專(zhuān)利名稱(chēng)：系列水溶性羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物及其制法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型喜樹(shù)堿衍生物類(lèi)抗腫瘤藥物，以及制備方法和應(yīng)用。更具體地說(shuō)涉及9-環(huán)烷胺醇亞甲基-10-羥基取代的喜樹(shù)堿衍生物，以及制備方法和這些化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1966年Wall等從首先在中國(guó)特有植物喜樹(shù)中發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿(CPT)。1985年發(fā)現(xiàn)10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT)，在中國(guó)一直用于臨床。由于溶解度不理想，對(duì)骨髓抑制和腹瀉以及腎毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了臨床使用。1985年Redinob和Stewart發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿抗腫瘤的機(jī)理為抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，引起醫(yī)藥界開(kāi)展了大規(guī)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾與構(gòu)效關(guān)系研究。1998年他們又在《Science》上報(bào)道了 Topo I為調(diào)節(jié)DNA空間構(gòu)型動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵性酶，并證實(shí)喜樹(shù)堿與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I分子對(duì)接機(jī)制。喜樹(shù)堿衍生物具有作用機(jī)制明確，抗癌活性強(qiáng)，廣譜，安全可靠，與其他抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，但是仍有嘔吐，腹瀉和骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，激發(fā)了醫(yī)藥界對(duì)此化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的熱情，迄今喜樹(shù)堿衍生物專(zhuān)利有 150 多種。[Serena Basili and Stefano Moro, Novel camptothecin derivatives astopoisomerase I inhibitors, Expert Opin.Ther.Patents, 2009, 19:555-575]已上市的喜樹(shù)堿衍生物類(lèi)抗癌藥物有3種。1994年伊立替康(CPT-1l)在日本上市(US4604463)，為10-羥基喜樹(shù)堿樹(shù)堿衍生物前藥，在體內(nèi)需要酯酶水解成活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)，其毒性強(qiáng)于HCPT。CPT-1l的生物利用度很低，大多仍以原型藥物排除體外(約為55%)。1996年拓?fù)涮婵?TPT)在美國(guó)上市(US5004758)，為9-二甲氨基亞甲基10-羥基喜樹(shù)堿，與HCPT比較對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制活性和細(xì)胞毒性均有所降低，但仍屬于強(qiáng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物。2004年貝洛替康(CKD602)在韓國(guó)上市(US6265413131 )，為7-異丙氨乙基喜樹(shù)堿，2011年進(jìn)入美國(guó)III期臨床研究，與TPT比較對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制活性增強(qiáng)，細(xì)胞毒性類(lèi)似，仍屬于強(qiáng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物。此外還有9-硝基喜樹(shù)堿及`其代謝物9-氨基喜樹(shù)堿，以及GG-221等，雖然已進(jìn)入臨床研究，但是均以骨髓抑制和腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出臨床研究。先導(dǎo)化合物CPT或HCPT本身細(xì)胞毒性就太強(qiáng)，在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也構(gòu)成嚴(yán)重傷害。已有的喜樹(shù)堿衍生物存在的主要問(wèn)題仍然以追求增加細(xì)胞毒性為目的，而忽視了對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性，從而造成對(duì)正常細(xì)胞的傷害，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，仍然需要發(fā)明以提高對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的選擇性，減少對(duì)正常細(xì)胞傷害為目的的高效低毒的喜樹(shù)堿衍生物類(lèi)抗癌藥物。
權(quán)利要求
1.一系列水溶性羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物及其鹽類(lèi)，其特征在于，具有通式I的結(jié)
2.如權(quán)利要求1所述羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物的制備方法，其特征在于，其原料摩爾配比為:10-羥基喜樹(shù)堿-甲醛溶液-環(huán)烷胺醇類(lèi)化合物1:1-5:1-5 ;工藝步驟為:將10-羥基喜樹(shù)堿加入到10-100倍w/ν冰醋酸中，再按比例加入甲醛溶液和環(huán)烷胺醇類(lèi)化合物于反應(yīng)容器中，在40 90°C下攪拌至溶液澄清，傾入有機(jī)溶劑中，將析出的絮狀沉淀濾出，洗滌，用丙酮重結(jié)晶，得羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物醋酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物的制備方法，其特征在于所述的環(huán)烷胺醇類(lèi)化合物選自4-哌啶醇，N-羥乙基哌嗪，L-脯氨醇或D-脯氨醇中的一種。
4.如權(quán)利要求2所述羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自乙醚，四氫呋喃，異丙醚或乙酸乙酯中的一種。
5.如權(quán)利要求1所述羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物及其鹽類(lèi)，加入藥學(xué)上可以接受的敷料，在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明首次將環(huán)烷胺醇亞甲基引入到羥基喜樹(shù)堿結(jié)構(gòu)中，合成了系列水溶性羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物，將強(qiáng)細(xì)胞毒性的羥基喜樹(shù)堿修飾成中等細(xì)胞毒性的羥基喜樹(shù)堿環(huán)烷胺醇衍生物，提高了誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的選擇性。并首次發(fā)現(xiàn)羥基喜樹(shù)堿脯氨醇在體內(nèi)具有特殊的氫化還原代謝途徑，是已有喜樹(shù)堿衍生物所不具有的，可通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)活性氧調(diào)控，從而抑制細(xì)胞增殖，選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞發(fā)炎壞死，不影響正常細(xì)胞功能。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103113381SQ20131006296
公開(kāi)日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月26日
發(fā)明者張世軒, 耿濤, 姜波, 孫晨光, 哈莉莎, 覃華棟, 宋歌, 錢(qián)媛, 范慶宇 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)