米卡芬凈中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物的制備，尤其涉及可以與式(VI)化合物或其鹽用作制備抗真菌劑，優(yōu)選米卡芬凈(MICA)化合物或其鹽的中間體的式(I)化合物的制備。
【專利說明】米卡芬凈中間體的制備
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的制備，尤其涉及可以用作制備抗真菌劑，優(yōu)選米卡芬凈(micafungin, MICA)和其鹽的中間體的化合物的制備。
_2] 背景現(xiàn)有技術(shù)
[0003]米卡芬凈(CAS登記號(hào) 235114-32-6 ; IUPAC 名:{5- [ (IS, 2S) -2- [ (3S, 6S, 9S, I IR,15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基-1-羥基乙基]-11，20，21，25-四羥基-15-[(1R)-1-羥基乙基]-26-甲基-2，5,8, 14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1,2-% 唑-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮雜三環(huán)[22.3.0.09’13]
二十七烷-6-基]-1，2-二羥基乙基]-2-羥基苯基}氧烷(oxidane)磺酸)為如下結(jié)構(gòu)所示棘白霉素(echinocandin)抗真菌劑:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中式⑴化合物為:
3.權(quán)利要求1或2的化合物在制備權(quán)利要求1或2的另一化合物的方法中的用途。
4.權(quán)利要求1或2的化合物在制備適合作為制備抗真菌劑的中間體的化合物的方法中的用途。
5.權(quán)利要求1或2的化合物在制備抗真菌劑的方法中的用途。
6.權(quán)利要求4或5的用途，其中所述抗真菌劑為{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，I5S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲?；?_1_ 羥基乙基]_11，20，21，25-四羥基-15-[(1R)-1-羥基乙基]-26-甲基-2，5,8, 14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1，^^卩生-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮雜三環(huán)[22.3.0.09’13]二十七燒_6_基]_1，2- 二羥基乙基]-2_羥基苯基}氧燒橫酸或其鹽。
7.權(quán)利要求5或6的用途，其中所述方法包括使權(quán)利要求1或2的化合物與式(VI)化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述步驟在堿存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求7的用途，其中在式⑴化合物中R1選自如權(quán)利要求1所定義的Z-O-殘基且其中所述方法在沒有堿存在下進(jìn)行。
10.一種制備式(I)化合物的方法:
11.一種制備式(I)化合物的方法:
12.—種制備抗真菌劑的方法，包括一種得到權(quán)利要求1或2的化合物的方法，優(yōu)選通過如權(quán)利要求10或11所定義的方法得到權(quán)利要求1或2的化合物的方法。
13.權(quán)利要求12的方法，包括使所得化合物與式(VI)化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
14.權(quán)利要求12的方法，包括使所得化合物不經(jīng)提純與式(VI)化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗真菌劑為{5-[(lS，2S)-2-[(.3S,6S, 9S, I IR, 15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基 _1_ 羥基乙基]-11，20，21，25-四羥基-15-[(1R)-1-羥基乙基]_26_ 甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[(4-{5-[4-戊氧基苯基]-1，2-5惡唑-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氣雜二環(huán)[22.3.0.09，13] 二十七燒-6-基]_1，2- 二羥基乙基]-2_羥基苯基}氧燒橫酸或其鹽。
16.式0-)化合物:

17.權(quán)利要求16的化合物，其中式0-)化合物為:
18.權(quán)利要求16或17的化合物在制備權(quán)利要求16或17的另一化合物的方法中的用途。
19.權(quán)利要求16或17的化合物在制備抗真菌劑的方法中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述抗真菌劑為{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲?；?_1_ 羥基乙基]_11，20，21，25-四羥基-15-[(1R)-1-羥基乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1，2-5惡唑-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮雜三環(huán)[22.3.0.09，13] 二十七燒-6-基]_1，2- 二羥基乙基]-2_羥基苯基}氧燒橫酸或其鹽。
21.權(quán)利要求19或20的用途，其中所述方法包括使權(quán)利要求16或17的化合物與式(Ir )化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
22.權(quán)利要求21的用途，其中所述步驟在堿存在下進(jìn)行或者其中所述方法在沒有堿存在下進(jìn)行。
23.—種制備式0- )化合物的方法:
24.權(quán)利要求23的方法，其中L為羥基。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述步驟在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、N，K - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N，K - 二異丙基碳二亞胺(DIC)。
27.權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟包括(a)使式(III')化合物或其鹽與活化劑反應(yīng)而得到活化的式(III' )化合物或其鹽，以及隨后(b)使所述活化的式(nr )化合物或其鹽與式TV'')化合物反應(yīng)的步驟或由所這些步驟構(gòu)成。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述活化劑選自草酰氯、亞硫酰氯、碳酰氯、磷(III')酰氯、磷(V )酰氯、磷(V )酰溴和氰尿酰氯。
29.—種制備抗真菌劑的方法，包括一種得到權(quán)利要求16或17的化合物的方法，優(yōu)選通過權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所定義的方法得到權(quán)利要求16或17的化合物的方法。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述抗真菌劑為{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S)-3-[ (IR)-2-氨基甲?；?1-羥基乙基]-11，20，21，25-四羥基-15-[(1R)-1-羥基乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1,2-%卩生-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮雜三環(huán)[22.3.0.09，13] 二十七燒-6-基」_i, Z- 二羥基乙基]-2_羥基苯基}氧燒橫酸或其鹽。
31.權(quán)利要求30的方法，包括使所得化合物與式(II')化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
32.式(I")化合物:
33.權(quán)利要求32的化合物，其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自飽和雜環(huán)基團(tuán)、不飽和雜環(huán)基團(tuán)和芳族雜環(huán)基團(tuán)。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中所述吸電子基團(tuán)選自鹵化物基團(tuán)、氰基、硝基、三氟甲基、氣基甲酸基、駿基、鏈焼酸基、烷氧擬基和烷基橫酸基。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中式(I")化合物為:

36.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物在制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的另一化合物的方法中的用途。
37.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的化合物在制備抗真菌劑的方法中的用途。
38.權(quán)利要求37的用途，其中所述抗真菌劑為{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲?；?_1_ 羥基乙基]_11，20，21，25-四羥基-15-[(1R)-1-羥基乙基]-26-甲基-2，5,8, 14，17，23-六氧代 _18_[ (4-{5_[4_ 戊氧基苯基]-1，2- 5惡唑-3-基}苯)酰胺基]-1，4，7，13，16，22-六氮雜三環(huán)[22.3.0.09，13]二十七燒_6_基]-1, 2- 二羥基乙基]-2-羥基苯基}氧燒橫酸或其鹽。
39.權(quán)利要求38的用途，其中所述方法包括使權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的化合物與式(II")化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
40.一種制備式(I")化合物的方法:
41.權(quán)利要求40的方法，其中L選自氫和Z-S-殘基。
42.權(quán)利要求40的方法，其中式(IV")化合物選自2,2'-二硫代二(苯并噻唑)、2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、2-巰基-1，3，4-噻二唑。
43.一種制備式(I")化合物的方法:
44.權(quán)利要求43的方法，其中L選自氫。
45.權(quán)利要求43的方法，其中式(V")化合物選自五氟苯酚、五氯苯酚、三氟苯酚和三氯苯酹。
46.一種制備抗真菌劑的方法，包括一種得到權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的化合物的方法，優(yōu)選通過權(quán)利要求40-45中任一項(xiàng)所定義的方法得到權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的化合物的方法。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述抗真菌劑為{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲?；?_1_ 羥基乙基]_11，20，21，25-四羥基-15- [ (IR)-1-羥基乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18- [ (4- {5- [4-戊氧基苯基]-1,2-吃卩生-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮雜三環(huán)[22.3.0.09，13] 二十七燒-6-基]_1，2- 二羥基乙基]-2_羥基苯基}氧燒橫酸或其鹽。
48.權(quán)利要求47的方法，包括使所得化合物與式(II")化合物或其鹽反應(yīng)的步驟:
【文檔編號(hào)】A61K38/12GK103917531SQ201280054989
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月9日
【發(fā)明者】R·巴爾特, K·克內(nèi)珀, H·斯圖爾姆 申請(qǐng)人:桑多斯股份公司