專利名稱：一種Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和在治療慢性粒細(xì)胞白血病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域,具體涉及一種具有治療慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，以及它的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一類常見血癌，表現(xiàn)為血液中的白細(xì)胞異常增殖引起癌變。慢性粒細(xì)胞白血病(簡稱慢粒)主要由染色體異變產(chǎn)生。全球病人比例為10萬人中一到二人得病，在中國的慢粒白血病人約在2萬左右。治療慢性粒細(xì)胞白血病的藥物伊馬替尼(Imatinib)由諾華制藥研制銷售，它通過作用于靶標(biāo)Bcr-Abl激酶而引起癌細(xì)胞凋亡從而達(dá)到控制或治療慢性粒細(xì)胞白血病的目的(Quitas-Cardama, A.;Cortes, J.Blood2009, 113, 1619-1630;Druker, B.J., et alNature Med.1996，2，561-566)。盡管伊馬替尼在開始治療時(shí)得有效性，然而大量的病人在用藥一定得時(shí)間后都會(huì)出現(xiàn)抗藥性，約有1/3的慢性白細(xì)胞白血病病人對伊馬替尼無效或療效顯著下降。在突發(fā)期(blast crisis)的病人身上,此一,清況更加突出，原因在于對白細(xì)胞白血病成病起決定作用的Bcr/Abl酪氨酸激 酶發(fā)生突變，而使該藥對其失去活性，常見的突變有Q252H，Y253F，E255K，T315I，M351T，和H396P。針對這些變異，人們在不斷設(shè)計(jì)新的藥物分子以抑制這些變異后的Bcr/Abl酪氨酸激酶，從而達(dá)到對慢性粒細(xì)胞白血病的治療，但這些抑制劑對突變T315I卻不起作用。因此，很有必要在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)之上，研究出能抑制突變T315I Bcr/Abl酪氨酸激酶的新型抑制劑，在有效防治慢性粒細(xì)胞白血病中具有非常重大的意義
發(fā)明內(nèi)容
:發(fā)明目的:本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有治慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶的不足，提供一種不僅對Bcr/Abl酪氨酸激酶具有明顯的抑制作用，并且對變異后的Bcr/Abl酪氨酸激酶特別是T315I變異的Bcr/Abl酪氨酸激酶仍然具有很好抑制作用，能有效治療慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供該類具有治療慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑的制備方法和其應(yīng)用。技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的具有治療慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑的通式如下:
權(quán)利要求
1.Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，它們是具有以下通式所示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，所述X和Y均為N0
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，所述的Ar為萘基、苯基或吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，所述的R2為C廣C5烷烴基或苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，所述的R3為環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基亞甲基氨基或苯基。
6.一種制備權(quán)利要求5所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑的方法，其特征在于包括以下步驟: a、取2，4-二氯嘧啶化合物I在碘化亞銅作用下，在四氫呋喃，三乙胺溶劑中與芳基乙炔偶聯(lián)得到中間體II，備用； b、取步驟a得到的中間體II在飽和氨氣乙醇溶液加熱氨解到中間體III； C、先取2，4，6_三氯嘧啶、二氯甲烷溶液以冰水冷卻后，緩慢加入環(huán)丙胺、環(huán)丙甲胺或苯，反應(yīng)在冰水浴中攪拌反應(yīng)得到中間體IV ;然后取中間體IV和步驟b得到中間體III在N, N- 二甲基甲酰胺和碳酸氫鉀作用下加熱攪拌反應(yīng)得到中間體V ； d、取步驟c得到的中間體V加入(1-甲基-四氫吡咯基)甲胺、(1-乙基-四氫吡咯基)甲胺、(1-甲基-六氫吡啶基)甲胺或(1-乙基-六氫吡啶基)甲胺，加熱攪拌胺解反應(yīng)得到終產(chǎn)物化合物VI。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑的制備方法，其特征在于，步驟a所述的芳基乙炔為萘乙炔。
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備防治慢性粒細(xì)胞白血病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備防治慢性粒細(xì)胞白血病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射液或 丸劑劑型的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有治療慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑以及它的制備方法。本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)篩選，制備得到的具有治療慢性粒細(xì)胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑，不僅能有效抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶，并且對變異后的Bcr/Abl酪氨酸激酶仍然具有很好抑制作用，是一種有效治療慢性粒細(xì)胞白血病的新型Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制劑。
文檔編號A61K31/506GK103113355SQ20131006304
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月27日
發(fā)明者吳俊軍 申請人:無錫愛內(nèi)特生物科技有限公司