一類異吲哚啉類化合物及其制法和抗抑郁的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類異吲哚啉類化合物及其制法和抗抑郁的用途。具體而言，本發(fā)明涉及一類新結構類型的異吲哚啉類化合物，這類化合物的制備和純化方法。這類化合物具有5－羥色胺(5-HT)再攝取和去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制活性，動物實驗顯示有一定的抗抑郁作用，可以用于治療抑郁癥，也可以用于治療與體內5-HT和NE有關的其它精神神經系統(tǒng)疾病。
【專利說明】【技術領域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及一類新結構類型的異吲哚啉類化合物，包括化合物本身的制備方法， 以及作為藥物，尤其是作為抗抑郁藥物的用途。 一類異吲哚啉類化合物及其制法和抗抑郁的用途 【背景技術】
[0002] 具有雙重作用機理的抗抑郁藥預期可以改善起效滯后的缺陷和降低毒副作用，已 有研究工作發(fā)現，5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑SNRIs由于對NE和5-HT的 雙重作用，對于嚴重抑郁癥、難治抑郁癥的治療明顯優(yōu)于單一作用的5-羥色胺再攝取抑制 劑SSRIs，同時它對膽堿能受體、多巴胺受體及組胺受體的親和力很弱，副作用較少。
[0003] 目前臨床用于治療抑郁癥的藥物中，5-羥色胺和去甲腎上腺素雙 重再攝取抑制劑（SNRIs)能增加抗抑郁療效并縮短起效時間。其代表有文 拉法新[Venlafaxine，見 EP112669 (1984)，US4535186 (1985)]，米那普侖 [Milnacipran,見 US4478836(1984)，EP68999(1983)]，度洛西汀[Duloxetine,見 EP273658 (1988)，US5023269]。
[0004] 文拉法新（Venlafaxine)是一個已批準上市的抗抑郁藥。研究發(fā)現它既有5-HT 再攝取也有NE再攝取的雙重抑制作用，臨床研究顯示它與5-HT再攝取抑制劑（SSRIs)比 較，起效時間更快（4-7天)，毒副作用發(fā)生率更低。這為NE/5-HT再攝取雙重抑制劑的優(yōu)越 性提供了實證，它被美國FDA批準為第一個可用于治療廣泛性焦慮癥的抗抑郁藥。近年來， 5-HT/NE再攝取雙重抑制劑去甲文拉法新（Desvenlafaxine)和度洛西汀（Duluoxetine)的 上市，進一步證明了 5-HT/NE再攝取雙重抑制劑是發(fā)展新型抗抑郁藥的有巨大潛力和發(fā)展 前景的方向之一。
[0005]
【權利要求】
1. 如通式I所示的異吲哚啉類化合物及其可藥用的鹽： 其中：
R1選自羰基氧原子、羥基； 當R1為羰基氧原子時，是雙鍵；當R1為羥基時，是單鍵； R2選自氫、羥基、巰基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、1?3個碳原子的烷基、1?3個碳 原子的烷氧基、1?3個碳原子的烷硫基、氨基、1?3個碳原子烷基取代的氨基； R2可以是一個取代基，也可以是上述取代基中相同或不同的兩個或兩個以上取代基的 組合，并可以連接在苯環(huán)的不同位置上； R3和R4獨立的選自1?4個碳原子的烷烴； n=2、3〇
2. 根據權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其特征在于，R2選自氫原子，氯原子、氟 原子、三氟甲基、硝基或甲氧基。
3. 根據權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其特征在于，R3和R4獨立的選自甲基或 乙基。
4. 根據權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其特征在于，n=2。
5. 根據權利要求1-4中任一項的化合物及其可藥用的鹽，其特征在于，所述的化合物 選自如下組群：
6.權利要求1-5中任一項的化合物及其可藥用的鹽的制備方法，其特征在于，包括如 下步驟： 1) 將鄰羧基苯甲酸甲酯在草酰氯的作用下制備成相應的酰氯； 2) 與R2取代的苯胺在適當條件下縮合，得到相應的酰胺化合物； 3) 所得的酰胺化合物用五氯化磷處理后生成偕氯代亞胺化合物； 4) 不經純化，直接與二胺類化合物反應制得R1為羰基氧的目標化合物； 5) 用還原劑將R1為羰基氧的產品還原為R1為羥基的的目標化合物；
式中Rl，R2, R3, R4, η的定義與權利要求1-5中任一項相同。
7. 根據權利要求6的制備方法，其特征在于，還包括純化步驟：所得的目標化合物可采 用的硅膠柱層析或在溶劑中重結晶純化。
8. -種藥物組合物，其特征在于，權利要求1-5中任一項的化合物及其可藥用的鹽和 制藥學上可接受的載體。
9. 權利要求1-5中任一項的化合物及其可藥用的鹽在制備預防和/或治療5-羥色胺 和/或去甲腎上腺素相關精神神經系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。
10. 根據權利要求9應用，其特征在于，所述的精神神經系統(tǒng)疾病選自焦慮癥和/或抑 郁癥。
【文檔編號】A61P25/22GK104098503SQ201310113148
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月2日 優(yōu)先權日:2013年4月2日
【發(fā)明者】楊光中, 文輝, 張建軍 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所