專利名稱：一種治療肝炎的藥物組合物、制備方法及新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種治療肝炎的藥物組合物、制備方法及其新用途。
背景技術(shù)：
肝炎包括急慢性肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎，是一種常見和多發(fā)病，尤其是乙型肝炎病毒引起的肝病，嚴(yán)重危害人們的身體健康，發(fā)病后，如不及時(shí)治療，極易發(fā)展成肝硬化甚至轉(zhuǎn)化為肝癌。肝病、特別是乙型肝炎是世界上最常見的傳染病之一，據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，每年由于肝病造成近100萬人死亡，我國是肝病高發(fā)國家，目前約有3，000萬的慢性乙型肝炎患者以及1.2億乙肝病毒攜帶者，分別占全國總?cè)丝诘?0%以上。近年來病毒性肝炎、肝纖維化、脂肪肝、酒精性肝病變、藥物性肝損害及肝癌等肝病越來越成為威脅國人健康的主要疾病。肝炎病毒進(jìn)入人體造成肝損傷是一個(gè)慢性變態(tài)反應(yīng)性損害過程，致使肝腫大，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥。由于肝細(xì)胞炎癥的滲出物，肝細(xì)胞外基質(zhì)增多，使得肝細(xì)胞膜表面大量增生，包裹肝細(xì)胞表面，細(xì)胞壁增厚，“通透性”下降，代謝障礙，肝細(xì)胞進(jìn)一步腫大，使細(xì)胞與細(xì)胞之間的血流擠壓，形成干燥缺血性瘀滯，肝細(xì)胞壞死和纖維化，壞死細(xì)胞與纖維增生相交替，形成惡性循環(huán)，致使肝血流梗阻，門脈系病變(即門靜脈壓增高，腹水脾大或出血等)。肝炎病癥直接影響人們的生活、家庭和社會(huì)、人與人之間的和諧相處。而傳統(tǒng)的西藥又無法治愈，并且復(fù)發(fā)率、反彈率高，即使用藥也只能抑制病毒，不能消除病毒，停藥后馬上反彈，肝炎復(fù)發(fā)。在臨床上，西醫(yī)治療肝炎的藥物主要為α干擾素和拉米夫定。臨床研究顯示α干擾素對(duì)在治療后能產(chǎn)生 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的丙型肝炎患者來說可以減輕其肝纖維化的程度，但是一部分人對(duì)干擾素不敏感，并且應(yīng)用后復(fù)發(fā)率高，副作用大，價(jià)格昂貴。干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用能清除半數(shù)以上丙型肝炎病毒，抗病毒治療也能改善肝纖維化進(jìn)程，并可能逆轉(zhuǎn)肝硬化。α干擾素治療乙型肝炎也能改善肝纖維化，肝纖維化的指標(biāo)明顯下降。拉米夫定能有效抑制HBV DNA的復(fù)制，并有部分患者HBeAg/anti HBe的血清轉(zhuǎn)換。治療2年后肝纖維化有不同程度的減輕，或延緩肝纖維化的進(jìn)程，但是拉米夫定主要的局限性是變異，I年和5年的發(fā)生率分別為15 32%和67 69%。在變異以后，產(chǎn)生抗藥性等缺陷，組織學(xué)改變可能會(huì)加重。近年來，中醫(yī)藥治療肝炎病癥的研究取得了較大成就，也顯示出較為明顯的優(yōu)勢(shì)。結(jié)合臨床表現(xiàn)可將其歸屬“脅痛”、“黃疽”、“鼓脹”等病范疇，另外亦可參考“廟積”、“癖血”、“積聚”等病證。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，肝病的形成與“正氣不足”亦密切相關(guān)。初期肝絡(luò)阻塞，氣滯血瘀，繼則肝病傳脾，脾氣虛弱，一方面氣血生化無源，正氣不足，邪氣易踞，加重血瘀；另一方面，氣為血帥、氣虛則鼓動(dòng)無力，血行滯澀而瘀血內(nèi)生。在治療上，以活血化瘀為主、益氣養(yǎng)陰為輔，并結(jié)合辨證論治的治療原則，活血化瘀、扶正固本為中醫(yī)藥治療肝炎的基本治法。雖然用于治療和預(yù)防肝炎的中藥研究和應(yīng)用廣泛，但是目前治療肝炎病癥的中藥作用療效不顯著，作用單一，針對(duì)性較差，治療周期長，復(fù)發(fā)率高，不能標(biāo)本兼治。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療肝炎的藥物組合物。本發(fā)明另一目的在于提供一種治療肝炎的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明另一目的在于提供一種治療肝炎的藥物組合物的新用途。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為:昆布提取物1.5-4.5重量份麒麟菜提取物0.5 — 1.5重量份萊菔子25 - 75重量份旋復(fù)花15 — 45重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為:昆布提取 物3重量份麒麟菜提取物I重量份萊菔子50重量份旋復(fù)花30重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為:昆布提取物1.7重量份麒麟菜提取物1.3重量份萊菔子70重量份旋復(fù)花17重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為: 昆布提取物4.3重量份麒麟菜提取物0.7重量份萊菔子30重量份旋復(fù)花17重量份。本發(fā)明藥物組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑或口服液。本發(fā)明藥物組合物中昆布提取物為市售，如西安斯諾特生物技術(shù)有限公司銷售；麒麟菜提取物為市售，如安徽省世茂醫(yī)藥有限公司銷售。本發(fā)明藥物組合物制備方法為:將萊菔子和旋復(fù)花加水10 - 20倍量，浸泡24 —48小時(shí)；用文火煎煮I 一 3次，每次煎煮I 一 3小時(shí)，將藥液濾出，收集備用；將濾液濃縮至相對(duì)密度為1:1.25 — 1.35的稠膏，將稠膏低溫烘烤5 — 15小時(shí)，得干膏粉，將干膏粉與昆布提取物和麒麟菜提取物混勻；加入藥學(xué)上的常規(guī)輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑或丸劑。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制備方法為:將萊菔子和旋復(fù)花加水15倍量，浸泡36小時(shí)；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小時(shí)，將藥液濾出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮I小時(shí)，將藥液濾出待用；合并二次藥液過濾，收集濾液；將濾液濃縮至相對(duì)密度為1:1.25 - 1.35的稠膏，將稠膏低溫烘烤10小時(shí)，得干膏粉，按干膏粉:將干膏粉與昆布提取物和麒麟菜提取物混勻；與淀粉為1:0.4的重量比加入輔料，制粒，整粒后分裝于膠囊中。本發(fā)明藥物組合物具有舒肝、護(hù)肝和保肝作用，對(duì)治療急性甲肝、急性乙肝、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎等具有良好的治療作用，效果顯著，無毒副作用。下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例一:觀察對(duì)象與方法一、病例選擇
(一 )病原學(xué)診斷甲型:以下4項(xiàng)中具備任何I項(xiàng)者:1、急性期肝炎患者血清抗-HAVIgM陽性；2、急性期及恢復(fù)期雙份血清抗-HAVIgG效價(jià)呈4倍以上增高；3、急性早期糞便抗-HAV免疫電鏡檢查到HAV顆粒；4、急性早期糞便中查到HAAg。乙型:以下4項(xiàng)中具備任何I項(xiàng)者:1、血清HbsAg陽性，或HbeAg陽性；

2、血清HbsAg陽性，但抗-HbcIgM陽性，或抗_HBs、或抗-HBc陽性；3、血清HBV-DNA或DNA多聚酶陽性，或HbeAg、或抗Hbe陽性；4、HBV感染指標(biāo)不明顯或只有抗-HBcl項(xiàng)指標(biāo)陽性，而肝內(nèi)HbcAg、HbsAg或HBV-DNA 陽性。( 二 )臨床分型1、急性黃疸型肝炎:(I)急性起病。(2)具有不同程度的肝炎癥狀、體征及化驗(yàn)異常。(3)血清總膽紅質(zhì)(TBIL) > 17.1 μ mol/L，尿膽紅素陽性。(4)能排除其他原因引起的黃疸。2、急性無黃疸型肝炎:(I)流行病學(xué)資料:密切接觸史:指與已確診為病毒性肝炎病人(特別是急性期)同吃、同住、同生活或經(jīng)常接觸肝炎病毒污染物(如血液、糞便)而未采取防護(hù)措施者；注射史:指半年內(nèi)曾接受輸血、血液制品及消毒不嚴(yán)格的藥物注射、免疫接種、針刺治療等。(2)癥狀:指近期內(nèi)出現(xiàn)的、持續(xù)幾天以上的、無其他原因解釋的癥狀，如乏力、食欲減退、惡心、厭油膩、腹脹、溏便、肝區(qū)痛等。(3)體征:指肝腫大且動(dòng)態(tài)性變化并有壓痛。部份病人可有脾腫大。(4)化驗(yàn):主要指ALT活力增高。凡流行病學(xué)資料、癥狀、體征、化驗(yàn)4項(xiàng)中3項(xiàng)明顯陽性(應(yīng)包括化驗(yàn)陽性)，或化驗(yàn)及體征，或化驗(yàn)及癥狀均明顯陽性，并排除其他疾病者可確診。凡近期內(nèi)單項(xiàng)ALT增高，或僅有癥狀、體征，或僅有流行病學(xué)史及(2)、(3)兩項(xiàng)中I項(xiàng)，均為可疑者。如病原學(xué)診斷為陽性，且排除其他疾病，可以確診。3、慢性遷延性肝炎:有確診或可疑的急性肝炎病史(有時(shí)不明確)，病程超過半年尚未痊愈，病情較輕，可有肝區(qū)痛和乏力，可有ALT升高或輕度肝功能損害，而不夠診斷慢性活動(dòng)性肝炎者。4、慢性活動(dòng)性肝炎:(I)癥狀:既往有肝炎史(有時(shí)不明確)，目前有較明顯的肝炎癥狀，如乏力、食欲
差、腹脹、溏便等。(2)體征:肝腫大，質(zhì)地中等硬度以上，可黃疸、蜘蛛痣、肝病面容、肝掌或脾腫大，而排除其他原因者。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查:ALT活力反復(fù)或持續(xù)升高，或血漿白蛋白明顯降低，或白/球蛋白比例明顯異常，或丙種球蛋白明顯增高，或SB長期反復(fù)增高。(4)肝外器官表現(xiàn):如關(guān)節(jié)炎、腎炎、脈管炎、皮疹或干燥綜合癥等，其中以腎炎較多見。以上4項(xiàng)中有3項(xiàng)為陽性，或(2)、(3)兩項(xiàng)為陽性，均可診斷為慢性活動(dòng)性肝炎。(三)濕熱熏蒸證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)面目周身俱黃，呈現(xiàn)橘子色，煩熱脘悶，納呆嘔吐，口苦而干，脅痛腹脹，倦怠無力，或皮膚瘙癢，小便黃赤，大便秘結(jié)或溏，舌苔黃膩，脈弦滑數(shù)。(四)肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下其中之一項(xiàng)者1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) > 40u(Reitman 法)。2、血清總膽紅質(zhì)(TBIL) > 17.1 μ mol/L。3、直接膽紅質(zhì)(DBIL) > 3.42 μ mol/L。二、納入病例標(biāo)·準(zhǔn)1、納入標(biāo)準(zhǔn):符合以下標(biāo)準(zhǔn)者可納入觀察對(duì)象:(I)實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)肝功能有損害,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) > 40u (Reitman法)。(2)西醫(yī)診斷急、慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)中醫(yī)診斷符合濕熱熏蒸證。2、排除標(biāo)準(zhǔn):(I)經(jīng)檢查證實(shí)由藥物中毒、乙醇中毒或惡性腫瘤所引起的肝功能損害者。(2)年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本藥過敏者。(3)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，末按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。三、臨床觀察治療組I選本發(fā)明膠囊劑(按照實(shí)施例1方法制備)治療急性甲肝、急性乙肝、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎患者共計(jì)200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性遷延性肝炎50例和慢性活動(dòng)性肝炎50例。治療組2選本發(fā)明片劑(按照實(shí)施例2方法制備)治療急性甲肝、急性乙肝、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎患者共計(jì)200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性遷延性肝炎50例和慢性活動(dòng)性肝炎50例。治療組3選本發(fā)明顆粒劑(按照實(shí)施例3方法制備)治療急性甲肝、急性乙肝、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎患者共計(jì)200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性遷延性肝炎50例和慢性活動(dòng)性肝炎50例。對(duì)照組選用海麒舒肝膠囊，由青島正大海爾制藥有限公司生產(chǎn)，治療急性甲肝、急性乙肝、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎患者共計(jì)200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性遷延性肝炎50例和慢性活動(dòng)性肝炎50例。四、用法用量治療組1:服用本發(fā)明膠囊劑(按照實(shí)施例1方法制備)，治療二個(gè)療程(10天一療程)，0.2g/粒,一天3次,一次I粒。
治療組2服用本發(fā)明片劑(按照實(shí)施例2方法制備)，治療二個(gè)療程(10天一療程)，0.3g/粒,一天3次,一次I片。治療組3服用本發(fā)明顆粒劑(按照實(shí)施例3方法制備)，治療二個(gè)療程(10天一療程)，Sg/粒,一天3次,一次I袋。對(duì)照組:海麒舒肝膠囊，由青島正大海爾制藥有限公司生產(chǎn)，治療二個(gè)療程(10天一療程)，0.2g/粒，一日3次，一次I粒。五、觀察指標(biāo):1、安全性檢查:(I) 一般體檢項(xiàng)目。(2)血、尿、便常規(guī)檢查。(3)心、腎功能檢查。2、療效性觀測(cè):(I)相關(guān)癥狀與體征。(2)肝功能的改變。六、近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、急性肝炎:(I)有效:主要癥候群消失；肝脾腫大消失或回縮，肝區(qū)無明顯壓痛和叩痛；肝功能檢查正常。見癥積分減少70%以上。(2)無效:未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。2、慢性肝炎:(I)有效:主要癥候群消失或基本消失；肝脾腫大穩(wěn)定不變，且無明顯壓痛及叩痛；肝功能檢查正常或原值下降50%以上。見癥積分減少70%以上。(2)無效:未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。七、治療結(jié)果表I本發(fā)明治療組I臨床檢驗(yàn)療效評(píng)定(n=200)
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的藥物組合物，其特征在于，該組合物由下述原料藥制成: 昆布提取物1.5-4.5重量份麒麟菜提取物0.5 — 1.5重量份 萊菔子25 - 75重量份旋復(fù)花15 - 45重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物由下述原料藥制成: 昆布提取物3重量份麒麟菜提取物I重量份 萊菔子50重量份旋復(fù)花30重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物由下述原料藥制成: 昆布提取物1.7重量份麒麟菜提取物1.3重量份 萊菔子70重量份旋復(fù)花17重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物由下述原料藥制成: 昆布提取物4.3重量份麒麟菜提取物0.7重量份 萊菔子30重量份旋復(fù)花17重量份。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑或口服液。
6.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，該制備方法為:將萊菔子和旋復(fù)花加水10 - 20倍量，浸泡24 - 48小時(shí)；用文火煎煮I 一 3次，每次煎煮I 一3小時(shí)，將藥液濾出，收集備用；將濾液濃縮至相對(duì)密度為1:1.25 - 1.35的稠膏，將稠膏低溫烘烤5 — 15小時(shí)，得干膏粉，將干膏粉與昆布提取物和麒麟菜提取物混勻；加入藥學(xué)上的常規(guī)輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑或丸劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，該制備方法為:將萊菔子和旋復(fù)花加水15倍量，浸泡36小時(shí)；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小時(shí)，將藥液濾出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮I小時(shí)，將藥液濾出待用；合并二次藥液過濾，收集濾液；將濾液濃縮至相對(duì)密度為1:1.25 - 1.35的稠膏，將稠膏低溫烘烤10小時(shí)，得干膏粉，將干膏粉與昆布提取物和麒麟菜提取物混勻；與淀粉為1:0.4的重量比加入輔料，制粒，整粒后分裝于膠囊中。
8.如權(quán)利要求14之一所述的藥物組合物在制備治療治療肝炎的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1 -4之一所述的藥物組合物在制備治療急性甲肝或急性乙肝的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物在制備治療慢性遷延性肝炎或慢性活動(dòng)性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療肝炎的藥物組合物及其制備方法，該組合物由昆布提取物、麒麟菜提取物、萊菔子和旋復(fù)花組成。本發(fā)明藥物組合物原料藥經(jīng)過水煎、過濾、濃縮制成臨床接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑或口服液。本發(fā)明藥物組合物具有舒肝、護(hù)肝和保肝作用，對(duì)治療急性甲肝、急性乙肝、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎等具有良好的治療作用，效果顯著，無毒副作用。
文檔編號(hào)A61P1/16GK103120711SQ201310053599
公開日2013年5月29日 申請(qǐng)日期2013年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月19日
發(fā)明者王明剛, 任莉, 陳陽生 申請(qǐng)人:青島正大海爾制藥有限公司