol)在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前對(duì)腦高級(jí)功能之一的記憶的研究是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)，也是當(dāng)今自然 科學(xué)領(lǐng)域的25個(gè)重大難題之一，尤其對(duì)于負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)系統(tǒng)是如何存儲(chǔ)和管理外 界大量信息的研究一直是神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。因此，對(duì)于記憶各個(gè)層面的研究，對(duì)于 理解神經(jīng)系統(tǒng)重大腦疾病如老年癡呆，創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥等的發(fā)病機(jī)制和臨床治療是尤為 重要的。
[0003] 研究顯示，通常記憶大致分為如下階段：記憶的獲得（memory encoding)， 鞏固（consolidation)，記憶信息的讀取（也叫記憶的再激活retrieval),再鞏固 (reconsolidation)。記憶的鞏固理論最初由Muller和Pilzecker在1900年提出，近年 來(lái)Dudai提出較為具體和詳細(xì)的鞏固假說(shuō)：當(dāng)大腦獲得外界信息即刻形成瞬時(shí)記憶或短時(shí) 記憶，此時(shí)的短時(shí)記憶不穩(wěn)定易丟失，只有當(dāng)短時(shí)程記憶轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)時(shí)程記憶，信息才能被強(qiáng) 化、整合、重組，系統(tǒng)性存儲(chǔ)于一些特定腦區(qū)，最后變得穩(wěn)固。若記憶信息被讀取后，記憶將 再次經(jīng)歷重新穩(wěn)定的過(guò)程，稱(chēng)之為記憶再鞏固。之前的研究認(rèn)為記憶一旦被鞏固下來(lái)后，其 強(qiáng)度不再變化，并且不易被破壞。然而有研究發(fā)現(xiàn)記憶被鞏固后并非一直處于休眠狀態(tài)或 者保持固定不變的強(qiáng)度。1968年Misanin等人認(rèn)為已形成的記憶被再激活后，記憶將重新 進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)。2000年Nader等人再次提出并證明對(duì)記憶再鞏固的破壞將導(dǎo)致記憶的 丟失或記憶的過(guò)度強(qiáng)化。因此，業(yè)界認(rèn)為，即使被鞏固的記憶其強(qiáng)度和框架仍然會(huì)發(fā)生改 變。在相似經(jīng)歷的誘導(dǎo)下，鞏固的記憶被再次激活，原先穩(wěn)定的記憶變得脆弱易變，在此過(guò) 程中，記憶能被修改，擦除，或得到強(qiáng)化。因此，記憶再鞏固并非是記憶的終點(diǎn)，而是記憶鞏 固的延續(xù)，并且能及時(shí)對(duì)原先的記憶框架的進(jìn)行修改，更新或增強(qiáng)。但是目前記憶再鞏固的 研究處于假說(shuō)提出和機(jī)制探索階段，整個(gè)理論體系尚不完善，并且參與調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路及 分子基礎(chǔ)十分不清楚。此外，大量研究表明早老性癡呆患者或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的長(zhǎng)時(shí)程記憶有 明顯損傷，包括了記憶再鞏固過(guò)程；而創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征的患者表現(xiàn)為記憶再鞏固的過(guò)度 強(qiáng)化。因此對(duì)于促進(jìn)或干預(yù)記憶再鞏固的藥物研究具有重要臨床意義和應(yīng)用價(jià)值。
[0004] 研究報(bào)道，G蛋白偶聯(lián)受體被認(rèn)為是一類(lèi)最大的細(xì)胞膜表面受體超家族，例如 3 -腎上腺素受體，多巴胺能受體，代謝型谷氨酸受體等。這類(lèi)受體通過(guò)偶聯(lián)其下游的鳥(niǎo) 嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白質(zhì)（G蛋白），產(chǎn)生第二信使，如環(huán)磷酸腺苷（cAMP)、磷酸肌醇等，轉(zhuǎn)導(dǎo) 了包括神經(jīng)遞質(zhì)，激素，氣味，痛覺(jué)，嗅覺(jué)等多種化學(xué)和物理的細(xì)胞外信號(hào)，產(chǎn)生多種生物 學(xué)效應(yīng)。P -arrestin是G蛋白偶聯(lián)受體下游的負(fù)性調(diào)控因子，當(dāng)G蛋白偶聯(lián)受體被激活 后，其下游的G蛋白偶聯(lián)受體依賴(lài)的信號(hào)通路被激活，同時(shí)發(fā)生受體的磷酸化修飾，招募 3-arrestin，進(jìn)而引起該受體與G蛋白的解偶聯(lián)和0-arrestin介導(dǎo)的受體內(nèi)吞，G蛋白 偶聯(lián)受體依賴(lài)的信號(hào)通路被終止。然而最近研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)G蛋白偶聯(lián)受體在一些配體刺激 下，能激活P-arrestin依賴(lài)的，S卩非G蛋白依賴(lài)的信號(hào)通路，而對(duì)于G蛋白依賴(lài)的信號(hào)通 路這一經(jīng)典途徑確無(wú)明顯激活作用。該類(lèi)受體的配體被稱(chēng)之為biased拮抗劑。如臨床用 于治療充血性心力衰竭￠-腎上腺素受體拮抗劑卡維地洛和用于治療心絞痛的阿普洛爾， 能抑制該受體下游G蛋白依賴(lài)的cAMP信號(hào)通路的激活，并選擇性激活下游P-arrestin 依賴(lài)的ERK信號(hào)通路的激活。然而大量的0-arrestin biased信號(hào)通路激活的生理功 能尚不清楚，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)是否發(fā)揮作用則完全不清楚。鑒于我們的前期研究發(fā)現(xiàn) 3 -arrestin2通過(guò)對(duì)PKA活性進(jìn)行嚴(yán)密的負(fù)性調(diào)控，參與調(diào)控條件性恐懼記憶鞏固的形成 和杏仁核突觸可塑性的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)；而3 -arrestin2對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)控和影響還遠(yuǎn)未清 楚；更為重要的是biased拮抗劑在學(xué)習(xí)和記憶中的作用尚未有研究；基于前期研究結(jié)果， 本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供3 _腎上腺素受體biased拮抗劑在制物中的新用途，從而進(jìn)一步為 臨床治療老年癡呆和預(yù)防創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥提供藥物靶點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是￠-腎上腺素受體biased拮抗劑在制藥中的新用途，尤其 是￠-腎上腺素受體biased拮抗劑在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶的藥物中的用 途。本發(fā)明中優(yōu)選P _腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛：carvedilol或阿普洛爾： alprenolol〇
[0006] 本發(fā)明確立了 P _腎上腺素受體biased拮抗劑(如卡維地洛或阿普洛爾等）在促 進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶中的新用途。
[0007] 本發(fā)明中，選用新物體辨別和條件性恐懼記憶的兩種不同小鼠記憶模型，采用 腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛和阿普洛爾進(jìn)行側(cè)腦室給藥，分別進(jìn)行陳述 性記憶和情感性記憶再鞏固形成的測(cè)試，確定3 -腎上腺素受體及其下游3-arrestin 依賴(lài)的信號(hào)通路的激活在學(xué)習(xí)記憶中的作用，如卡維地洛（carvedilol)或阿普洛爾 (alprenolol)能提高小鼠條件性恐懼記憶的再鞏固并對(duì)新物體辨別記憶的再鞏固無(wú)明 顯影響，而P -腎上腺素受體非biased拮抗劑如普奈洛爾（propranolol)和倍他洛兒 (betaxolol)，卻能抑制小鼠條件性恐懼記憶和物體辨別記憶的再鞏固。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明，￠-腎上腺素受體biased拮抗劑具有促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的功能，進(jìn)一步為臨床治療老年 癡呆和預(yù)防創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥提供藥物靶點(diǎn)。
[0008] 更具體的，本發(fā)明采用￠-腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛和阿普洛爾，進(jìn) 行了動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)，以小鼠的條件性恐懼記憶和新物體辨別性記憶為動(dòng)物模型，觀察并 檢測(cè)了 3 _腎上腺素受體biased拮抗劑側(cè)腦室給藥對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響，結(jié)果顯示，在條件 性恐懼記憶再次激活后腦內(nèi)給予3 _腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛或阿普洛爾能 顯著增強(qiáng)小鼠對(duì)條件性恐懼記憶的再鞏固，而3 _腎上腺素受體非biased拮抗劑普奈洛爾 和倍他洛爾卻顯著抑制小鼠恐懼記憶的再鞏固；在新物體辨別實(shí)驗(yàn)中，卡維地洛或阿普洛 爾對(duì)小鼠物體辨別記憶的再鞏固無(wú)明顯影響，而普奈洛爾和倍他洛爾卻顯著抑制小鼠物體 辨別記憶的再鞏固；結(jié)果證實(shí)了 ￠-腎上腺素受體biased拮抗劑具有明確促進(jìn)記憶再鞏固 的作用，為其作為一種新型￠-腎上腺素受體biased拮抗劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能研究及 其新臨床應(yīng)用提供了較完整的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
[0009] 本發(fā)明通過(guò)下述方法和步驟進(jìn)行了動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)，
[0010] (1)建立小鼠條件性恐懼記憶的動(dòng)物模型；
[0011] (2)小鼠條件性恐懼記憶的視頻分析；
[0012] ( 3)建立小鼠新物體辨別記憶的動(dòng)物模型；
[0013] (4)小鼠新物體辨別記憶的視頻分析；
[0014] ( 5 )小鼠側(cè)腦室埋管手術(shù)；
[0015] (6)小鼠側(cè)腦室顯微注射。
[0016] 對(duì)于卡維地洛和阿普洛爾對(duì)學(xué)習(xí)記憶的作用，通過(guò)建立條件性恐懼記憶和新物體 辨別記憶的兩種不同小鼠記憶模型，得到以下結(jié)果：
[0017] I. P -腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛能顯著增強(qiáng)小鼠條件性恐懼記憶的 再鞏固。
[0018] 2. P -腎上腺素受體biased拮抗劑阿普洛爾能顯著增強(qiáng)小鼠條件性恐懼記憶的 再鞏固。
[0019] 3. P -腎上腺素受體拮抗劑普奈洛爾能顯著抑制小鼠條件性恐懼記憶的再鞏固。
[0020] 4.選擇性P 1-腎上腺素受體拮抗劑倍他洛爾能顯著抑制小鼠條件性恐懼記憶的 再鞏固。
[0021] 5. P -腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛和阿普洛爾對(duì)小鼠物體辨別記憶的 再鞏固無(wú)明顯影響，而普奈洛爾和倍他洛爾能抑制小鼠的物體辨別記憶的再鞏固。
[0022] 本發(fā)明的P _腎上腺素受體biased拮抗劑可進(jìn)一步制備促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí) 記憶的藥物；所述的3 _腎上腺素受體biased拮抗劑可選子卡維地洛：carvedilol和阿普 洛爾：alprenolol。
[0023] 本發(fā)明中，所述藥物可以粉劑形式使用。
[0024] 本發(fā)明中，所述藥物可以無(wú)菌注射劑或滴注液形式使用。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是：
[0026] 卡維地洛和阿普洛爾已經(jīng)成為臨床第三代P _腎上腺素受體拮抗劑用藥，副作用 較小，安全系數(shù)較高，主要用于心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的治療。本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)藥物 有明確的促進(jìn)記憶的功能，能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用；而第一代￠-腎上腺素受體 拮抗劑普奈洛爾和第二代選擇性3 1-腎上腺素受體拮抗劑倍他洛爾對(duì)記憶有顯著的抑制 作用，在臨床治療時(shí)能產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用；而卡維地洛和阿普洛爾不僅能替代成為新一 代心血管藥物并減少神經(jīng)系統(tǒng)副作用，還能獨(dú)立用于制成治療由于血管性因素、神經(jīng)退行 性變和精神障礙造成的記憶損傷和癡呆的藥物制劑。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】：
[0027] 圖1 :記憶再提取后給予生理鹽水對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，
[0028] 其中，實(shí)驗(yàn)小組為生理鹽水處理的對(duì)照組；每只小鼠處理前后自身對(duì)照比較。
[0029] 圖2 :記憶再提取后給予卡維地洛對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，
[0030] 其中，小鼠僵直不動(dòng)時(shí)間所占百分比越高，表明環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的恐懼記憶力強(qiáng)，卡 維地洛側(cè)腦室注射（10 U g/只)后24小時(shí)的僵住時(shí)間顯著高于該小鼠給藥前的環(huán)境線(xiàn)索誘 導(dǎo)的僵住時(shí)間，*P〈〇. 05。
[0031] 圖3 :記憶再提取后給予阿普洛爾對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，
[0032] 其中，阿普洛爾側(cè)腦室注射（IOii g/只）后24小時(shí)的僵住時(shí)間顯著高于該小鼠給 藥前的環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間，*P〈〇. 05。
[0033] 圖4 :記憶再提取后給予普奈洛爾對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，
[0034] 其中，小鼠僵住不動(dòng)時(shí)間所占百分比越低，表明環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的恐懼記憶力弱，普 奈洛爾腹腔注射（l〇mg/kg)后24小時(shí)的僵住時(shí)間顯低于該小鼠給藥前的環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的 僵住時(shí)間，*P〈〇. 05。
[0035] 圖5 :記憶再提取后給予倍他洛爾對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，
[0036] 其中，倍他洛爾腹腔注射（lmg/kg)后24小時(shí)的僵住時(shí)間顯低于該小鼠給藥前的 環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間，*P〈〇. 05。
[0037] 圖6 : P -腎上腺素受體biased拮抗劑對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，
[0038] 其中，卡維地洛和阿普洛爾能增加小鼠環(huán)境誘導(dǎo)的僵住時(shí)間，而普奈洛爾和倍他 洛爾的作用與之相反，*P〈〇. 05。
[0039] 圖7 : P -腎上腺素受體biased拮抗劑對(duì)物體辨別記憶再鞏固的影響，
[0040] 其中，卡維地洛和阿普洛爾在記憶再提取后側(cè)腦室注射（ioy g/只)，兩者對(duì)給藥 處理24小時(shí)后小鼠對(duì)新物體探求時(shí)間的增加無(wú)明顯影響；普奈洛爾（10mg/kg)和倍他洛爾 (lmg/kg)在記憶再提取后腹腔注射能明顯抑制24小時(shí)后小鼠對(duì)新物體的探求，同時(shí)能抑 制卡維地洛或阿普洛爾組小鼠對(duì)新物體的探求，*P〈〇. 05。

【具體實(shí)施方式】
[0041] 實(shí)施例1
[0042] 1、實(shí)驗(yàn)材料和方法
[0043] I. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組
[0044] 清潔級(jí)成年雄性C57/BL6鼠（由中科院動(dòng)物中心提供)，8-10周齡，25-28g，術(shù)前動(dòng) 物在本實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物房飼養(yǎng)2?3天，自由飲食，室溫20-22°C，濕度55±5%，12小時(shí)晝夜顛 倒，動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境一周后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。將小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、卡維地洛組（l〇y g/只，側(cè)腦 室給藥)、阿普洛爾組（10 U g/只，側(cè)腦室給藥)，普奈洛爾（l〇mg/kg，腹腔注射）和倍他洛爾 (lmg/kg，腹腔注射)，每組11-18只行記憶能力測(cè)評(píng)。
[0045] 1. 2模型制備
[0046] 物體辨別行為學(xué)模型：物體辨別行為是建立在小鼠對(duì)新物體存在自發(fā)和內(nèi)在的探 求性和好奇心這一特點(diǎn)而設(shè)計(jì)的；。對(duì)新物體探求的偏好則反映了小鼠對(duì)舊物體已經(jīng)存在 較為牢固的記憶；將小鼠每次對(duì)每個(gè)物體的探求時(shí)間記錄下來(lái)，計(jì)算小鼠對(duì)物體的偏愛(ài)指 數(shù)，公式分別為訓(xùn)練階段：TB/ (TA+TB)，測(cè)試階段：TC/ (TA+TC);訓(xùn)練后24小時(shí)再次暴露 于舊物體，作為一次記憶的再激活，分別于記憶再激活后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行新物體辨別的測(cè) 試，觀察小鼠在記憶再激活后短時(shí)程記憶和長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成；小鼠在開(kāi)始訓(xùn)練程序前，須 清理操作箱和物體，排除上一只小鼠實(shí)驗(yàn)中殘留的氣味和排泄物的影響；
[0047] 條件性恐懼記憶模型：美國(guó)MedAssociates公司生產(chǎn)的操作箱和操作分析軟件， 操作箱型號(hào)為MED-0FA-MS，四壁和頂部為透明有機(jī)玻璃板所制；前壁為紅外攝像頭拍攝小 鼠的活動(dòng)情況，底部為32根電柵欄，間隔0. 85厘米，于電刺激器相連，揚(yáng)聲器置于操作箱內(nèi) 進(jìn)行聲音刺激，電刺激器、揚(yáng)聲器和攝像頭連接電腦，刺激強(qiáng)度和聲音強(qiáng)度均有電腦控制， 在訓(xùn)練之前一天先將小鼠放入操作相適應(yīng)5分鐘，訓(xùn)練當(dāng)天將小鼠放入操作箱內(nèi)2分鐘后 給予一個(gè)2800Hz/85dB的噪聲，歷時(shí)30秒，作為條件刺激（CS);在聲音刺激的最后1秒鐘給 予一個(gè)I. OmA的足底電擊，歷時(shí)1秒，作為非條件刺激（US)，CS+US為一次聯(lián)合性學(xué)習(xí)記憶 的訓(xùn)練，分別在1天后將小鼠放入一個(gè)和電擊環(huán)境一樣的操作箱，3分鐘，而不給足底電擊， 觀察在此3分鐘內(nèi)小鼠僵住不動(dòng)的時(shí)間，并作為一次記憶的再提??；之后立刻藥物處理，24 小時(shí)后再次暴露于該電擊環(huán)境，觀察藥物對(duì)條件性恐懼記憶再鞏固的影響，實(shí)驗(yàn)要求小鼠 在開(kāi)始訓(xùn)練程序前，須清理操作箱，排除上一只小鼠實(shí)驗(yàn)中殘留的氣味和排泄物的影響；
[0048] 1. 3小鼠腦立體定位：水合氯醛（10%)腹腔注射，麻醉后的小鼠用小鼠適配器固 定于腦立體定位儀（Stolting)，根據(jù)圖譜分別確定側(cè)腦室的位置，并埋入外套管（26GA， PlasticOne, Inc)，術(shù)后恢復(fù)2周后進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試和其他實(shí)驗(yàn)。；
[0049] 1. 4側(cè)腦室定量纖維注射系統(tǒng)：藥物以I iil/min的速度，由給藥泵（BAS，Inc)勻 速推注入小鼠側(cè)腦室，留針5分鐘后拔針；
[0050] 1. 5數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析
[0051] 利用SPSS16. 0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)誤（表示。單因數(shù) 方差分析（one way AN0VA)比較各組之間的差異，兩兩比較用Tukey法，P〈0. 05為顯著性 界值；
[0052] 2、結(jié)果顯示
[0053] P -腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛和阿普洛爾能促進(jìn)小鼠條件性恐懼記 憶的再鞏固，
[0054] 由圖1所示，記憶再提取后給予生理鹽水對(duì)條件性恐懼記憶的再鞏固無(wú)明顯影 響；電擊環(huán)境在暴露后給予卡維地洛（l〇y g/只)，24小時(shí)后再次暴露于該環(huán)境，小鼠的僵 住時(shí)間顯著高于該小鼠給藥前的環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間（圖2, P〈0. 05);同樣，記憶再提 取后給予阿普洛爾（10 U g/只)后24小時(shí)的僵住時(shí)間顯著高于該小鼠給藥前的環(huán)境線(xiàn)索誘 導(dǎo)的僵住時(shí)間（圖3, P〈0. 05);和對(duì)照組相比，兩種藥物對(duì)環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間均顯著 高于生理鹽水處理小鼠（圖6, P〈0. 05);
[0055] P _腎上腺素受體拮抗劑普奈洛爾和倍他洛爾能抑制小鼠條件性恐懼記憶的再鞏 固，
[0056] 由圖4所不，電擊環(huán)境再暴露后給予普奈洛爾，24小時(shí)后的僵住時(shí)間顯低于該 小鼠給藥前的環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間（圖4, P〈0. 05);同樣，記憶再提取后給予選擇性 3 1-腎上腺素受體拮抗劑倍他洛爾，24小時(shí)后的僵住時(shí)間顯低于該小鼠給藥前的環(huán)境線(xiàn) 索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間（圖5, P〈0. 05);和對(duì)照組相比，兩種藥物對(duì)環(huán)境線(xiàn)索誘導(dǎo)的僵住時(shí)間均 顯著低于生理鹽水處理小鼠（圖6, P〈0. 05);
[0057] P _腎上腺素受體biased拮抗劑不影響物體辨別記憶的再鞏固，
[0058] 卡維地洛和阿普洛爾在記憶再提取后側(cè)腦室注射（10y g/只），兩者對(duì)給藥處理 24小時(shí)后小鼠對(duì)新物體探求時(shí)間的增加無(wú)明顯影響；而普奈洛爾（10mg/kg)和倍他洛爾 (lmg/kg)在記憶再提取后腹腔注射能明顯抑制24小時(shí)后小鼠對(duì)新物體的探求，同時(shí)還能 抑制卡維地洛或阿普洛爾組小鼠對(duì)新物體的探求，*P〈〇. 05 ;
[0059] 結(jié)果證實(shí)，P -腎上腺素受體biased拮抗劑卡維地洛和阿普洛爾干預(yù)可以有效促 進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力，尤其是情感性記憶的再鞏固，并且對(duì)陳述性記憶無(wú)明顯抑制。
【權(quán)利要求】
1. 3 -腎上腺素受體biased拮抗劑在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶的藥物中的用 途。
2. 按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的￠-腎上腺素受體biased拮抗劑選 自卡維地洛或阿普洛爾。
3. 按權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的￠-腎上腺素受體biased拮抗 劑通過(guò)建立條件性恐懼記憶和新物體辨別記憶的兩種不同小鼠記憶模型獲得促進(jìn)中樞神 經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶的用途。
4. 按權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的￠-腎上腺素受體biased拮抗劑卡 維地洛增強(qiáng)小鼠條件性恐懼記憶的再鞏固。
5. 按權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的￠-腎上腺素受體biased拮抗劑阿 普洛爾增強(qiáng)小鼠條件性恐懼記憶的再鞏固。
6. 按權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的￠-腎上腺素受體biased拮抗劑卡 維地洛或阿普洛爾對(duì)小鼠物體辨別記憶的再鞏固無(wú)影響。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK104415334SQ201310377252
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月26日
【發(fā)明者】馬蘭, 劉星, 黃冰, 陶冶錚 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)