用于rf消融的組合物的制作方法
【專利摘要】在一個方面，本發(fā)明描述復合組合物。在一些實施方式中，復合組合物包括栓塞劑和分散于該栓塞劑中的多個納米顆粒，其中一部分納米顆粒單獨地分散于該栓塞劑中。
【專利說明】用于RF消融的組合物
[0001] 相關申請數(shù)據(jù)
[0002] 本發(fā)明特此根據(jù)35U. S. C. § 119(e)要求于2011年9月28日提交的美國臨時專 利申請序列號US61/540, 252的權益，其全部內容特此通過引用并入。

【技術領域】
[0003] 本發(fā)明涉及復合組合物以及復合組合物用于治療病變組織的方法。

【背景技術】
[0004] 在治療癌癥方面的一個最大的困難在于除針對的病變組織之外的對健康組織的 破壞。例如，在射頻消融（RFA)療法中，使用探針（探頭，probe)如插入到靶標組織中的針 形電極將交變電場應于患者中的靶標區(qū)域。靶標區(qū)域中組織的消融是由在射頻能量的電極 應用期間的加熱引起的。然而，RFA可以是非特異性的，導致不合需要地殺死靶標區(qū)域內的 或與之相鄰的健康組織。而且，化療和放射治療除了殺死癌細胞外也可以殺死許多健康的 細胞。這種不健康組織之外的健康組織破壞是多種癌癥療法的主要缺點，顯著減少在許多 情況下對于患者的有益效果。


【發(fā)明內容】

[0005] 在一個方面，本文描述可用于治療病變組織包括癌組織的復合組合物。在一些實 施方式中，本文所描述的復合組合物可在病變組織的破壞期間減少或減輕對健康組織的損 傷。
[0006] 在一些實施方式中，復合組合物包括栓塞劑（embolic agent)和分散于該栓塞劑 中的多個納米顆粒，其中一部分納米顆粒單獨地分散于該栓塞劑中。納米顆?？梢员榧八?塞劑分散。在一些實施方式中，例如，納米顆粒遍及栓塞劑均勻或基本上均勻地分散。在一 些實施方式中，納米顆粒不或基本上不在栓塞劑中聚集。栓塞劑可具有允許往血管內引入 復合組合物的運動粘度（kinematic viscosity)。在一些實施方式中，本文所描述的復合組 合物進一步包括至少一種不透射線的材料（radiopaque material)。
[0007] 在另一個方面，本文所描述的復合組合物包括載體和至少一簇納米顆粒，該載體 包括栓塞劑和一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域，其中該納米顆粒簇布置在栓塞劑中。在一些 實施方式中，納米顆粒簇布置在與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中。在一些 實施方式中，復合組合物包括布置在與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中的多 個納米顆粒簇。一個或多個納米顆粒簇可固定在栓塞劑中或局限于栓塞劑。此外，在一些 實施方式中，栓塞劑中簇的納米顆粒是基本上不分解或消融的。
[0008] 在另一個方面，本文描述生物學環(huán)境。在一些實施方式中，生物學環(huán)境包括病變的 組織和布置在病變組織中的復合組合物，該復合組合物包括栓塞劑和分散于該栓塞劑中的 多個納米顆粒，其中一部分納米顆粒被單獨分散于該栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆 粒遍及栓塞劑分散。納米顆?？梢员榧八ㄈ麆┚鶆蚧蚧旧暇鶆虻胤稚?。在一些實施方式 中，納米顆粒不或基本上不在栓塞劑中聚集。此外，在一些實施方式中，納米顆粒固定在栓 塞劑中或局限于栓塞劑，并且不從栓塞劑釋放到病變組織或任何周圍的健康組織中。
[0009] 在另一個實施方式中，生物學環(huán)境包括病變的組織和布置在病變組織中的復合組 合物，該復合組合物包括載體和至少一簇納米顆粒，該載體包括栓塞劑和一個或多個分解 的栓塞劑區(qū)域，其中該納米顆粒簇布置在栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒簇布置在 與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中。在一些實施方式中，復合組合物包括布 置在與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中的多個納米顆粒簇。在一些實施方式 中，一個或多個納米顆粒簇固定在栓塞劑中或局限于栓塞劑，并且不釋放到病變組織或健 康組織中。而且，栓塞劑中簇的納米顆粒是基本上不分解或消融的。
[0010] 在包括本文所描述的復合組合物的病變組織的一些實施方式中，至少一部分病變 組織在消融區(qū)域內被消融或殺死。
[0011] 在另一個方面，本文描述治療疾病的方法。在一些實施方式中，治療疾病的方法包 括提供包括栓塞劑和分散在該栓塞劑中的多個納米顆粒的復合組合物、將復合組合物布置 在生物學環(huán)境中、以及通過將復合組合物暴露于射頻能量而向具有復合組合物的生物學環(huán) 境提供熱能。在一些實施方式中，射頻能量包括交變電場。射頻能量可以通過射頻探針來 供給。此外，生物學環(huán)境可包括病變組織。
[0012] 在一些實施方式中，本文所描述的治療疾病的方法進一步包括用熱能消融或殺死 至少一部分病變組織以提供消融區(qū)域。本文所描述的治療疾病的方法可進一步包括使栓塞 劑的至少一個區(qū)域分解并聚集一個或多個未分解栓塞劑區(qū)域內的納米顆粒。在一些實施方 式中，例如，納米顆粒聚集于與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中。一個或多個 納米顆粒簇可固定在栓塞劑中或局限于栓塞劑，并且不從栓塞劑釋放到病變組織或健康組 織中。此外，在一些實施方式中，栓塞劑中簇的納米顆粒是基本上不分解或消融的。
[0013] 在另一個方面，通過射頻熱消融治療病變組織的方法包括在病變組織中布置具有 大于病變組織介電損耗因子的介電損耗因子的材料以在病變組織中限定預定的細胞殺死 區(qū)域，以及通過將病變組織和材料暴露于射頻能量而向病變組織提供熱能。在一些實施方 式中，組織中的預定的細胞殺死區(qū)域被限制于具有較大介電損耗因子的材料區(qū)域。在一些 實施方式中，預定的細胞殺死區(qū)域包括較大介電損耗因子材料區(qū)域以及組織中具有上達至 較大介電損耗因子材料區(qū)域直徑約50%的一個或多個尺寸的相鄰區(qū)域。在一些實施方式 中，該相鄰區(qū)域具有上達至較大介電損耗因子材料區(qū)域直徑的約40%或約20%的一個或 多個尺寸。在一些實施方式中，通過應用射頻能量而向病變組織供給的熱能足以消融或以 否則的話殺死預定的細胞殺死區(qū)域內的細胞。在一些實施方式中，不殺死或損傷預定的細 胞殺死區(qū)域外的細胞，從而在RF消融過程中減少或解除對健康組織的損傷。如本文所描述 的，射頻能量可以通過射頻探針來供給。
[0014] 在另一方面，本文描述在治療病變組織期間減少對未病變組織的損傷的方法。在 一些實施方式中，方法包括通過限制未病變組織內射頻熱消融所導致的凋亡細胞區(qū)域的形 成而降低在消融區(qū)域內病變組織的射頻消融期間對與病變組織相鄰的未病變組織的損傷， 其中限制包括在應用射頻能量之前，在病變組織中布置具有大于病變組織的介電損耗因子 的介電損耗因子的材料。在一些實施方式中，具有較大介電損耗因子的材料以當暴露于射 頻能量時足以加熱至少一部分病變組織的量存在于病變組織中。在一些實施方式中，例如， 材料以當暴露于射頻能量時足以熱消融至少一部分病變組織的量存在。
[0015] 在本文所描述的方法的一些實施方式中，具有大于病變組織的介電損耗因子的材 料包括復合材料，其包括栓塞劑和分散在該栓塞劑中的多個納米顆粒。在一些實施方式中， 具有較大介電損耗因子的材料包括任何本文所描述的復合組合物。
[0016] 在另一個方面，提供用于病變組織的治療系統(tǒng)。在一些實施方式中，用于病變組織 的治療系統(tǒng)包括射頻能量源以及可操作的用于放置于病變組織內的熱誘導劑，該熱誘導劑 包括具有大于病變組織的介電損耗因子的介電損耗因子的材料。在一些實施方式中，熱誘 導劑的材料包括栓塞劑和分散在該栓塞劑中的多個納米顆粒。在一些實施方式中，該材料 進一步包括至少一種不透射線的材料。在一些實施方式中，納米顆粒遍及栓塞劑分散，其中 至少一部分納米顆粒單獨地分散于栓塞劑中。在一些實施方式中，例如，納米顆粒不或基本 上不在栓塞劑中聚集。栓塞劑可具有允許血管內引入復合組合物的運動粘度。
[0017] 在一些實施方式中，射頻能量源是射頻探針。在一些實施方式中，射頻探針具有適 于插于患者的結構。在一個實施方式中，例如，射頻探針具有用于插入患者的針狀或管狀結 構?？商娲?，在一些實施方式中，射頻探針具有不意在插入患者的結構。在此類實施方式 中，射頻探針從患者外提供射頻能量。
[0018] 在以下具體描述中更詳細地描述這些和其他實施方式。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1是使用根據(jù)本文所描述的一些實施方式的復合組合物的多壁碳納米管的透 射電子顯微鏡（TEM)圖像。
[0020] 圖2是根據(jù)本文所描述的一些實施方式的用于制備復合組合物的設備的照片。
[0021] 圖3是根據(jù)本文所描述的一些實施方式的分散于栓塞劑中的個性化多壁碳納米 管的TEM圖像。
[0022] 圖4是根據(jù)本文所描述的一些實施方式的分散于栓塞劑中的多壁碳納米管的SEM 圖像。
[0023] 圖5是暴露于射頻能量之后根據(jù)本文所描述的一些實施方式的復合組合物的TEM 圖像。
[0024] 圖6示出根據(jù)本文所描述的方法一些實施方式的RF消融（RFA)研究的多種結果。
[0025] 圖7示出根據(jù)本文所描述的方法的一些實施方式的RFA研究的多種結果。
[0026] 圖8示出根據(jù)本文所描述的方法的一些實施方式的RFA研究的多種結果。
[0027] 圖9示出根據(jù)本文所描述的方法的一些實施方式的RFA研究的多種結果。
[0028] 圖10示出根據(jù)本文所描述的方法的一些實施方式的RFA研究的多種結果。
[0029] 圖11示出根據(jù)本文所描述的一個實施方式限制在非病變組織中形成由相鄰病變 組織的RF消融所導致的凋亡細胞區(qū)域。

【具體實施方式】
[0030] 通過參考以下詳細說明的描述、實施例和附圖可更輕而易舉地理解本文所描述的 實施方式。然而，本文所描述的元件（要素，element)、設備、以及方法不限制于詳細說明的 描述、實施例、以及附圖中所呈現(xiàn)的【具體實施方式】。應當認識到，這些實施方式例示性說明 本發(fā)明的原理。對于本領域的技術人員許多修改和調整將是顯而易見的而不脫離本發(fā)明的 精神和范圍。
[0031] 另外，本文公開的所有范圍應被理解為包括其中包含的任何和所有子范圍。例如， 陳述的范圍"1. 0至10. 0"應當視為包括任何和所有以1. 0或更大的最小值開始并以10. 0 或更小的最大值結束的子范圍，例如，1. 0至5. 3,或4. 7至10. 0,或3. 6至7. 9。
[0032] I.復合纟目合物
[0033] 在一個方面，本文描述復合組合物。在一些實施方式中，復合組合物包括栓塞劑和 分散于該栓塞劑中的多個納米顆粒，其中一部分納米顆粒單獨地分散于該栓塞劑中。在一 些實施方式中，納米顆粒遍及栓塞劑分散。在一些實施方式中，納米顆粒遍及栓塞劑均勻或 基本上均勻地分散。在一些實施方式中，納米顆粒不或基本上不在栓塞劑中聚集。此外，在 一些實施方式中，納米顆粒具有在栓塞劑內移動的實質自由（substantial freedom)。在一 些實施方式中，移動的自由是指納米顆粒響應于所施加的電場如與射頻能量相關的電場改 變方向的能力。
[0034] 在一些實施方式中，當用射頻能量照射或暴露于射頻能量時，本文所描述的復合 組合物可操作地將熱能轉移到其周圍環(huán)境。例如，在一些實施方式中，本文所描述的復合組 合物可操作以將熱能轉移到周圍生物學組織。在一些實施方式中，本文所描述的復合組合 物可操作以加熱其周圍環(huán)境（surrounding)而不將復合組合物的一種或多種成分釋放到 周圍環(huán)境。例如，在一些實施方式中，本文所描述的復合組合物可操作以加熱其周圍環(huán)境而 不將納米顆?；蚣{米顆粒簇釋放到周圍環(huán)境。在一些實施方式中，納米顆粒和/或納米顆 粒簇保持固定或受限于復合組合物的栓塞劑中。
[0035] 本文所描述的復合組合物的納米顆?？梢匀魏尾慌c本發(fā)明目標不一致的量存在 于栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒以約0. 1 μ g/ml至約5mg/ml范圍內的量存在于 栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒以約1 μ g/ml至約lmg/ml或約10 μ g/ml至約lmg/ ml范圍內的量存在于栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒以約50 μ g/ml至約0. 5mg/ ml或約0. lmg/ml至約0. 5mg/ml范圍內的量存在于栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆 粒以少于〇. 1 μ g/ml或大于約5mg/ml的量存在于栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒 以大于約l〇mg/ml的量存在于栓塞劑中。此外，在一些實施方式中，可根據(jù)一種或多種考 慮而改變栓塞劑中納米顆粒的濃度，這些考慮包括但不限于要布置復合組合物的環(huán)境的特 性、納米顆粒的特性、栓塞劑的特性和/或要向周圍環(huán)境提供的期望熱的量。
[0036] 現(xiàn)在轉向本文所描述的復合組合物的成分，本文所描述的復合組合物包括栓塞 齊U。不與本發(fā)明目的不一致的任何栓塞劑可用于本文所描述的復合組合物中。
[0037] 在本文所描述的復合組合物的一些實施方式中，栓塞劑具有允許血管內引入復合 組合物進入組織中的運動粘度。例如，在一些實施方式中，栓塞劑具有允許通過微導管血管 內引入復合組合物的運動粘度。在一些實施方式中，微導管具有約100 μ m至約1500 μ m、約 200 μ m至約1200 μ m、或約500 μ m至約800 μ m的內徑。
[0038] 在本文所描述的復合組合物的一些實施方式中，栓塞劑具有允許通過具有上達至 約3mm內徑的導管血管內引入復合組合物的運動粘度。在一些實施方式中，可根據(jù)一種或 多種考慮而改變復合組合物的運動粘度，這些考慮包括但不限于要遞送的復合組合物的 量、被治療的組織的特性和/或要被治療的組織的體積。
[0039] 在一些實施方式中，栓塞劑是液體或流體。在一些實施方式中，栓塞劑是半固體。 在一些實施方式中，栓塞劑是非粘合劑栓塞劑。在一些實施方式中，栓塞劑是粘合劑栓塞 劑。
[0040] 在一些實施方式中，栓塞劑包括聚合材料。在一些實施方式中，栓塞劑包括交聯(lián)聚 合材料。在一些實施方式中，栓塞劑包括凝膠或明膠。在一些實施方式中，栓塞劑包括水凝 膠。在一些實施方式中，栓塞劑包括泡沫如凝膠泡沫。在一些實施方式中，栓塞劑包括乳劑。 在一些實施方式中，栓塞劑包括脂質乳劑（脂肪乳劑）。在一些實施方式中，栓塞劑包括自 組裝栓塞材料。
[0041] 在一些實施方式中，栓塞劑包括膠原蛋白、凝血酶、碘化油、明膠、亞克力明膠 (acrylic gelatin)、三丙烯酰明膠、藻酸、藻酸鹽、醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯-乙 烯醇（poly (ethylene vinyl alcohol))、乙烯-乙烯醇共聚物（EV0H)、可生物降解的聚輕基 酸或聚乙烯醇（PVA)或它們的各種混合物。在一些實施方式中，栓塞劑包括Marsembol。在 一些實施方式中，栓塞劑包括氰基丙烯酸烷基酯，如氰基丙烯酸正丁酯。
[0042] 在一些實施方式中，栓塞劑包括顆粒材料，包括微球和/或非球形顆粒。栓塞劑的 顆粒材料可具有任何不與本發(fā)明的目的不一致的尺寸。在一些實施方式中，顆粒材料包括 可變形或可壓縮顆粒。在一些實施方式中，顆粒材料具有允許通過微導管遞送栓塞劑的顆 粒尺寸和/或可壓縮性。
[0043] 如本文所描述的，復合組合物包括分散于栓塞劑中的多個納米顆粒。在一些實施 方式中，至少一部分納米顆粒單獨地分散于栓塞劑中。在一些實施方式中，分散于栓塞劑中 的納米顆粒表面是官能化的以幫助分散。在一些實施方式中，納米顆粒表面不是官能化的。
[0044] 在一些實施方式中，本文所描述的復合組合物的納米顆粒具有大于1的縱橫比。 在一些實施方式中，納米顆粒具有約1. 1至約10, 〇〇〇范圍內的縱橫比。在一些實施方式中， 納米顆粒具有約10至約1，〇〇〇或約10至約100范圍內的縱橫比。在一些實施方式中，納 米顆粒具有約5至約50或約15至約40范圍內的縱橫比。
[0045] 在一些實施方式中，本文所描述的復合組合物的納米顆粒具有約100nm至約3 μ m 或約400nm至約2 μ m范圍內的長度。在一些實施方式中，納米顆粒具有約500nm至約 1. 5 μ m或約700nm至約1 μ m范圍內的長度。在一些實施方式中，納米顆粒具有約800nm 至約1 μ m或約850nm至約950nm范圍內的長度。在一些實施方式中，納米顆粒具有大于 約Ιμπι的長度或約Ιμπι至約2μπι范圍內的長度。在一些實施方式中，納米顆粒具有約 1. 5 μ m至約2 μ m或約2nm至約2. 5 μ m范圍內的長度。在一些實施方式中，納米顆粒具有 約2. 5 μ m至約3 μ m范圍內的長度或具有大于3 μ m的長度。在一些實施方式中，納米顆粒 具有約Ιμπι至約20μπι范圍內的長度。
[0046] 在一些實施方式中，納米顆粒具有小于約200nm的直徑。在一些實施方式中，納米 顆粒具有約5nm至約150nm或約10nm至約100nm范圍內的直徑。在一些實施方式中，納米 顆粒具有約20nm至約80nm范圍內的直徑。在一些實施方式中，納米顆粒具有約30nm至約 50nm范圍內的直徑。
[0047] 本文所描述的復合組合物的納米顆粒可包括任何類型的不與本發(fā)明目的不一致 的納米顆粒。在一些實施方式中，例如，納米顆粒包括碳納米顆粒。在一些實施方式中，碳 納米顆粒包括碳納米管，包括單壁碳納米管（SWNT)和多壁碳納米管（MWNT)。在一些實施方 式中，碳納米管具有支化結構。在一些實施方式中，支化結構包括多分支、Y分支、具有多個 分支的Υ分支以及多級Υ分支。
[0048] 在一些實施方式中，碳納米管可摻雜有硼、氮或它們的組合。在一些實施方式中， 例如，摻雜的碳納米管包含約0. 01重量百分比至約10重量百分比范圍內的量的硼。在一 些實施方式中，摻雜的碳納米管包含約5重量百分比的硼。在一些實施方式中，摻雜的碳納 米管包含約〇. 01重量百分比至約30重量百分比或約5重量百分比至約25重量百分比范 圍內的量的氮。在一些實施方式中，摻雜的碳納米管包含大于約30重量百分比的量的氮。 在一些實施方式中，摻雜的碳納米管包含約10重量百分比至約20重量百分比的氮。在一 些實施方式中，摻雜的碳納米管包含約1重量百分比的氮。
[0049] 在一些實施方式中，碳納米管包含過渡金屬，包括鐵、鈷、鎳、銀或它們的組合。在 一些實施方式中，碳納米管包含至少約0. 01重量百分比的過渡金屬。在一些實施方式中， 碳納米管包含約〇. 5重量百分比至約3重量百分比或約1重量百分比至約2重量百分比范 圍內的量的過渡金屬。在一些實施方式中，過渡金屬布置在納米管的腔體中或MWNT的壁之 間。在一些實施方式中，過渡金屬附著到納米管的表面或并入納米管的晶格中。而且，在一 些實施方式中，碳納米管具有抗微生物特性。在一些實施方式中，例如，包含銀的碳納米管 具有抗菌性能。
[0050] 在一些實施方式中，碳納米管包含至少一種陽性磁共振（Τ1)的造影劑。在一些實 施方式中，陽性造影劑包括化學物質，包括釓，如氯化釓。在一些實施方式中，至少一種磁共 振造影劑布置在碳納米管內。在一些實施方式中，至少一種磁共振造影劑布置在碳納米管 的表面上。在一些實施方式中，包含鐵和/或陽性造影劑的碳納米管摻雜有氮和/或硼。
[0051] 在一些實施方式中，納米顆粒包括石墨、納米角（nanohorn)、富勒烯或它們的混合 物。
[0052] 此外，在一些實施方式中，本文所描述的復合組合物的納米顆粒包括無機納米顆 粒。在一些實施方式中，無機納米顆粒包括納米殼（nanoshell)、納米棒、納米線、納米管、 或它們的混合物。在一些實施方式中，無機納米顆粒包含金屬，包括過渡金屬、貴金屬、堿金 屬和堿土金屬。在一些實施方式中，無機納米顆粒包含金屬氧化物，如氧化鎢、氧化釩、氧化 鈦或它們的組合。在一些實施方式中，無機納米顆粒包含氮化硼。在一些實施方式中，無機 納米顆粒包含半導體材料，包括第II/VI和III/V族半導體材料。在一些實施方式中，無機 納米顆粒包括納米管或納米棒。在一些實施方式中，無機納米管或納米棒包含氧化鎢、氧化 釩、氧化鈦或氮化硼中的一種或多種。
[0053] 在另一個方面，本文所描述的復合組合物包括載體和至少一簇納米顆粒，該載體 包括栓塞劑和一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域，其中該納米顆粒簇布置在栓塞劑中。在一些 實施方式中，納米顆粒簇布置在與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中。在一些 實施方式中，復合組合物包括布置在與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中的多 個納米顆粒簇。在一些實施方式中，所有或基本上所有復合材料的納米顆粒是栓塞劑中一 個或多個簇的一部分。如本文所進一步描述的，可通過將復合組合物暴露于射頻能量產生 一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域。
[0054] 在一些實施方式中，一個或多個分解栓塞劑區(qū)域包括熱分解的栓塞劑。在一些實 施方式中，一個或多個分解栓塞劑區(qū)域包括化學分解的栓塞劑。在一些實施方式中，一個或 多個分解栓塞劑區(qū)域包括物理分解的栓塞劑。在一些實施方式中，一個或多個分解栓塞劑 區(qū)域包括相分離的栓塞劑。
[0055] 在一些實施方式中，一個或多個納米顆粒簇固定在栓塞劑中或局限于栓塞劑。此 夕卜，在一些實施方式中，栓塞劑中簇的納米顆粒是基本上不分解或消融的。
[0056] II.牛物學環(huán)塏
[0057] 在另一個方面，本文描述生物學環(huán)境。在一些實施方式中，生物學環(huán)境包括病變的 組織和布置在病變組織中的復合組合物，該復合組合物包括栓塞劑和分散于該栓塞劑中的 多個納米顆粒，其中一部分納米顆粒被單獨分散于該栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆 粒遍及栓塞劑分散。在一些實施方式中，納米顆粒遍及栓塞劑均勻或基本上均勻地分散。 在一些實施方式中，納米顆粒不或基本上不在栓塞劑中聚集。在一些實施方式中，納米顆粒 固定于栓塞劑中或局限于栓塞劑，并且不從栓塞劑釋放到病變組織或任何周圍的健康組織 中。
[0058] 在另一個實施方式中，生物學環(huán)境包括病變的組織和布置在病變組織中的復合組 合物，該復合組合物包括載體和至少一簇納米顆粒，該載體包括栓塞劑和一個或多個分解 的栓塞劑區(qū)域，其中該納米顆粒簇布置在栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒簇布置在 與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中。在一些實施方式中，復合組合物包括布 置在與一個或多個分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中的多個納米顆粒簇。在一些實施方式 中，一個或多個納米顆粒簇固定在栓塞劑中或局限于栓塞劑，并且不釋放到病變組織或健 康組織中。
[0059] 在一些實施方式中，一個或多個分解栓塞劑區(qū)域包括熱分解的栓塞劑。在一些實 施方式中，一個或多個分解栓塞劑區(qū)域包括化學分解的栓塞劑。在一些實施方式中，一個或 多個分解栓塞劑區(qū)域包括物理分解的栓塞劑。在一些實施方式中，一個或多個分解栓塞劑 區(qū)域包括相分離的栓塞劑。
[0060] 在生物學環(huán)境的一些實施方式中，在上文I部分中描述的任何栓塞劑可用于復合 組合物中的栓塞劑。而且，在一些實施方式中，在上文I部分中描述的任何納米顆?？捎米?復合組合物的納米顆粒成分。
[0061] 在一些實施方式中，生物學環(huán)境的病變組織包括腫瘤組織。在一些實施方式中，腫 瘤組織包括纖維瘤。在一些實施方式中，腫瘤組織包括肌瘤。在一些實施方式中，病變組織 包括癌組織。在一些實施方式中，病變組織包括肝癌、肺癌、或骨癌。在一些實施方式中，病 變組織包括腎癌。在一些實施方式中，復合組合物布置在癌組織中的脈管系統(tǒng)中。在一些 實施方式中，用本文所描述的復合組合物治療的癌組織是惡性的。在一些實施方式中，用本 文所描述的復合組合物治療的癌組織是良性的。
[0062] 在生物學環(huán)境的一些實施方式中，至少一部分病變組織在消融區(qū)域內被消融。在 一些實施方式中，基本上所有病變組織在消融區(qū)域內被消融。在一些實施方式中，消融區(qū)域 包括其中所有或基本上所有組織被消融的空間區(qū)域。在一些實施方式中，消融區(qū)域包括熱 消融區(qū)域。
[0063] 在一些實施方式中，本文所描述的復合組合物以對周圍健康組織降低的負面影響 允許病變組織的消融。在本文所描述的生物學環(huán)境的一些實施方式中，其中至少一部分病 變組織在消融區(qū)域內消融，生物學環(huán)境進一步包括與病變組織相鄰的未病變組織。在一些 實施方式中，未病變組織包括與消融區(qū)域相鄰的凋亡細胞區(qū)域，該凋亡細胞區(qū)域延伸到未 病變組織中少于消融區(qū)域直徑的約百分之50的距離。在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域延 伸到未病變組織中少于消融區(qū)域直徑的約百分之40或少于消融區(qū)域直徑的約百分之30的 距離。在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域延伸到未病變組織中少于消融區(qū)域直徑的約百分 之20或少于消融區(qū)域直徑的約百分之15的距離。在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域的形 成或誘導是病變組織消融的結果。
[0064] 在一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之50的未病變細胞顯示凋亡行為。在 一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之40的未病變細胞或凋亡區(qū)域內少于約百分之 30的未病變細胞顯示凋亡行為。在一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之20的未病變 細胞或凋亡區(qū)域內少于約百分之10的未病變細胞顯示凋亡行為。
[0065] III.治療疾病的方法
[0066] 在另一個方面，本文描述治療癌癥的方法。在一些實施方式中，治療疾病的方法包 括提供包括栓塞劑和分散在該栓塞劑中的多個納米顆粒的復合材料、將復合組合物布置在 生物學環(huán)境中、以及通過將復合組合物暴露于射頻能量而向具有復合組合物的生物學環(huán)境 提供熱能。復合組合物可包括任何上文I部分中所述的復合組合物。
[0067] 在一些實施方式中，生物學環(huán)境包括病變組織。在一些實施方式中，病變組織包括 腫瘤組織。在一些實施方式中，腫瘤組織包括纖維瘤。在一些實施方式中，腫瘤組織包括肌 瘤。在一些實施方式中，病變組織包括癌組織。在一些實施方式中，例如，病變組織包括肝 癌、肺癌、或骨癌。在一些實施方式中，病變組織包括腎癌。
[0068] 在本文所描述的方法的一些實施方式中，復合組合物布置在病變組織的脈管系統(tǒng) 中。在一些實施方式中，復合組合物布置在癌組織中的脈管系統(tǒng)中。在一些實施方式中，在 被布置于病變組織的脈管組織中的過程中，復合組合物不進入病變細胞或變得與病變細胞 的細胞膜受體相關聯(lián)。
[0069] 在一些實施方式中，本文所描述的方法允許使用RFA以減少的射頻（RF)暴露時間 消融或基本上消融病變組織。在一些實施方式中，通過滾降（roll-off)時間的降低表明 RF暴露時間減少，如在本文實施例4進一步示出的。在本文所描述的方法的一些實施方式 中，與其中復合組合物不布置于病變組織中的情況下的RF治療方法相比，滾降的時間減少 至少百分之5。在一些實施方式中，時間或滾降減少至少百分之10或至少百分之20。在一 些實施方式中，滾降的時間減少至少百分之30或至少百分之40。在一些實施方式中，滾降 的時間減少至少百分之5至約百分之50。在一些實施方式中，RF暴露時間的減少可限制對 鄰近病變組織的健康或未病變組織的損傷。
[0070] 在一些實施方式中，其中生物學環(huán)境包括病變組織，本文所描述的治療疾病的方 法進一步包括消融至少一部分病變組織以提供消融區(qū)域。在一些實施方式中，消融區(qū)域包 括其中所有或基本上所有組織被消融的空間區(qū)域。在一些實施方式中，消融區(qū)域包括熱消 融區(qū)域。在本文所描述的方法的一些實施方式中，由復合組合物提供的熱能消融或幫助消 融病變組織。
[0071] 在一些實施方式中，生物學環(huán)境進一步包括未病變組織。在一些實施方式中，未病 變組織包括與消融區(qū)域相鄰的凋亡細胞區(qū)域，該凋亡細胞區(qū)域延伸到未病變組織中上達至 消融區(qū)域直徑的約百分之50的距離。在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域延伸到未病變組織 中上達至消融區(qū)域直徑的約百分之40、上達至約百分之20或上達至約百分之15的距離。 在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域的形成或誘導是病變組織消融的結果。
[0072] 在一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之50的未病變細胞顯示凋亡行為。在 一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之40、約百分之30、約百分之20、或約百分之10的 未病變細胞顯示凋亡行為。
[0073] 在一些實施方式中，本文所描述的治療疾病的方法進一步包括使至少一個或多個 復合組合物的栓塞劑區(qū)域分解并聚集一個或多個未分解栓塞劑區(qū)域內的納米顆粒。在一些 實施方式中，例如，納米顆粒聚集于與分解的栓塞劑區(qū)域相鄰的栓塞劑中。在一些實施方式 中，納米顆粒簇局限于一個或多個非分解栓塞劑區(qū)域或固定于一個或多個非分解栓塞劑區(qū) 域中。在一些實施方式中，在納米顆粒被局限于非分解栓塞劑或固定于非分解栓塞劑中的 過程中，納米顆粒簇不從栓塞劑釋放到病變組織或任何周圍的健康組織中。
[0074] 在一些實施方式中，一個或多個分解栓塞劑區(qū)域包括熱分解的栓塞劑。在一些實 施方式中，一個或多個分解栓塞劑區(qū)域包括化學分解的栓塞劑。在一些實施方式中，一個或 多個分解栓塞劑區(qū)域包括物理分解的栓塞劑。在一些實施方式中，一個或多個分解栓塞劑 區(qū)域包括相分離的栓塞劑。在一些實施方式中，例如，一個或多個栓塞劑區(qū)域在復合組合物 暴露于射頻能量期間熱分解。
[0075] 在另一個方面，通過射頻熱消融治療病變組織的方法包括在病變組織中布置具有 大于病變組織介電損耗因子的介電損耗因子的材料以在病變組織中限定預定的細胞殺死 區(qū)域，以及通過將病變組織和材料暴露于射頻能量而向病變組織提供熱能。在一些實施方 式中，組織中的預定的細胞殺死區(qū)域限于具有較大介電損耗因子的材料區(qū)域。在一些實施 方式中，預定的細胞殺死區(qū)域包括較大介電損耗因子材料區(qū)域以及具有上達至較大介電損 耗因子材料區(qū)域直徑約50%的一個或多個尺寸的相鄰區(qū)域。在一些實施方式中，該相鄰區(qū) 域具有上達至較大介電損耗因子材料區(qū)域直徑的約40%或約20%的一個或多個尺寸。在 一些實施方式中，通過應用射頻能量而向病變組織供給的熱能足以消融或否則殺死預定的 細胞殺死區(qū)域內的細胞。在一些實施方式中，不殺死或損傷預定的細胞殺死區(qū)域外的細胞， 從而在RF消融過程中減少或排除對健康組織的損傷。如本文所描述的，可以通過射頻探針 來供給射頻能量。在一些實施方式中，預定的細胞殺死區(qū)域的病變組織是癌組織。
[0076] 在另一方面，本文描述在治療病變組織期間減少對未病變組織的損傷的方法。在 一些實施方式中，方法包括通過限制未病變組織內射頻熱消融所導致的凋亡細胞區(qū)域的形 成而降低在消融區(qū)域內病變組織的射頻消融期間對與病變組織相鄰的未病變組織的損傷， 其中限制包括在應用射頻能量之前在病變組織中布置具有大于病變組織的介電損耗因子 的介電損耗因子的材料。在一些實施方式中，具有較大介電損耗因子的材料以當暴露于射 頻能量時足以加熱至少一部分病變組織的量存在于病變組織中。在一些實施方式中，例如， 材料以當暴露于射頻能量時足以熱消融至少一部分病變組織的量存在。
[0077] 在一些實施方式中，具有大于病變組織的介電損耗因子的材料包括本文所描述的 復合材料，其包括栓塞劑和分散在該栓塞劑中的多個納米顆粒。在一些實施方式中，材料包 括任何在上文I部分中所述的復合組合物。此外，在一些實施方式中，具有大于病變組織的 介電損耗因子的材料可包括任何不與本發(fā)明目的不一致的材料。在一些實施方式中，例如， 合適的材料具有當材料在暴露于射頻能量時能夠提供足以消融或幫助消融在消融區(qū)域內 的病變組織的熱能的介電損耗因子。
[0078] 在一些實施方式中，具有大于病變組織的介電損耗因子的材料包括聚合材料或聚 合復合材料。在一些實施方式中，具有大于病變組織的介電損耗因子的材料包括一種或多 種凝膠劑，包括水凝膠。在一些實施方式中，具有大于病變組織的介電損耗因子的材料包括 一種或多種離子成分或偶極子成分。在一些實施方式中，例如，聚合物質的材料可以是帶電 荷的。在一些實施方式中，具有大于病變組織的介電損耗因子的材料包括一種或多種鹽。
[0079] 在治療病變組織的方法和在RF消融期間減少對未病變組織的損傷的方法的 一些實施方式中，可根據(jù) S. Seker 和 H. Abatay, 〃New frequency-dependent parametric modeling of dielectric materials, 〃Int.J. Electron. Commun. (AEU)60(2006) ,320-327 中所公開的方法和技術估算病變組織的介電損耗因子，該文獻的全部內容通過引用并入。 在一些實施方式中，例如，Seker等的文獻中的方程式（2)和（3)可用于估算病變組織的介 電損耗因子。
[0080] 在一些實施方式中，應用射頻能量之前布置于病變組織中的材料具有大于病變組 織的介電損耗因子至少約百分之10的介電損耗因子。在一些實施方式中，該材料具有大于 病變組織的介電損耗因子至少約百分之30或至少約百分之50的介電損耗因子。在一些實 施方式中，該材料具有大于病變組織的介電損耗因子至少約百分之70或至少約百分之100 的介電損耗因子。在一些實施方式中，該材料具有大于病變組織的介電損耗因子約百分之 10至約百分之1000范圍內的介電損耗因子。
[0081] 在治療病變組織的方法和在RF消融期間減少對未病變組織的損傷的方法的一些 實施方式中，病變組織包括腫瘤組織。在一些實施方式中，腫瘤組織包括纖維瘤。在一些實 施方式中，腫瘤組織包括肌瘤。在一些實施方式中，病變組織包括癌組織。癌組織可包括任 何不與本發(fā)明目的不一致的癌組織。在一些實施方式中，病變組織包括肝癌、肝臟癌、或骨 癌。在一些實施方式中，病變組織包括腎癌。
[0082] 在一些實施方式中，減少對未病變組織損傷的方法的消融區(qū)域包括其中所有或基 本上所有組織都被消融的空間區(qū)域。在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域的形成限制于與消 融區(qū)域相鄰并延伸到未病變組織中上達至消融區(qū)域直徑的約百分之50的距離的區(qū)域。在 一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域限制于與消融區(qū)域相鄰并延伸到未病變組織中上達至消融 區(qū)域直徑的約百分之40或約百分之20的距離的區(qū)域。在一些實施方式中，凋亡細胞區(qū)域 延伸到未病變組織中上達至消融區(qū)域直徑的約百分之15的距離。
[0083] 此外，在一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之40的細胞顯示凋亡行為。在 一些實施方式中，凋亡區(qū)域內少于約百分之30、約百分之20、或約百分之10的細胞顯示凋 亡行為。
[0084] IV.用于病奪纟目織的治療系統(tǒng)
[0085] 在另一個方面，提供用于病變組織的治療系統(tǒng)。在一些實施方式中，用于病變組織 的治療系統(tǒng)包括射頻能量源以及可操作放置于病變組織內的熱誘導劑，該熱誘導劑包括具 有大于病變組織的介電損耗因子的介電損耗因子的材料。在一些實施方式中，熱誘導劑的 材料包括栓塞劑和分散在該栓塞劑中的多個納米顆粒。在一些實施方式中，該材料進一步 包括至少一種不透射線的材料。熱誘導劑是指當暴露于射頻能量時可操作以將熱量轉移到 其周圍環(huán)境的物質。
[0086] 在本文所描述的治療系統(tǒng)的一些實施方式中，至少一部分納米顆粒單獨地分散于 栓塞劑中。在一些實施方式中，納米顆粒遍及栓塞劑均勻或基本上均勻地分散。在一些實 施方式中，納米顆粒不或基本上不在栓塞劑中聚集。此外，在一些實施方式中，納米顆粒具 有在栓塞劑內移動的自由。在一些實施方式中，移動的自由是指納米顆粒響應于所施加的 電場如與射頻能量相關的電場改變方向的能力。
[0087] 在一些實施方式中，用于復合組合物的熱誘導劑的材料可具有任何在上文I部分 中所述的構成。在一些實施方式中，射頻能量源是射頻探針。
[0088] 在以下非限制性實施例中進一步示例性說明本文所描述的一些實施方式。
[0089] 實施例1
[0090] 多壁碳納米管（MWNT)
[0091] 通過化學氣相沉積（CVD)生產多壁碳納米管（MWNT)。在二級（二階段，two-stage) 石英爐（直徑?45mm，工作長度?45mm)中執(zhí)行MWNT的合成。具有約320sscm流速的氫氣 用作載氣，并且二級熔爐的預熱器維持在160°C。將按重量計約百分之2. 7的二茂鐵溶解在 甲苯中，并且將所得的溶液以5ml/hr的速率注射到預熱器中。熔爐的溫度范圍為600°C至 900°C，并且增長時間設定為一個小時。所得的MWNT具有50nm的直徑，并通過超聲處理切 割成約900nm的長度。
[0092] 在0. 1ml蒸餾水中渦旋三（3)mg的MWNT并超聲處理5次，每次超聲處理持續(xù)15 秒，超聲處理之間具有10秒渦旋，以提供MWNT的水懸浮液。圖1示出根據(jù)一個實施方式的 MWNT水懸浮液的TEM圖像。
[0093] 實施例2
[0094] 制備檢塞劑-Marsembol
[0095] 如下制備栓塞劑Marsembol。首先，通過將37. 5g羅賽洛（Rousselot)、250勃盧姆 值（bloom)PS明膠和2. 5g間苯二酚加入48. 75ml含1. 25g氯化|丐的蒸饋水中制備明膠-間 苯二酚混合物。將混合物置于40°C水浴中并溫和攪拌至少一個小時以給出清澈、蜜狀、濃稠 以及黏性的混合物。
[0096] 接著，將期望體積的明膠-間苯二酚混合物與碘油（Guerbet, Roissy, France (法 國魯瓦西加柏）的罌粟種子油的加碘脂肪酸乙酯）以〇· 5至2的比（以體積計）在40°C的 恒溫水浴中混合15分鐘或更長時間，給出負載有碘油的交聯(lián)明膠。通過使明膠混合物與含 0. 9%戊二醛和15. 5%甲醛的水溶液以2. 5至0. 1的比（以體積計）在40°C下混合1小時 而進一步交聯(lián)明膠。
[0097] 最后，通過以1至5的比（以體積計）加入lOOmM甘氨酸水溶液（游離形式或 以鹽酸鹽形式）中和混合物中過量或未反應的醒?？稍赩idal等，"Effectiveness of endovascular embolization with a collagen-based embolic agent(Marsembol)in an animal model, "J Vase. Interv. Radiol. (2010 年 9 月），21 (9), 1419-1423 中找到關于 Marsembol制備和表征的另外的細節(jié)，該文獻全部內容特此通過引用并入。
[0098] 實施例3
[0099] 分散在 Marsembol 中的 MWNT
[0100] 根據(jù)本文所描述的一些實施方式將1〇〇 μ 1的實施例1的MWNT水懸浮液與實施例 2的2. 5ml的栓塞劑Marsembol如下混合以產生復合組合物。如圖2所示，使用與三通旋塞 閥（three-way stopcock)相連的 5_ml 注射器將 100 μ 1 MWNT 樣品與 2. 5ml Marsembol 混 合。MWNT水懸浮液裝入第一注射器，而Marsembol裝入第二注射器。隨后通過在注射器之 間轉移組合物至少10次而混合水懸浮液以及Marsembol。
[0101] 如圖4所示，至少一部分MWNT單獨地分散于Marsembol栓塞劑中。這與其中MWNT 是聚集的圖2的MWNT水懸浮液形成對比。此外，如圖4所示，顯示MWNT與Marsembol栓塞 劑的密切接觸。
[0102] 實施例4
[0103] 射頻消融
[0104] 在動物模型中如下進行一系列射頻消融研究。依照美國國家研究委員會 (U. S. National Research Council)的實驗動物管理與使用指南（the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)來處理的所有動物。另夕卜，用于實驗研究的地方動物管理 和使用委員會（the regional Care and Use Committee)批準了使用的實驗規(guī)程。在治療前 兩個星期的馴化期中，三只雌性狒狒（東非狒狒（Papio Anubis)，5-7歲，15-17公斤重，獲 自 Station de primatologie CNRS，D56Roussetl3790France)和六只豬（8 月齡，初始體重 65±3kg，獲自Blossin SA, 13-Aubagne，F(xiàn)rance)自由安置在設施中，具有自然光線并自由 飲水。用替來他明（2. 5mg/kg)、唑拉西泮（2. 5mg/kg)、以及阿托品（50 μ g) IM麻醉，之后靜 脈滴注等滲林格乳酸鹽（Ringer-Lactate)溶液中的異丙酚0.6mg/kg/10ml(豬）或2mg/ kg/10ml (狒狒）對動物執(zhí)行所有流程。對動物進行插管和通風，以及用氣態(tài)七氟醚（1. 2% ) 和舒芬太尼（2. 5yg/kg/h)貫穿這些流程維持麻醉。一般情況下，經由Seldinger方法通 過在多普勒（Doppler)超聲引導下穿刺右股淺動脈（SFA)并引入10厘米長的標準5F血管 鞘（Radiofocus Terumo Corporation, Tokyo, Japan)實現(xiàn)經皮進入。貫穿這些流程使用無 菌技術。在這些流程之前以及之后給予抗生素（阿莫西林：克拉維酸，lg:200mg，于20毫 升中，靜脈注射）。
[0105] 對動物模型的一個或多個腎臟區(qū)域進行射頻消融（RFA)研究。這些研究包括以下 步驟，但不是每次實驗都包括每個步驟：
[0106] (1)動物的 RFA 前（Pre-RFA)成像；
[0107] (2)栓塞特定的腎臟區(qū)域；
[0108] (3)栓塞后（Post-embolization)成像以評估實現(xiàn)的栓塞（此步驟僅在進行了栓 塞的實驗中進行）；
[0109] (4)射頻消融（RFA)特定的腎臟區(qū)域；
[0110] (5) RFA 后（Post-RFA)成像；
[0111] (6)安樂死動物并外科消融腎臟；以及
[0112] (7)電子顯微鏡檢查和組織學研究收獲的腎臟。
[0113] 如下進行RFA前成像。麻醉的動物以背臥位安置，其中它們的下肢以標準的放射 學姿勢向下折到工作臺上。使用數(shù)字化減影血管造影聽診器系統(tǒng)（digitized subtraction angiographic stenoscope system, General Electric Medical Systems (通用電氣醫(yī)療系 統(tǒng)），Minneapolis, Minnesota)獲得數(shù)字減影血管造影（DSA)圖片（agiogram)。通過0.035 英寸親水導絲（Radiofocus Terumo Corporation, Tokyo, Japan)將 5F (65cm)血管造影 UF 導管（Cordis,Miami,Florida)推進到腹主動脈，并且通過以12ml/sec (豬）注入25ml Hexabrix (Guerbet Inc.)或以 10ml/sec (狒狒）注入 10ml Hexabrix 獲得主動脈-腎血管 造影片。對動物進行CT掃描，同時用螺旋CT掃描儀斷層掃描M(Philips，The Netherlands) 對比。
[0114] 如下進行栓塞。左側或右側腎臟的葉間動脈根據(jù)標準放射學程序被插 入導管，且然后用Marsembol或實施例3的組合物通過Rapid Transit微導管 (C〇rdis，Miami，F(xiàn)l〇rida)栓塞。獲得完全栓塞所需要的組合物量為1.7±0. 2ml。在注射 組合物之后用鹽水沖洗微導管。
[0115] 如下進行射頻消融。對動物進行全身麻醉、插管、通氣，然后用連接到RF消融系統(tǒng) RF發(fā)生器（RF3000，B〇st〇n Scientific)的四個返回電極放置于腹部位置。放置外周靜脈線 以注入液體、藥物和造影劑。采用超聲和CT掃描評估針電極（LeVeen Superslim，2cm陣列， Boston Scientific)的位置以及它們在腎皮質中的部署。RF消融熱規(guī)程從20瓦特開始以 每分鐘10瓦特增量增加功率直到觀察到第一滾降。然后，以第一滾降功率的一半開始，以 相同的增量增加功率直到觀察到第二滾降。表1中提供了不使用栓塞、使用僅用Marsembol 的栓塞、以及僅用實施例3組合物的栓塞的一些實驗的滾降。
[0116] 表 1

【權利要求】
1. 一種復合組合物，包括： 栓塞劑；以及 分散于所述栓塞劑中的多個納米顆粒，其中，一部分所述納米顆粒單獨地分散于所述 栓塞劑中。
2. 根據(jù)權利要求1所述的復合組合物，其中，所述納米顆粒遍及所述栓塞劑分散。
3. 根據(jù)權利要求2所述的復合組合物，其中，所述納米顆粒遍及所述栓塞劑基本上均 勻地分散。
4. 根據(jù)權利要求1所述的復合材料，其中，所述納米顆粒具有10至1，000的縱橫比。
5. 根據(jù)權利要求1所述的復合組合物，其中，所述納米顆粒具有范圍為500nm至1. 5mm 的長度。
6. 根據(jù)權利要求1所述的復合組合物，其中，所述納米顆粒包括碳納米管。
7. 根據(jù)權利要求1所述的復合組合物，其中，所述納米顆粒以范圍為0. 1 μ g/ml至 5mg/ml的量存在于所述栓塞劑中。
8. 根據(jù)權利要求1所述的復合組合物，其中，所述栓塞劑具有允許通過微導管血管內 引入所述復合組合物的運動粘度，所述微導管具有范圍為100 μ m至1500 μ m的內徑。
9. 根據(jù)權利要求1所述的復合組合物，其中，所述栓塞劑包括膠原蛋白、凝血酶、碘化 油、明膠或藻酸或它們的組合。
10. -種用于病變組織的治療系統(tǒng)，包括： 射頻能量源；以及 可操作用于放置在所述病變組織內的熱誘導劑，所述熱誘導劑包括具有大于所述病變 組織的介電損耗因子的介電損耗因子的材料。
11. 根據(jù)權利要求10所述的治療系統(tǒng)，其中，所述熱誘導劑的材料包括復合組合物，所 述復合組合物包括栓塞劑和分散在所述栓塞劑中的多個納米顆粒，其中一部分的所述納米 顆粒單獨地分散于所述栓塞劑中。
12. 根據(jù)權利要求11所述的治療系統(tǒng)，其中，所述納米顆粒遍及所述栓塞劑分散。
13. 根據(jù)權利要求12所述的治療系統(tǒng)，其中，所述納米顆粒遍及所述栓塞劑基本上均 勻地分散。
14. 根據(jù)權利要求11所述的治療系統(tǒng)，其中，所述納米顆粒具有10至1，000的縱橫比。
15. 根據(jù)權利要求11所述的治療系統(tǒng)，其中，所述納米顆粒具有范圍為500nm至1. 5mm 的長度。
16. 根據(jù)權利要求11所述的治療系統(tǒng)，其中，所述納米顆粒包括碳納米管。
17. 根據(jù)權利要求11所述的治療系統(tǒng)，其中，所述納米顆粒以范圍為0. 1 μ g/ml至 5mg/ml的量存在于所述栓塞劑中。
18. 根據(jù)權利要求10所述的治療系統(tǒng)，其中，所述射頻能量源是射頻探針。
19. 一種用于治療病變組織的方法，包括： 在所述病變組織中布置具有大于所述病變組織的介電損耗因子的介電損耗因子的材 料以在所述病變組織中限定預定的細胞殺死區(qū)域；以及 通過將所述病變組織和所述材料暴露于射頻能量而向所述病變組織提供熱能。
20. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述預定的細胞殺死區(qū)域限制于所述較大介 電損耗因子的材料的所述區(qū)域。
21. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述預定的細胞殺死區(qū)域包括所述較大介電 損耗因子的材料的所述區(qū)域以及所述組織中具有上達至較大介電損耗因子材料的所述區(qū) 域的所述直徑約50%的尺寸的相鄰區(qū)域。
22. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述較大介電損耗因子的材料包括復合組合 物，所述復合組合物包括栓塞劑和分散在所述栓塞劑中的多個納米顆粒，其中，一部分所述 納米顆粒單獨地分散于所述栓塞劑中。
23. 根據(jù)權利要求19所述的方法，進一步包括消融所述預定的細胞殺死區(qū)域內的至少 一部分細胞。
24. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述射頻能量由射頻探針供給。
25. -種方法，包括： 通過限制由射頻熱消融所導致的未病變組織內凋亡細胞區(qū)域的形成來減少在消融區(qū) 域內病變組織的射頻消融期間對與所述病變組織相鄰的所述未病變組織的損傷，其中限制 包括： 在應用射頻能量之前在所述病變組織中布置具有大于所述病變組織的介電損耗因子 的介電損耗因子的材料。
26. 根據(jù)權利要求25所述的方法，其中，所述材料以足以熱消融至少一部分所述病變 組織的量存在于所述病變組織中。
【文檔編號】A61K41/00GK104066450SQ201280058609
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權日:2011年9月28日
【發(fā)明者】喬爾·L·貝瑞, 戴維·L·卡羅爾, 皮埃爾·H·羅蘭 申請人:韋克森林大學, 韋克福里斯特大學健康學院