專利名稱：用于溶解和傳輸超極化材料的流體路徑系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體涉及用于在用于磁共振成像(MRI)和分析高分辨率NMR波譜中的流體路徑系統(tǒng)中溶解和傳輸藥品的方法和設備。MRI是已經(jīng)對醫(yī)生變得特別有吸引力的診斷技術，因為它無創(chuàng)傷，并且不涉及使被研究的患者暴露于與其它醫(yī)學成像技術相關聯(lián)的X光下。分析高分辨率NMR波譜通常用于確定分子結構。
背景技術：
但是，MRI和NMR波譜可能缺乏靈敏度，因為典型地使用的對比劑的核自旋的極化通常很低。因而，存在許多 在處于固相時改進核自旋的極化的技術。這些技術被稱為超極化技術，并且它們使靈敏度提高。在超極化技術中，成像劑的樣本，例如13C1-丙酮酸鹽或另一種類似的極化成像劑，被引入或注射到成像對象中。如本文所用，用語“極化”指的是改變材料的物理屬性，以便在MRI中進一步使用。另外，如本文所用，用語“超極化”指的是在室溫和在I特斯拉下看到的水平之上的水平的極化，這在US 6，466，814中有進一步描述。在許多情況下，成像劑在遠離其最終使用的設備中經(jīng)歷這個超極化。超極化材料具有非常短的壽命，并且從而，必須快速地將超極化材料從其生產源轉移到其預期的最終使用地(即，注射到患者體內)，并且使其轉化成可用狀態(tài)。為了實現(xiàn)這一點，將低溫冷凍的超極化材料溶解到溶解介質中，以注射到患者體內。因而，作為動態(tài)核極化(DNP)系統(tǒng)的一部分，必須包括用于在極化器內溶解極化樣本的手段。對于極化酸(例如丙硐酸)的樣本，必須使用溶解介質來溶解樣本，以及獲得適于體內注射的極化鈉鹽(例如丙硐酸鈉)的溶液。溶解介質典型地由含水溶液構成,含水溶液包括堿(例如氫氧化鈉)和緩沖劑(例如TRIS羥甲基氨基甲烷(TRIS))，以溶解樣本，以及控制/達到注射物的生理學上可接受的PH值，但溶解介質也可呈水的形式。在目前的方法中，在鈦缸體中用氦氣將包含氫氧化鈉、TRIS緩沖劑和EDTA的限定體積的溶解介質加壓到限定的壓力，并且將其加熱到限定的溫度。當溶解過程開始時，從缸體中釋放出經(jīng)加壓和加熱的溶劑，并且溶劑被連續(xù)的氦氣流引導而與極化樣本接觸。這個方法遭受的缺點是，被溶解樣本在噴射到接收器皿中時與氣體混合且因此不是無菌注射。這會使從被溶解的極化樣本中移除電子順磁劑(EPA)以及無菌地過濾注射物復雜化。在采用流體路徑系統(tǒng)來溶解冷凍樣本的現(xiàn)有方法中可出現(xiàn)額外的問題。也就是說，關于目前的流體路徑系統(tǒng)的一個可能的失效模式涉及確保樣本完全被溶解介質溶解。如果溶解介質的熱能、量和流量不足以完全溶解樣本，則系統(tǒng)可能在樣本溶解之前結凍，從而導致冰塞完全擋住進出流體路徑系統(tǒng)的流。第二個失效模式是傳遞到冷凍樣本的熱能不足以溶解整個樣本，從而導致樣本中的一些在限定體積的溶解介質進入到流體路徑系統(tǒng)中之后仍然處于冷凍/固體狀態(tài)。在樣本為酸的情況下，這樣不能完全溶解樣本會影響注射物的PH值水平和酸濃度。例如，丙硐酸鹽是對高pH值和低pH值(這可催化丙硐酸鹽進行反應)兩者都敏感的反應性高的化合物，并且從而，樣本完全溶解以確保注射物中有期望pH值水平是重要的。目前用于溶解藥物樣本的方法和裝置的另一個限制是與保持無菌產品相關聯(lián)的費用和復雜性。對于藥品，無菌性保證是必要的，而且不能有產品被污染的風險。目前的方法和裝置需要處理樣本且使樣本暴露于環(huán)境。因而，與樣本接觸的任何裝置將必須經(jīng)過消毒，而且將必須在樣本的溶解和傳輸期間確保無菌性。因而，因此存在對可快速且完全溶解冷凍的超極化材料的流體路徑系統(tǒng)的需要。溶解材料完全從其最初位置移位到最終位置也是合乎需要的，以便確保可注射溶液中的適當?shù)腜H值水平、酸濃度和液態(tài)極化。流體路徑系統(tǒng)還應當以成本有效且高效的方式在材料的溶解和傳輸期間保持無菌性。

發(fā)明內容
通過提供一種用于在流體路徑系統(tǒng)中溶解和傳輸藥品的設備和方法，本發(fā)明克服了前述缺點。該流體路徑系統(tǒng)使冷凍的超極化材料快速且完全地溶解，并且將產生的超極化溶液從其在極化器系統(tǒng)內的最初位置傳輸?shù)綐O化器系統(tǒng)的外部的最終位置，以供使用(例如注射到患者體內)。根據(jù)本發(fā)明的一方面，描述一種流體路徑系統(tǒng)。該流體路徑系統(tǒng)包括:用以容納藥物的瓶；溶解流體路徑，其具有與瓶處于流體連通的輸出端和附連到用以容納溶解介質的壓力容器上的輸入端；以及輸送流體路徑，其具有氣密性地附連到瓶上的第一端，以傳輸被溶解藥品和溶解介質的混合物。溶解流體路徑和輸送流體路徑為管狀結構，并且溶解流體路徑定位在輸送流體路徑的內部或者平行于輸送流體路徑。流體路徑系統(tǒng)還包括:接收容器，其連接到輸送流體路徑的第二端上，以接收混合物；用以控制流量的溶解流體路徑閥和輸送流體路徑閥；濾筒，其結合在輸送流體路徑內，以在超極化溶液進入接收容器之前，從超極化溶液中移除電 子順磁劑(EPA)和處理劑中的至少一個；以及滑動密封單元，其定位在壓力容器和瓶之間，以將容納瓶的低溫冷卻室與周圍環(huán)境密封開，而不接觸瓶的內容物?；瑒用芊饧菍⑷芙饬黧w路徑和輸送流體路徑分成兩部分且能夠在流體路徑的長度上移動的單元。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用以使待用于磁共振(MR)成像中的材料極化的極化器系統(tǒng)包括:低溫冷卻系統(tǒng)，其用以將待超極化的材料冷卻到低溫溫度；以及超導磁體，其定位在低溫冷卻系統(tǒng)周圍，以產生磁場，以及使材料超極化。極化器系統(tǒng)還包括用以溶解和輸送超極化材料的流體輸送系統(tǒng)。在上面描述了流體路徑系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，一種制造流體路徑系統(tǒng)的方法包括以下步驟:將輸送流體路徑的第一端氣密性地密封到瓶上，其中，輸送流體路徑包括管狀結構，并且瓶容納待超極化的固體材料；將溶解流體路徑定位在輸送流體路徑內，溶解流體路徑也包括管狀結構，并且具有與瓶的內部容積處于流體連通的輸出端；將注射器連接到溶解流體路徑的輸入端上，注射器在其中具有溶解介質；以及將接收容器連接到輸送流體路徑的第二端上，以接收超極化溶液。超極化溶液由溶解介質和溶解的超極化材料構成。
根據(jù)以下詳細描述和圖，將使本發(fā)明的各種其它特征和優(yōu)點顯而易見。


圖示出為了執(zhí)行本發(fā)明而在目前構想到的實施例。在圖中:
圖1是根據(jù)本發(fā)明的實施例的流體路徑系統(tǒng)的框圖和示意圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的實施例的瓶的橫截面圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的流體路徑系統(tǒng)的一部分的示意圖。圖4是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的長頸瓶和刺釘?shù)臋M截面圖。圖5是沿著圖4的5-5得到的橫截面圖。圖6是根據(jù)本發(fā)明的實施例的流體路徑系統(tǒng)的框圖和示意圖。
具體實施例方式參照圖1，顯示用于溶解和傳輸藥品的流體路徑系統(tǒng)10 (即流體輸送系統(tǒng))。在一個實施例中，這個藥品是用作磁共振成像(MRI)和NMR波譜中的成像劑的固體超極化材料的樣本12。例如，樣本12可由13C1-丙酮酸和EPA構成，但其它成像劑也是可行的。如果在用于準備可注射溶液以及將可注射溶液輸送給患者的臨床環(huán)境中使用，流體路徑系統(tǒng)10可由醫(yī)療級材料制成。這樣的材料是已知的，并且大體是在可濾取性和穩(wěn)定性方面經(jīng)過質量驗證的塑料。另外基于它們的熱、機械和化學屬性來選擇用于流體路徑系統(tǒng)10的材料，以與產品和環(huán)境(低溫和過熱溫 度，以及高壓)相容。流體路徑系統(tǒng)10設計成對樣本和產生的溶液提供無菌阻隔，并且所有組件和其中的部件均設計成防止用戶不慎打破阻隔。另外構想到的是，可將流體路徑系統(tǒng)10制成一次性部件(即，單次使用)，但也可完全或部分地再循環(huán)。單次使用的流體路徑系統(tǒng)確保最大程度地提供無菌性和患者安全性。流體路徑系統(tǒng)10與用于使樣本12超極化的設備14結合。極化器設備14部分地由真空室16形成，真空室16包圍設備的內部構件。定位在真空室16內的是用于以低溫的方式冷卻13C1-丙酮酸和EPA的樣本的系統(tǒng)18，以及超導磁體20，它們共同起使樣本12超極化的作用。在圖1的實施例中,低溫冷卻系統(tǒng)18包括容納在器皿24中的液氦池22，以形成低溫冷卻室。樣本12浸在液氦池22和由超導磁體20產生的磁場中，以對樣本12超極化提供條件。微波輻射源(未顯示)在合適頻率下提供微波照射，以使固體樣本12被動態(tài)核極化(DNP)極化。流體路徑系統(tǒng)10的一部分向下延伸到極化器設備14的器皿24中。這個定位使得樣本12和瓶28能夠暴露于極化器設備14的高磁場和低溫溫度。為了在真空室16(其包括器皿24)內保持真空，將滑動密封件26定位在流體路徑系統(tǒng)10的與24形成接合部或接口的那部分周圍?；瑒用芊饧?6構造成使得在運行期間，允許流體路徑系統(tǒng)10如需要的那樣橫穿密封件，同時仍然形成氣密性密封。因而，在極化器設備14中使樣本12超極化所期望的真空條件借助于滑動密封件26得到保持。要理解的是，當未構造有極化器系統(tǒng)時，以及在流體路徑保持在固定位置上的情況下，滑動密封件能夠沿著流體路徑移動。在極化器系統(tǒng)的運行期間，滑動密封件26的第一位置在瓶附近，其中，滑動密封件26使得瓶28能夠與極化器設備14對接，而不危害真空室16 (其包括器皿24)內的真空。在某些實施例中，可橫穿滑動密封件26的外管44的長度介于大約10 cm和100 cm之間，使得瓶28能夠定位在液氦池22中。在從極化器設備14中取出流體路徑系統(tǒng)10的期間，外管44以相反的方向橫穿滑動密封件26，從而回到第一位置，其中，可從極化器設備14中移除流體路徑系統(tǒng)10，而不危害真空。滑動密封件26定位在瓶28和流體路徑閥40和52之間，并且將內管36和外管44分成兩部分，而不穿過由外管44的壁實現(xiàn)的物理阻隔。這樣使滑動密封件26定位在外管44周圍和阻隔外管44表示使得流體路徑系統(tǒng)10的一部分能夠定位在極化設備14內，而不危害流體路徑系統(tǒng)10及其容納的樣本12的無菌性。由于滑動密封件26定位在瓶28和流體路徑閥40和52之間，這使得這個構件與流體路徑系統(tǒng)成一體，并且永久地在瓶28和流體路徑閥40和52之間位于外管44上。在某些實施例中，閥40和52可構造成用來獨立地限制管36和44中的流量的單閥系統(tǒng)?；瑒用芊饧?6必須包含若干潛在地相反的特性，以使得樣本12能夠定位在液氦池22中，而不降低極化器設備14的性能。滑動密封件26必須充分地約束在外管44上，以產生不透真空的阻隔。在某些實施例中，滑動密封件26的泄漏速率必須小于或等于大約
2.5 mL/hr的空氣，以最大程度地減小對器皿24的內部壓力的影響，以及最大程度地減少在極化器設備14內形成的冰?；瑒用芊饧?6對外管44提供低摩擦對接，以使得柔性內管36和外管44能夠橫穿滑動密封件26，而不彎曲、彎折或損害管。用于使外管44橫穿滑動密封件26的力不應超過25牛頓。此外，滑動密封 件26能夠在低溫溫度下運行。在某些實施例中，在取出流體路徑系統(tǒng)10的期間，外管44的一部分可能已經(jīng)被液氦池22低溫冷卻。因而，當在低溫冷凍期間暴露于低溫時，滑動密封件26必須保持完整性。在某些應用中，將滑動密封件設計成在如10 iK那樣低時保持完整性。滿足這些特性的材料和構造的示例是由特氟龍充能唇緣密封件。定位在極化器系統(tǒng)14內的樣本12容納在瓶28 (即，樣本器皿)中，瓶28由對樣本和可能用來溶解樣本12的其它常用溶劑或溶液不起反應的材料形成。瓶28可由玻璃、聚合物或不會與樣本12或溶解介質反應的另一種適當?shù)牟牧闲纬?。適當?shù)木酆衔锏氖纠?但不限于)聚醚酰亞胺、聚砜和聚醚醚酮。如果瓶28由導電材料構成，則必須注意用于DNP以及(可選地)核磁共振(NMR)檢測的微波的輸送。在瓶28中包括特定量或劑量的樣本12，以與溶解介質溶液混合，以及最終注射到患者體內。典型地，這個量/劑量的樣本12在體積上將等于或小于大約2 ml。在某些實施例中，瓶28的容量可增加，以容納較大樣本劑量。瓶28在大小上設置成使得包括在其中的樣本12的量僅充滿瓶28的內部容積30的一部分，其中，冷凍樣本12定位在瓶28的底部處。也構想到的是，樣本12可在瓶28中的其它位置上結凍，諸如覆蓋瓶的壁，以形成例如樣本產品的空心柱體。瓶28被包括為流體路徑系統(tǒng)10的向下延伸到器皿24中的一部分。在運行中，流體路徑系統(tǒng)10用來借助于含水溶液溶解低溫冷凍樣本12，并且從器皿24中將這個被溶解樣本傳輸?shù)狡谕淖罱K位置，其中，在某些應用中，可將溶解樣本注射到患者體內。為了提供含水溶液來溶解瓶28中的樣本12，在流體路徑系統(tǒng)10中包括壓力容器32。在一個實施例中，壓力容器是注射器32，注射器32可為產生用以將溶解介質34 (即，緩沖劑溶液)注射到流體路徑系統(tǒng)10中的力的機動注射器或氣動注射器的形式。其中的溶解介質34處于受熱狀態(tài)，以在與低溫冷凍樣本12混合時熔化和溶解低溫冷凍樣本12。取決于其成分，溶解介質34在壓力室(未顯示)或其它適當?shù)募訜嵩O備中可加熱到高達大約150°C的溫度。溶解介質34包括堿溶劑，諸如氫氧化鈉，以中和丙酮酸，以及還可能中和離子螯合劑(例如EDTA)。溶解介質34在其中還包括緩沖劑，緩沖劑通常呈緩沖鹽的形式，諸如TRIS，但也可使用其它已知的緩沖鹽。雖然闡述了上面列出的溶解介質34由氫氧化鈉、EDTA和TRIS構成，但也構想到可改為使用水或其它溶液。附連到注射器32上的是溶解流體路徑36 (即內管)，溶解流體路徑36在注射器32和瓶28 (其容納樣本12)之間形成流體路徑。內管36的輸入端38以密封方式連接到注射器32上。也定位在內管36的輸入端38附近以及鄰近注射器32的是位于內管36內的溶解流體路徑閥40。這個內管閥40用來控制從注射器32出來且進入到內管36中的溶解介質34的流體流，以及允許測定量的溶解介質34注射到流體路徑系統(tǒng)10中，以溶解樣本12，以及控制產生的超極化溶液的pH值。內管36的輸出端42向下延伸到瓶28的內部容積30中，并且從而與其處于流體連通。內管36優(yōu)選由具有低導熱性的材料構成，以便保持溶解介質34中的溫度，以及最大程度地減小在溶解介質34傳送通過內管36且向下傳送到瓶28中時的熱能損耗。在運行中，內管36將處于受熱狀態(tài)的溶解介質34從注射器32向下輸送到瓶28中。在瓶28的內部容積30中，受熱溶解介質34與冷凍樣本12接觸。溶解介質34溶解整個樣本12而形成混合物，混合物形成超極化溶液。產生的超極化溶液呈可如由合格的衛(wèi)生局所批準的那樣直接注射到患者體內的靜脈注射溶液的形式。在流體路徑系統(tǒng)10中還包括輸送流體路徑44 (即外管)，以產生與內管36分開的流體路徑。在一個實施例中，以及如圖1中顯示的那樣，內管36定位在外管44內，但也構想到可實現(xiàn)其它布置，諸如在管36、44之間的并排構造，其中，管36、44兩者都連接到瓶28上。外管44也由低傳導性材料構成，該材料優(yōu)選具有與內管36不同的導熱性，以不僅在內管36和外管44之間防止熱傳遞，而且還在器皿24和由于液氦池22而存在于器皿24中的低溫的周圍環(huán)境和外管44之間有熱傳遞。外管44的第一端46氣密性地密封到瓶28上，以在它們之間形成無泄漏的流體連接。如上面陳述的那樣，超極化溶液由溶解介質34和被溶解樣本12形成， 并且容納在瓶28的內部容積30中。隨著較多溶解介質34注射到內管36中且向下注射到瓶28中以溶解樣本12，超極化溶液的量增加，并且被排出瓶28。超極化溶液因而向上流到外管44中，從而形成用于傳輸超極化溶液的外部流體路徑。超極化溶液流過外管44，并且最終進入到附連到外管44的第二端50上的接收容器55 (即長頸瓶)中，其中，接收容器55收集超極化溶液，直到產生期望量的超極化溶液為止。外管44可一體地連接到長頸瓶55上，或者單獨地裝配在長頸瓶55上，并且還可在第二端50上包括進入到長頸瓶55中的噴嘴(未顯示)。在某些實施例中，管46可構造成與管44分開且與管44串聯(lián)地定向的管。為了控制瓶28和長頸瓶55之間的超極化溶液的流量，將輸送流體路徑閥52置于外管44內。在一個實施例中,這個外管閥52定位成靠近注射器32。在某些實施例中,輸送流體路徑閥52防止空氣或液體從器皿48流入到管44和瓶28中。由于瓶28的低溫冷卻，在流體路徑系統(tǒng)10內的溫度引起的壓差可引起這個流。外管閥52是一次性的，并且可如需要的那樣在流體路徑系統(tǒng)10中更換。還包括在外管44內的是濾筒54，濾筒54從超極化溶液中移除電子順磁劑(EPA)和可能添加來使樣本12超極化的其它可能的處理劑。EPA濾筒54從超極化溶液中移除EPA，以使其適于注射。此外，EPA濾筒可用作熱沉，以將超極化溶液冷卻到較適于注射到患者體內的較低的溫度。在傳送通過EPA濾筒54之后，超極化溶液傳送通過外管44，以及可選地進入到保持器皿48中，其中，超極化溶液可保持短時間以混合溶液，以及其中，可如期望的那樣執(zhí)行自動質量控制測試。在一個實施例中，通過降低其中的壓力，以及/或者通過用一定量(例如10 ml)的用于注射的、在室溫下的水稀釋溶液，可在保持器皿48中對超極化溶液執(zhí)行另外的冷卻。水可能已經(jīng)在器皿48中，或者在超極化溶液積聚之后添加到器皿48中。降低壓力和添加水將提供使超極化溶液的溫度從大約80°C到達50°C所需的任何另外的冷卻，但也構想到，通過這些方法可使溶液的溫度甚至進一步下降到適于注射的溫度點(例如 38。。)。在混合和冷卻超極化溶液之后，溶液被排出保持器皿48，并且在最終注射到患者體內之前，沿著外管44行進到接收容器55 (即長頸瓶)。構想到的是，熱交換器可在保持器皿48和長頸瓶55之間連接到外管44上，以進一步將超極化溶液冷卻(如有必要)到設定成38°C的溫度閾值，以將溶液注射到患者體內。如上面陳述的那樣，當超極化溶液離開保持器皿48時，超極化溶液的溫度可在50°C的范圍中。在某些實施例中，如圖1中顯示的那樣，由于超極化溶液僅在短時期內(例如大約I分鐘)保持處于其超極化狀態(tài)，所以可使用可選的熱交換器57。熱交換器允許以快速且高效的方式進一步冷卻溶液。熱交換器57部分地由具有優(yōu)良的導熱屬性的材料(諸如銅)構建而成，以允許溶液花最少量時間傳送通過熱交換器57 (即，具有高的流容量)，同時仍然從中移除大量熱。雖然銅提供期望的熱傳遞屬性，但它即不具有無菌性，也不具有液態(tài)極化順應性。因而，熱交換器57中的、與超極化溶液接觸的銅表面是鍍金的，以形成較無菌且非反應性流體路徑。為了 進一步滿足與可注射的超極化溶液相關聯(lián)的無菌性要求，熱交換器57還設計成易于拆卸以進 行清潔，其中，熱交換器中的所有構件和隔室都是可接近的。在某些實施例中，熱交換器可由表面積大的多孔聚合物熔塊構成。在一個實施例中，聚合物可為聚乙烯。在某些實施例中，基于聚合物熔塊的熱交換可為一次性的。因而，熱交換器57可形成為兩個可拆開的半部，以適應簡易組裝和拆卸，或者形成為一些其它類似的構造。也構想到的是，熱交換器57與流體路徑系統(tǒng)10的其余部分一起都是單次使用的一次性部件。在某些實施例中，熱交換器54可定位在濾筒54和保持器皿48之間。熱交換器57也沒有死端或其中超極化溶液可被截留的其它區(qū)域，以便在溶液傳送通過其中時最大程度地減小溶液損耗。如上面陳述的那樣，熱交換器57可為可選的，而且在流體路徑系統(tǒng)10中包括熱交換器57將取決于注射器32中的溶解介質的溫度和系統(tǒng)中的其它構件的熱質量。在離開熱交換器57之后，構想到的是，超極化溶液可沿著外管44傳送，并且通過額外的無菌過濾器59。過濾器59可以可選地添加到流體路徑系統(tǒng)10，以進一步確保超極化溶液的無菌性，但認識到的是，流體路徑系統(tǒng)10設計成不包括過濾器59的無菌系統(tǒng)。過濾器59可由隔膜和/或樹脂構成，并且可采取本領域已知的以及如用于對靜脈注射溶液和可注射的藥物進行無菌過濾的那樣的過濾器的形式。在離開過濾器59之后，溶液則傳送到長頸瓶55中。用于注射的額外的溶解介質或水可添加到長頸瓶55(或者已經(jīng)在長頸瓶中)，以如期望的那樣與超極化溶液混合而產生期望的溫度、濃度和/或PH值水平。長頸瓶55中的超極化溶液的溫度、濃度和PH值然后可由操作者測量，以確保超極化溶液在38°C的閾值溫度處或之下，以及在適于注射到患者體內的PH值和濃度處。如上面闡述的那樣，在流體路徑系統(tǒng)10中包括熱交換器57和過濾器59是可選的。也構想到的是，保持器皿48也是可選的，并且流體路徑系統(tǒng)10可構造成將具有期望溫度的超極化溶液直接提供給接收容器/長頸瓶55，或者保持器皿48的功能可實現(xiàn)到長頸瓶55中。在某些實施例中，用于注射的額外的溶解介質或水可添加到器皿48，以如期望的那樣與超極化溶液混合而產生期望的溫度、濃度和/或PH值水平。器皿48中的超極化溶液的溫度、濃度和PH值可由操作者測量，以確保超極化溶液在38°C的閾值溫度處或之下，以及在適當?shù)腜H和濃度處，諸如例如用于注射到患者體內的正確的溫度和pH。為了協(xié)助溶解流體路徑系統(tǒng)10中的樣本12，噴嘴56定位在內管36的輸出端42處，并且至少部分地定位在瓶28內。如圖2中顯示的那樣，噴嘴56定位在瓶28內，以及定位在超極化樣本12附近，使得當溶解介質34離開噴嘴56時，溶解介質34直接接觸樣本
12。噴嘴56協(xié)助在溶解介質34中產生需要完全且高效地溶解樣本12的流體流特性，并且然后從瓶28中排出產生的超極化溶液，并且將其排到外管44中，并且最終排到保持器皿48和長頸瓶55。關于噴嘴56的構造和布置的若干因素會影響超極化樣本12的溶解。也就是說，噴嘴56可設計成具有將產生期望的流體流特性的被溶解樣本12的噴嘴直徑58和深度60，并且噴嘴56可布置成距樣本12有選定的距離62。在一個實施例中，構想到的是，噴嘴直徑58為0.9 mm，并且附連到具有1.83 mm的外徑的內管36上。內管36定位在外管44內，夕卜管44形成為氣密性地密封到瓶28上，外管44具有2.69 mm的內徑。噴嘴56也具有1_3mm的深度60。上面闡述的直徑測量產生大約1.6的流動面積比。這種比以及上面選擇的噴嘴深度會產生溶解介質34的合乎需要的流體流，以溶解樣本12，以及從瓶28中排出溶解介質和被溶解樣本的混合 物(即超極化溶液)。與樣本12相比，噴嘴56的布置也會影響溶解效率。在樣本12的表面64和噴嘴56之間的距離62 ( 8卩“偏距”)不僅會影響溶解效率，而且對于確保樣本12的節(jié)段不斷裂和阻塞噴嘴56和內管36從而中斷流體路徑系統(tǒng)10中的流體流也是重要的。也就是說，如果噴嘴56放得過于接近樣本12的表面64，則樣本12可熔化和再結凍而在溶解介質34注射通過其中之前阻塞噴嘴56。在一個實施例中，偏距62設定成5 mm，并且與上面闡述的噴嘴尺寸結合。偏距度量和噴嘴尺寸的這個結合提供一個特定的構造，其中，以期望的方式實現(xiàn)超極化樣本12的溶解。雖然已經(jīng)對噴嘴直徑58和深度60，以及對噴嘴56和樣本表面64之間的偏距62提供特定的度量，但構想到的是，也可實現(xiàn)其它適當?shù)亩攘亢土鲃用娣et匕。在設計流體路徑系統(tǒng)10時根據(jù)這些特征所確定的確切值(即度量和距離)將以下者的值中的至少一個為基礎:溶解介質34的溫度、溶解介質34的壓力和超極化樣本12的量。偏距62也可部分地由噴嘴直徑58確定。確切的流體流特性/比和期望的偏距將至少部分地取決于這些因素。噴嘴56本身可以若干各種方式附連到內管36的第一端42上。一種將噴嘴56置于內管36的輸出端42處的方法包括將單獨且不同的噴嘴構件置于內管36上。在外管44和瓶28內插入內管36之前,噴嘴56將置于內管36上。噴嘴56也可在內管36的輸出端42上由內管材料形成，內管材料由可成形的聚合物材料構成。也就是說，可通過將內管聚合物材料加熱到其將流動的溫度來形成噴嘴56。將具有等于期望的噴嘴直徑58的外徑的針(未顯示)插入內管36的內部，并且熔化的內管聚合物材料流向針。當被允許冷卻時，將形成具有一定長度和直徑的噴嘴或孔口。噴嘴56的確切的直徑58和深度60因而可由插入到內管36中的針的構造確定，并且噴嘴56可形成來提供流體路徑系統(tǒng)10中的期望的流體流特性?；仡^參照圖1，在某些實施例中，可在流體路徑系統(tǒng)10中包括容納額外的處理劑68的可選的容器66，以協(xié)助樣本12的極化。在一個實施例中，容器66容納釓溶液68。在樣本12極化之前，釓溶液68注射到內管36中，并且向下進入到瓶28中，以協(xié)助和改進樣本12的超極化。也就是說，在樣本12被液氦池22降低到低溫溫度之前，釓溶液68通過注射器閥40從容器66中釋 放出，注射器閥40構造成3通閥，并且釓溶液68被用來對容器66加壓的氦氣推到內管36中。釓溶液68被這個氦氣壓力向下推過內管36，并且進入到瓶28中，以與樣本12混合。存在于瓶28中的氦氣氣氛促進禮溶液68和樣本12的混合，以允許進行恰當?shù)幕旌?。任何多余的氣體體積將被迫通過存在于流體路徑系統(tǒng)10中的通風端口，諸如保持器皿48中的通風端口 70。在恰當?shù)鼗旌厢徣芤?8和樣本12之后，準備好的樣本被液氦池22降低到低溫溫度，并且被引入到磁場中，以如上面描述的那樣進行超極化。在流體路徑系統(tǒng)10中包括容器66是可選的，并且只在樣本12極化之前對其添加化合物或成分時才需要在流體路徑系統(tǒng)10中包括容器66?，F(xiàn)在參照圖3，顯示了流體路徑系統(tǒng)10的另一個實施例包括雙重注射器或噴射器72,74,以將溶解介質34提供給系統(tǒng)10，以溶解超極化樣本12。如果由于例如對樣本12的pH值的控制、樣本12的過濾或樣本12的穩(wěn)定性的需要而需要比本來可能的更好地控制pH值，則可實現(xiàn)這個雙注射器布置。溶解介質34分成兩個部分，一個部分包含中和樣本12的丙酮酸所需的堿76的含水溶液。溶解介質34的第二部分由緩沖鹽78 (例如TRIS)的含水溶液構成。兩種溶解介質成分76、78置于兩個機動注射器或氣動注射器72、74中，機動注射器或氣動注射器72、74兩者都連接到流體路徑系統(tǒng)10的內管36上。堿76和緩沖鹽78中的至少一個被加熱到合適的溫度，以允許超極化樣本12熔化和溶解。當溶解過程開始時，注射器72、74兩者將它們的內容物分配到內管36中。以電子的方式控制注射器72、74對堿76和含水緩沖鹽78的分配，以便控制溶解介質34中的堿76的濃度。也就是說，控制注射到內管36中與緩沖鹽78混合的堿76的量，使得堿76 一直與樣本12的被溶解丙硐酸的化學計量量匹配。當超極化樣本12完全溶解時，容納緩沖鹽含水溶液的注射器74將繼續(xù)將流體分配到內管36中。然后含水緩沖鹽78將驅動團塊(即超極化溶液)通過外管44和過濾器54，以及使團塊進入到保持器皿48中。如圖4中顯示的那樣，在長頸瓶55的一個實施例中，長頸瓶包括裝配在其入口端口上面的橡膠隔片80。由非金屬材料構成的刺釘82裝配到外管44的第二端50上，并且構造成穿過隔片80，以將超極化溶液從外管44傳送到長頸瓶55。超極化溶液被從外管44排出，通過刺釘82且進入到長頸瓶55中。一旦期望量的超極化溶液已經(jīng)傳送到長頸瓶55中，則刺釘82允許從流體路徑系統(tǒng)10中容易且快速地移除長頸瓶55。如圖5中顯示的那樣，刺釘82包括橢圓形針84，針84沿著一個軸線具有為3.0mm的較大直徑86，而沿著另一個軸線具有為0.3 mm的較小直徑88?；仡^參照圖4，與圓形針相比，呈橢圓形設計的針84以更像切口狀的切入口穿過具有例如大約32 mm的厚度的隔片80，并且從而，在針84插入隔片80中的期間，減小隔片80和針84上的力。雖然具有沿著一個軸線具有減小的直徑的橢圓形設計，但是例如，針84的剛性給予其經(jīng)受住在穿過隔片80期間在其上施加的力的強度。此外，針84在大小上設置成不會不利地影響超極化溶液在外管44和長頸瓶55之間的流率。在備選實施例中，刺釘82和針84可定位在外管44上，以及器皿48的內部。還包括在刺釘82的針84中的是流體路徑90 (在圖5中顯示)和沿著針84的長度沿豎向隔開的流體路徑孔92，以便在外管44和長頸瓶55之間形成流體連接。流體路徑孔92設計成用作在溶液被迫通過孔92時分配超極化溶液的噴射噴嘴/噴射器。由流體路徑孔92引起的擴散對超極化溶液提供改進的勻化，因為較大部分的溶液沿不同的方向被推出。擴散也會導致較大表面積的溶液被暴露，這使得在注射到患者體內之前能夠降低超極化溶液的溫度。雖然上面描述的流體路徑系統(tǒng)10包括內管36和外管44，如圖1中顯示的那樣，但也構想到的是，也可實現(xiàn)其它構造。現(xiàn)在參照圖6，流體路徑系統(tǒng)10構造成具有以平行布置定位的溶解流體路徑36和輸送流體路徑44。在這種布置中，要理解的是，滑動密封件能夠在輸送流體路徑和溶解流體路徑兩者的長度上移動，因為它們兩者將滑動密封單元分成兩部分。溶解流體路徑與瓶28處于流體連通，以將溶解介質從注射器32傳送到瓶中，以溶解樣本12。輸送流體路徑密封到瓶28上，以便如期望的那樣以待輸送到長頸瓶55的超極化溶液的形式，將溶解介質34和被溶解樣本12的混合物傳送出瓶。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，一種流體路徑系統(tǒng)包括:將藥品容納在其中的瓶；溶解流體路徑，其具有與瓶處于流體連通的輸出端和附連到容納溶解介質的壓力容器上的輸入端；以及輸送流體路徑，其具有氣密性地附連到瓶上的第一端，以從中傳輸出被溶解藥品和溶解介質的混合物。流體路徑系統(tǒng)還包括:保持器皿，其連接到輸送流體路徑的第二端上，以接收混合物；溶解流體路徑閥，其定位在壓力容器和溶解流體路徑之間，以控制溶解介質的流量；以及輸送流體路徑閥，其用以控制從輸送流體路徑到保持器皿的混合物的流量。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，一種用以使待用于磁共振(MR)成像中的材料極化的極化器系統(tǒng)包括:低溫冷卻系統(tǒng)，其用以將待超極化的材料冷卻到低溫溫度；以及超導磁體，其定位在低溫冷卻系統(tǒng)周圍，以產生磁場，以及使材料超極化。極化器系統(tǒng)還包括用以溶解和輸送超極化材料的流體輸送系統(tǒng)。流體輸送系統(tǒng)進一步包括:將待超極化的材料容納在其中的樣本器皿；將溶解介質容納在其中的注射器；以及內管，其連接到注射器上，以接收溶解介質和將溶解介質傳輸通過其中，其中，內管與樣本器皿處于流體連通，樣本器皿具有溶解介質和超極化材料在其中處于流體接觸的內部容積。流體輸送系統(tǒng)還包括氣密性地連接到樣本器皿上的外管，以從樣本器皿中傳輸出由溶解介質和被溶解的超極化材料構成的超極化溶液。根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，一種制造流體路徑系統(tǒng)的方法包括以下步驟:將外管的第一端氣密性地密封到將待超極化的固體材料容納在其中的瓶上，以及將內管定位在外管內，內管具有與瓶的內部容積處于流體連通的輸出端。該方法還包括以下步驟:將其中具有溶解介質的注射器連接到內管的輸入端上，以及將保持器皿連接到外管的第二端上，以將超極化溶液接收在其中，其中，超極化溶液由溶解介質和被溶解的超極化材料構成。已經(jīng)依照優(yōu)選實施例來描述了本發(fā)明，并且認識到，除了明確陳述的那些，等效物、更改和改變是可行 的，并且在所附權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種流體路徑系統(tǒng)，包括: 用以將藥品容納在其中的瓶； 溶解流體路徑，其具有與所述瓶處于流體連通的輸出端和附連到用以容納溶解介質的壓力容器上的輸入端； 輸送流體路徑，其具有氣密性地附連到所述瓶上的第一端，以從其中傳輸出被溶解藥品和溶解介質的混合物； 其中，所述溶解流體路徑和輸送流體路徑為管狀結構，并且所述溶解流體路徑定位在所述輸送流體路徑的內部或者平行于所述輸送流體路徑； 接收容器，其連接到所述輸送流體路徑的第二端上，以接收所述混合物； 溶解流體路徑閥，其定位在所述壓力容器和所述溶解流體路徑之間，以控制所述溶解介質的流量； 輸送流體路徑閥，其用以控制從所述輸送流體路徑到所述接收容器的所述混合物的流量; 濾筒，其結合在所述輸送流體路徑內，以在所述超極化溶液進入所述接收容器之前，從所述超極化溶液中移除電子順磁劑(EPA)和處理劑中的至少一個； 滑動密封單元，其定位在所述壓力容器和所述瓶之間，以使將所述瓶容納在其中的低溫冷卻室與周圍環(huán)境密封開，而不接觸所述瓶的內容物，以及其中，所述滑動密封件是將所述溶解流體路徑和輸送流體 路徑分成兩部分且能夠在所述流體路徑的長度上移動的密封單元。
2.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述流體路徑系統(tǒng)進一步包括附連到所述溶解流體路徑的出口端上的噴嘴，以改變進入到所述瓶中的溶解介質的流體流。
3.根據(jù)權利要求2所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述噴嘴由可成形的聚合物材料構成。
4.根據(jù)權利要求2所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述噴嘴包括噴嘴直徑和噴嘴深度，所述噴嘴直徑和噴嘴深度以待添加到所述溶解流體路徑的所述溶解介質的成分、待添加到所述溶解流體路徑的所述溶解介質的溫度、待添加到所述溶解流體路徑的所述溶解介質的壓力，以及待添加到所述瓶的所述藥品的量中的至少一個為基礎。
5.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述壓力容器是注射器。
6.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述溶解流體路徑和所述輸送流體路徑由具有低導熱性的材料構成。
7.根據(jù)權利要求6所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述溶解流體路徑由具有與形成所述輸送流體路徑的材料不同的導熱性的材料形成。
8.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述滑動密封單元包括能夠形成具有小于或等于2.5 ml/hr的泄漏速率的真空密封件的材料。
9.根據(jù)權利要求8所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述材料是特氟龍。
10.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述滑動密封單元在所述輸送流體路徑上施加小于或等于25牛頓的力。
11.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述溶解流體路徑閥和所述輸送流體路徑閥由單閥系統(tǒng)構成，所述單閥系統(tǒng)用來獨立地限制所述溶解流體路徑和所述輸送流體路徑中的流量。
12.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述流體路徑系統(tǒng)進一步包括定位在所述瓶內的藥品，其中，所述藥品包括用以增強磁共振(MR)成像和核磁共振(NMR)波譜中的至少一個中的對比度的材料。
13.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述流體路徑系統(tǒng)進一步包括定位在所述壓力容器內的溶解介質，其中，所述溶解介質包括堿溶液和緩沖劑。
14.根據(jù)權利要求1所述的流體路徑系統(tǒng)，其特征在于，所述瓶、所述溶解流體路徑、所述輸送流體路徑和所述接收容器中的各個由無菌醫(yī)療級材料構成，以對所述混合物形成無菌環(huán)境。
15.一種用以使待用于磁共振(MR)成像中的材料極化的極化器系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 低溫冷卻系統(tǒng)，其用以將待超極化的材料冷卻到低溫溫度； 超導磁體，其定位在所述低溫冷卻系統(tǒng)周圍，以產生磁場，以及使所述材料超極化；以及 用以溶解和輸送所述超極化材料的流體輸送系統(tǒng)，所述流體輸送系統(tǒng)包括: 用于將藥品容納在其中的瓶； 溶解流體路徑，其具有與所述瓶處于流體連通的輸出端和附連到用以容納溶解介質的壓力容器上的輸入端； 輸送流體路徑，其具有氣密性地附連到所述瓶上的第一端，以從中傳輸出被溶解藥品和溶解介質的混合物； 其中，所述溶解流體路徑和輸送流體路徑是管狀結構，并且所述溶解流體路徑定位在所述輸送流體路徑的內部或者平行于所述輸送流體路徑； 接收容器，其連接到所述輸送流體路徑的第二端上，以接收所述混合物； 溶解流體路徑閥，其定位在所述壓力容器和所述溶解流體路徑之間，以控制所述溶解介質的流量； 輸送流體路徑閥，其用以控制從所述輸送流體路徑到所述接收容器的所述混合物的流量; 濾筒，其結合在所述輸送流體路徑內，以在所述超極化溶液進入所述接收容器之前，從所述超極化溶液中移除電子順磁劑(EPA)和處理劑中的至少一個； 滑動密封單元，其定位在所述壓力容器和所述瓶之間，以使將所述瓶容納在其中的低溫冷卻室與周圍環(huán)境密封開，而不接觸所述瓶的內容物，以及其中，所述滑動密封件是將所述溶解流體路徑和輸送流體路徑分成兩部分且能夠在所述流體路徑的長度上移動的密封單元。
16.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述極化器系統(tǒng)進一步包括附連到所述溶解流體路徑的出口端上的噴嘴，以改變進入到所述瓶中的溶解介質的流體流。
17.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述噴嘴由可成形的聚合物材料構成。
18.根據(jù)權利要求17所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述噴嘴包括噴嘴直徑和噴嘴深度，所述噴嘴直徑和噴嘴深度以待添加到所述溶解流體路徑的所述溶解介質的成分、待添加到所述溶解流體路徑的所述溶解介質的溫度、待添加到所述溶解流體路徑的所述溶解介質的壓力，以及待添加到所述瓶的所述藥品的量中的至少一個為基礎。
19.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述壓力容器是注射器。
20.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述溶解流體路徑和所述輸送流體路徑由具有低導熱性的材料構成。
21.根據(jù)權利要求20所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述溶解流體路徑由具有不同于形成所述輸送流體路徑的材料的導熱性的材料形成。
22.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述滑動密封單元包括能夠形成具有小于或等于2.5 ml/hr的泄漏速率的真空密封件的材料。
23.根據(jù)權利要求22所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述材料是特氟龍。
24.根據(jù)權利要求 15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述滑動密封單元在所述輸送流體路徑上施加小于或等于25牛頓的力。
25.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述溶解流體路徑閥和所述輸送流體路徑閥由單閥系統(tǒng)構成，所述單閥系統(tǒng)用來獨立地限制所述溶解流體路徑和所述輸送流體路徑中的流量。
26.根據(jù)權利要求15所述的極化器系統(tǒng)，其特征在于，所述極化器系統(tǒng)進一步包括定位在所述瓶中的藥品，其中，所述藥品包括用以增強磁共振(MR)成像和核磁共振(NMR)波譜中的至少一個的對比度的材料。
27.一種制造流體路徑系統(tǒng)的方法，包括以下步驟: 將輸送流體路徑的第一端氣密性地密封到瓶上，所述輸送流體路徑包括管狀結構，并且所述瓶將待超極化的固體材料容納在其中； 將溶解流體路徑定位在所述輸送流體路徑內，所述溶解流體路徑包括管狀結構，并且具有與所述瓶的內部容積處于流體連通的輸出端； 將注射器連接到所述溶解流體路徑的輸入端上，所述注射器在其中具有溶解介質；以及 將接收容器連接到所述輸送流體路徑的第二端上，以將超極化溶液接收在其中，其中，所述超極化溶液包括溶解介質和被溶解的超極化材料。
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法進一步包括將噴嘴定位在所述溶解流體路徑的輸出端處的步驟。
29.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，定位所述噴嘴進一步包括在所述溶解流體路徑的所述輸出端處形成所述噴嘴，所述形成包括以下步驟: 將所述溶解流體路徑的一部分加熱到熔化溫度； 將具有等于期望噴嘴直徑的直徑的針定位在所述溶解流體路徑內；以及 在所述溶解流體路徑已經(jīng)冷卻之后，從所述溶解流體路徑中移除所述針，以形成具有期望直徑和長度的噴嘴。
30.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，定位所述噴嘴進一步包括將所述噴嘴置于距所述固體材料的期望距離處，所述期望距離由所述噴嘴直徑、所述溶解介質的成分、所述溶解介質的溫度和所述固體材料的量中的至少一個確定。
31.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，定位所述噴嘴進一步包括將噴嘴安裝在所述溶解流體路徑的輸出端處。
32.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法進一步包括: 附連用以控制通過所述溶解流體路徑的所述溶解介質的流量的閥；以及 附連用以控制通過所述輸送流體路徑的所述超極化溶液的流量的第二閥。
33.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，所述接收容器至少部分地預填充有溶解介質，以改變所述超極化溶液的PH值、溫度和濃度中的至少一個。
34.根據(jù) 權利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法進一步包括將濾筒結合在所述輸送流體路徑內，以從所述超極化溶液中移除電子順磁劑(EPA)和處理劑中的至少一個。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于溶解和傳輸超極化材料的流體路徑系統(tǒng)。一種流體路徑系統(tǒng)包括將藥品容納在其中的瓶。在流體路徑系統(tǒng)中還包括溶解流體路徑，溶解流體路徑具有與瓶處于流體連通的輸出端和附連到容納溶解介質的壓力容器上的輸入端。在系統(tǒng)中還包括輸送流體路徑，輸送流體路徑具有第一端，其氣密性地附連到瓶上，以從其中傳輸出被溶解藥品和溶解介質的混合物；以及第二端，其連接到用以接收混合物的接收容器上。溶解流體路徑閥定位在壓力容器和溶解流體路徑之間，以控制溶解介質的流量，并且在流體路徑系統(tǒng)中還包括輸送流體路徑閥，以控制從輸送流體路徑到接收容器的混合物的流量。
文檔編號A61K49/06GK103203029SQ20131000985
公開日2013年7月17日 申請日期2013年1月11日 優(yōu)先權日2012年1月13日
發(fā)明者J.A.烏爾巴恩, J.H.阿登克耶爾-拉森, A.M.利奇, E.J.特爾菲延, D.K.迪特里奇, D.B.惠特, P.米勒, E.W.斯陶特納 申請人:通用電氣公司