水溶性抗腫瘤化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及如式（Ⅰ）所示的水溶性抗腫瘤化合物，本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及其用于制備抗腫瘤藥物的用途。通過本發(fā)明的修飾方式可以得到水溶性好的穩(wěn)定的紫杉醇類、喜樹堿類等抗腫瘤化合物前藥，克服由于溶劑或輔料原因?qū)е碌母弊饔?。Drug-Linker-FG （I）。
【專利說明】水溶性抗腫瘤化合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及包括紫杉醇類和喜樹堿類等抗腫瘤藥物及其具有抗腫瘤活性的衍生 物的氨基酸、肽、嗎啉衍生物、氨基葡萄糖等水溶性基團的修飾物，及其在制備抗腫瘤等相 關作用藥物中的用途。

【背景技術】
[0002] 癌癥是嚴重威脅人們身體健康和生命安全的重大疾患，我國每年新增癌癥患者以 及癌癥導致的死亡人數(shù)都呈快速上升趨勢。因此，研發(fā)安全有效、毒副作用小的抗腫瘤藥物 是關系到國計民生的重大課題。
[0003]

【權利要求】
1. 式（I )所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽， Drug-Linker-FG (I) 其中，Drug為含有羥基或氨基等基團的難溶性抗腫瘤藥物去掉羥基或氨基中的H后剩 下的基團； FG為特定的親水性基團，例如親水性氨基酸、銨鹽、羧酸鹽、多羥基化合物如糖等； Linker為具有特定結構的連接臂，用以通過化學可行的鍵將Drug和FG連接起來形成 前藥分子。
2. 權利要求1的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，所述Linker 為-CO-Y2- (CH2) nl- (S-S) J12- (CH2) n3-Y3-，其中， Y2可為〇或NH或不存在； 111和113可各自獨立地為0?6的整數(shù)(例如0、1、2、3、4、5、6)，112可為0或1 ; Y3可為CO或不存在。
3. 權利要求1或2的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其為如式（II)所示 的化合物， Drug' -Y1-CO-Y2- (CH2) nl- (S-S)也-(CH2)n3-Y3-FG (II) 其中，所述Drug' -Yl-為含有羥基或氨基等基團的難溶性抗腫瘤藥物去掉羥基或氨基 中的H后剩下的基團，其中Y1為0或N ; Y2可為〇或NH或不存在； 111和113可各自獨立地為0?6的整數(shù)(例如0、1、2、3、4、5、6)，112可為0或1 ; Y3可為CO或不存在； FG為特定的親水性基團，例如親水性氨基酸、銨鹽、羧酸鹽、多羥基化合物如糖等。
4. 權利要求1-3任一項的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中所述 Drug或Drug' -Yl-選自紫杉醇類、喜樹堿類、阿霉素類以及長春新堿類等抗腫瘤藥物及 其具有抗腫瘤活性的衍生物去掉羥基或氨基中的H后剩下的基團；優(yōu)選地，所述Drug或 Drug' -Yl-選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他賽、埃博霉素、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、阿霉 素、表阿霉素、長春新堿及其具有抗腫瘤活性的衍生物和代謝產(chǎn)物去掉羥基或氨基中的H 后剩下的基團。
5. 權利要求1-4任一項的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中所述FG可 為AA-NR5R6、 或其相應的鹽、
或其相應
的鹽、氨基葡萄糖等各種親水性基團，其中， AA可為各種L-或D-的天然氨基酸殘基或非天然氨基酸殘基或含有2?30個氨基酸 殘基的膚； R5和R6各自獨立地為IC1-C18 (例如C1-CpC1-C6X1-C3)直鏈或者支鏈烷基，C 2-C18 (例 如C1-C12X1-C6X1-C 3)直鏈或者支鏈烯基或者炔基，C1-C18 (例如C1-C12X1-C6X1-C 3)直鏈或 者支鏈烷氧基，C1-C18 (例如C1-C^ C1-Cp C1-C3)直鏈或者支鏈烷硫基，C2-C18 (例如c2-c12、 C2-C6X2-C3)直鏈或者支鏈烯基或者炔基氧基，C 2-C18 (例如C2-C12、C2-C6X2-C 3)直鏈或者支 鏈烯基或者炔基硫基，環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基（CH2) n-，芳基（CH2) n-，雜環(huán)基（CH2) n -； n4、n5、n6各自獨立地為0 - 6的整數(shù)(例如為0、1、2、3、4、5、6); 或者，-N(R5R6)也可為環(huán)乙胺、嗎啉、哌陡、哌嗪等環(huán)狀胺類基團，114、11 5和116各自獨立 地為1?6的整數(shù)(例如為1、2、3、4、5、6)。
6. 權利要求1-5任一項的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其選自以下化 合物： PTX-2, -O-Su-Arg-NH-CH3 ; PTX-2, -O-Su-Arg-Arg-NH-CH3； PTX-2, -O-Su-Mop-NH-CH3 ; PTX-2, -O-Su-Ilys-NH-CH3; PTX-2, -O-Su-Arg-Gly-NH-CH3 ； PTX-2, -O-Su-Gly-Arg-NH-CH3； PTX-2' -O-Su-Arg-Lys(Biotin)-NH-CH3; ΡΤΧ-2, -O-Su-AEM ; ΡΤΧ-2, -O-Su-Glu-(AEM)2 ; ΡΤΧ-2, -O-Su-Asp-(AEM)2 ; ΡΤΧ-2, -O-Su-Arg-AEM ; PTX-7-0-Su-Asp-(AEM)2 ； ΡΤΧ-2, -〇-C〇-〇-CH2CH2-S-S-CH2-C〇-Asp-AEM 2 ; PTX-7-0-C0-0-CH2CH2-S-S-CH2-C0-Asp-AEM 2 ； CTX-2, -O-Su-Arg-NH-CH3; CTX-2, -O-Su-Arg-Arg-NH-CH3； DTX-2, -O-Su-Arg-NH-CH3； CPT-1〇-Me〇-2〇-〇-Su-(His)6-(Arg)6-NH2 ; CPT-1〇-Me〇-2〇-〇-Su-(His)8-(Arg)6-NH2 ; CPT-20-0-C0-0-CH2CH2-S-S-CH2-C0-Asp-AEM 2。
7. 藥物組合物，其含有至少一種權利要求1-6任一項的化合物、其立體異構體或藥學 上可接受的鹽，以及任選的藥學可接受的載體或賦形劑。
8. 權利要求1-6任一項的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥 物中的用途。
9. 提高難溶性抗腫瘤藥物的水溶性的方法，所述方法包括將難溶性抗腫瘤藥物制備成 權利要求1-6任一項的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽的步驟。
【文檔編號】A61K31/337GK104370862SQ201310350053
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月13日 優(yōu)先權日:2013年8月13日
【發(fā)明者】劉克良, 馮思良, 陳坤成, 郭曉鵬, 孟慶斌, 周寧 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所