一個(gè)異黃酮衍生物的多靶點(diǎn)作用及其改善學(xué)習(xí)記憶用途
【專利摘要】本發(fā)明公開一個(gè)異黃酮衍生物的多靶點(diǎn)作用及其改善學(xué)習(xí)記憶用途，具體而言公開了了化合物J39136對(duì)具有損傷修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)作用的SIRT1蛋白表達(dá)的上調(diào)作用；乙、丁酰膽堿酯酶活性的抑制作用，在安全劑量下可劑量依賴性的抑制細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性；保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，抑制β-APP的異常表達(dá)，減少Aβ1-42分泌；調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，J39136毒性較低，可透過(guò)血腦屏障，可明顯改善東莨菪堿所致的小鼠癡呆，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能。臨床前研究結(jié)果提示，J39136有望成為預(yù)防和／或治療學(xué)習(xí)記憶障礙和阿爾茨海默病的藥物。
【專利說(shuō)明】一個(gè)異黃酮衍生物的多靶點(diǎn)作用及其改善學(xué)習(xí)記憶用途 【技術(shù)領(lǐng)域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及具有雙重膽堿酯酶抑制作用、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用、抗炎作用的天然產(chǎn) 物衍生物，以及該化合物在治療/預(yù)防學(xué)習(xí)記憶障礙和老年癡呆中的應(yīng)用。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。 技術(shù)背景
[0002] 阿爾茨海默?。ˋlzheimer' s disease, AD)是一種以行為、認(rèn)知和記憶功能障礙 為臨床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其特征性病理變化為：神經(jīng)元丟失、神經(jīng)元纖維纏 (neurofibrillary tangles，NFTs)、老年斑（senile plaques，SPs)。65-74 歲人群的 AD 發(fā)病率約為3%，75-84歲人群的發(fā)病率可上升至19%，而84歲以上人群的AD發(fā)病率可高達(dá) 47%<^0是老年人群中繼心血管病、腫瘤、腦血管病之后的第四大殺手，嚴(yán)重危害老年人群健 康。隨著全球人口老齡化趨勢(shì)日趨嚴(yán)重，如果沒(méi)有有效的干預(yù)措施，2050年全球的AD患者 將達(dá)1億，對(duì)醫(yī)療體系產(chǎn)生巨大影響。因此、研發(fā)相關(guān)治療藥物具有重要意義。
[0003] AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳和環(huán)境等多種因素在其進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮作用。根據(jù)AD病 變進(jìn)程中的多種病理生化改變，產(chǎn)生了多種AD病理假說(shuō)，如膽堿能假說(shuō)、Αβ假說(shuō)、鋁中毒 假說(shuō)、膽固醇變化學(xué)說(shuō)、鈣離子通道受損假說(shuō)、炎癥反應(yīng)假說(shuō)等。根據(jù)老年癡呆的病理特征 和發(fā)病機(jī)制，對(duì)于老年癡呆患者采取的治療途徑包括：（1)改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物。（2) 糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和抗氧化的藥物。（3)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。（4)干擾Αβ形成和沉積的藥物。 (5)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡劑。
[0004] 膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中發(fā)揮重要作用。70年代以來(lái)的研究表明：AD患者 腦內(nèi)存在多方面的膽堿能系統(tǒng)功能衰退，從而提出了 AD病因的膽堿能假說(shuō)（cholinergic hypothesis):中樞膽堿能系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致AD患者的認(rèn)知減退。根據(jù)膽堿能假說(shuō)，增 強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能的藥物，可用于AD的治療。通過(guò)膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor，ChEI)提高乙酰膽堿含量，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元功能，是目前治療AD的主要手段。
[0005] 目前臨床常用的ChEI多為選擇性乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AChE) 抑制劑，可改善患者的認(rèn)知功能、提高患者及看護(hù)人的生活質(zhì)量。但也存在一定的不良反 應(yīng)，對(duì)重癥AD的治療不理想。丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE)在中樞和 外周均有分布，由于BuChE的生理功能一直不明確，對(duì)乙酰膽堿（acetylcholine, ACh)的親 和力低于AChE。長(zhǎng)期以為未被作為AD治療的靶點(diǎn)。但近年的研究發(fā)現(xiàn)BuChE不但可替代 AChE水解ACh，在AD進(jìn)程中亦有作用，BuChE可視為AD治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。
[0006] 研究發(fā)現(xiàn)，沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1 (sirtuinl，Sirtl)在哺乳動(dòng)物腦組織中 高表達(dá)，在不同的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和生理狀態(tài)下，其表達(dá)水平不一致，提示Sirtl參與神經(jīng)功 會(huì)泛活動(dòng)調(diào)節(jié)[Ramadori G et al. Brain SIRT1:anatomical distribution and regulation by energy availability. J Neurosci. 2008, 28(40) :9989-9996 = 5:^1:1 在神經(jīng)分化發(fā)育、 損傷修復(fù)、神經(jīng)保護(hù)方面發(fā)揮重要作用，Sirtl能抵抗背根神經(jīng)節(jié)軸突華勒（氏）變性，抑制 神經(jīng)元細(xì)胞的Rho激酶表達(dá)，增加 α分泌酶活性，促進(jìn)淀粉樣蛋白前體降解，在鼠的CR模 型中也發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的Sirtl能降低β淀粉樣蛋白，緩解AD癥狀[Jun Gao et al.A novel pathway regulates memory and plasticity via SIRTland miR-134. Nature. 2010,466(2 6) :1105-1109..]。因此，高活性的人SIRT1基因表達(dá)上調(diào)劑將成為新型的發(fā)展前景的抗AD 藥物。
[0007] 近年來(lái)研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG)在AD神經(jīng)病理變化中起著"雙刃 劍"的作用。一方面，活化的MG可以通過(guò)吞噬作用，清除β淀粉樣蛋白（amyloid beta protein，Α β )，從而降低Α β對(duì)神經(jīng)元的毒性作用；另一方面，過(guò)度活化的MG可產(chǎn)生大量的 炎性介質(zhì)，如TNF-a UL-Ιβ等，這些炎性介質(zhì)誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)的形成，進(jìn)而加速AD的發(fā) 展和惡化。因此，以MG作為靶標(biāo)，研究開發(fā)與其相關(guān)的抗炎藥物，對(duì)于防治AD具有重要意 % [Teeling JL, Perry VH. Systemic infection and inflammation in acute CNS injury and chronic neurodegeneration:underlying mechanisms. Neuroscience, 2009, 158(3):1 062-1073]〇
[0008] AD發(fā)病機(jī)制不是單一性的，除膽堿能損傷外，還涉及諸多因素，如神經(jīng)損傷、神經(jīng) 炎癥，因此單靶點(diǎn)藥物很難取得理想的治療效果，設(shè)計(jì)和研制具有多靶點(diǎn)作用的藥物將成 為對(duì)抗AD的有效策略。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供如式（I)所示的化合物（J39136)在制備預(yù)防和 \或治療治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用
[0010]
【權(quán)利要求】
1. 如式（I)所示的化合物在制備預(yù)防和\或治療治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的神經(jīng)退行性疾病是以學(xué)習(xí)記憶障礙為 特征的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，預(yù)防和\或治療神經(jīng)退行性疾病是通過(guò)上調(diào) SIRT1基因表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)損傷修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)作用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，預(yù)防和\或治療神經(jīng)退行性疾病是通過(guò)抑制乙 酰膽堿酯酶活性和\或抑制丁酰膽堿酯酶活性，減少乙酰膽堿的分解，提高乙酰膽堿的含 量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，預(yù)防和\或治療神經(jīng)退行性疾病是通過(guò)神經(jīng)細(xì) 胞的損傷保護(hù)，改善Α β代謝異常。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，預(yù)防和\或治療神經(jīng)退行性疾病是通過(guò)調(diào)節(jié)神 經(jīng)炎癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/453GK104095849SQ201310113150
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月2日
【發(fā)明者】杜冠華, 吳松, 劉艾林, 周丹, 王冬梅, 馮章英, 李莉, 劉前 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所