控釋系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及控釋系統(tǒng)，該控釋系統(tǒng)可以以靜脈內(nèi)給藥之外的途徑進行給藥。所述控釋系統(tǒng)是針對于被包裹至或摻入或結(jié)合至聚合物載體或聚合物構(gòu)造（諸如膠束、納米顆粒、微球和其它類型的用于控釋的聚合物構(gòu)造）的活性成分；所述活性成分共價鍵合至聚合物載體或聚合物構(gòu)造。所述控釋系統(tǒng)可適宜地用于治療疾病。
【專利說明】控釋系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可經(jīng)由多種給藥途徑給藥的控釋系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]控釋系統(tǒng)和納米顆粒聚合物載體(例如膠束)被認(rèn)為是用于藥物靶向遞送的有前景的候選物。這種用于靶向遞送的聚合物構(gòu)造(polymer device)可含有各種各樣的生物活性成分，在這些生物活性成分之中例如有疏水性藥物。參見W02010/033022，在該參考文獻中，公開了一種用于制備受控的控釋系統(tǒng)的方法。該參考文獻公開了一種將化合物包裹至聚合物載體中以用于活性成分，優(yōu)選生物活性成分(例如藥物)的控釋的方法。該方法得到一種用于活性成分的控釋，并且特別用于受控的藥物遞送的系統(tǒng)。
[0003]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“控釋”涵蓋所有種類的控釋，包括緩慢釋放、持續(xù)釋放和延遲釋放。具體地，本發(fā)明導(dǎo)致活性成分被包裹或摻入或結(jié)合至聚合物載體或聚合物構(gòu)造(諸如膠束、納米顆粒、微球、水凝膠和其它類型用于控釋的聚合物載體或構(gòu)造)中；活性成分被鍵合至這些聚合物構(gòu)造或載體，且特別是共價鍵合至這些聚合物構(gòu)造或載體。
[0004]納米顆粒載體和控釋系統(tǒng)經(jīng)常經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，然而，可取得是也可使用其他有效的給藥途徑。已經(jīng)使用了其他的脂質(zhì)體和膠束給藥途徑(例如皮下給藥、淋巴內(nèi)(intralympatic)給藥)， 然而具有復(fù)雜的結(jié)果。例如參見Dhanikula等人.Curr DrugDeliv.2005Jan;2(l):35-44 ；Sakakura 等人 Ant1-Cancer Drugs3 (1992), pp.233 - 236 ；Reddy 等人，J.Control Release 105 (2005) 185-198 ；Cai 等人.，J Surg Res147, (2008)247-252 ；Maincent, Pharmac Res9(1992)第 12 卷,Nishioka 和 Yoshino, AdvDrug Del 47(2001)55-64。
[0005]在皮下給藥時，納米載體不直接進入血液。它們進入淋巴毛細(xì)管而流入連接位點，或停留在注射位點。一旦納米顆粒橫跨穿過間質(zhì)組織進入淋巴毛細(xì)管，它們將經(jīng)過淋巴系統(tǒng)，在淋巴系統(tǒng)中它們被淋巴結(jié)捕獲或繼續(xù)到達血流。對于停留在注射位點的那些顆粒，會隨著時間發(fā)生去穩(wěn)定作用和降解，從而可能釋放治療劑。這種在注射位點處的治療劑的釋放包括提前釋放和爆發(fā)性釋放，由此產(chǎn)生的不穩(wěn)定顆?？赡芫哂卸拘孕Ч⑶铱赡軗p害注射位點，從而引起炎癥且使患者感到不適。所得到的小分子(分子量小于16K道爾頓)能夠經(jīng)過毛細(xì)血管壁中的孔隙，而大顆粒通過淋巴運輸。通常并不希望小分子(例如治療劑)直接進入血流。將藥劑封裝至納米顆粒中通常被用于提供治療劑的慢速或持續(xù)地釋放。當(dāng)治療劑被直接釋放至血流中時，是不再可能進行這種持續(xù)釋放的。當(dāng)納米顆粒也被靶向運送至某一具體位點時，而當(dāng)該納米顆粒在注射位點降解且只有治療劑被釋放到血液中時，靶向作用也不再存在。
[0006]根據(jù)Oussoren 和 Storm (Adv Drug Del Rev50 (2001) 143-156),皮下給藥時，尺寸是影響皮下給藥的淋巴吸收和淋巴結(jié)攝取的決定性因素。通常，其他因素(例如脂質(zhì)組成、電荷、脂質(zhì)體表面存在的親水性PEG-包衣)可能對皮下給藥的脂質(zhì)體的淋巴吸收和淋巴結(jié)攝取產(chǎn)生影響，但是現(xiàn)有技術(shù)中顯示的結(jié)果是非常復(fù)雜的，并且常常是彼此矛盾的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)攝取約I~2%的注射劑量。對于小的(0.1 μ m)、中性的脂質(zhì)體，淋巴吸收的程度能達到70%的注射劑量的水平。但是，需要考慮的是，即使在注射了平均尺寸較小的脂質(zhì)體分散液后，還是有相當(dāng)一部分的注射劑量停留在注射位點。還示出了注射的解剖位點在皮下注射之后對攝取具有較大的影響(Oussoren2001, Adv.Drug Del Rev 50pl43_156)。在注射入肋腹(flank)后，脂質(zhì)體大部分(約95%)停留在注射位點，而注射入腳部，則從注射位點攝取約40%的注射劑量。另外，進入淋巴結(jié)的攝取，在肋腹處的注射(少于0.1%)顯著低于在腳的背部或腳背的注射(約0.5~0.8%)。間質(zhì)組織中的壓力被認(rèn)為是決定從注射位點攝取脂質(zhì)體的重要因素。在大鼠中，腳部的間質(zhì)空間比肋腹的疏松組織小。注射入腳部可能由于有限的空間而引起腳內(nèi)的局部間質(zhì)壓力升高，從而導(dǎo)致注射的脂質(zhì)體的攝取增加。不幸的是，腳部不是皮下注射的首選注射位點。
[0007]因而，需要一種可不通過靜脈內(nèi)給藥的控釋系統(tǒng)，例如納米顆粒和膠束。優(yōu)選地，這些微粒易于被淋巴系統(tǒng)攝取，并且隨后被淋巴結(jié)攝取和/或者進入血流。優(yōu)選地，納米顆粒在給藥位點保持穩(wěn)定，并且不發(fā)生使得治療劑或活性劑釋放的降解。還需要的是，具有控釋顆粒，該控釋顆?？蓴y帶不同的活性劑且不會對控釋顆粒的攝取和/或穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。優(yōu)選地，控釋顆?？砂ń宇^(linker)(例如可降解的接頭)，使得共價包裹的活性劑可以在所需的位點或所需的時間釋放。優(yōu)選地，控釋顆?？梢院筒煌慕宇^相容，且不會對控釋顆粒的攝取和/或穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。
[0008]W02010/033022的控釋系統(tǒng)都是靜脈內(nèi)給藥。這些顆粒表現(xiàn)出在血液循環(huán)中較長的循環(huán)時間，而且由于藥物經(jīng)由可生物降解的鍵被共價鍵合至顆粒，因此它們表現(xiàn)出包含治療水平的持續(xù)血漿水平。
[0009]令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以不是靜脈內(nèi)給藥的途徑給藥時，W02010/033022的控釋系統(tǒng)也具有良好的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明涉及`一種將控釋系統(tǒng)給藥至生物體的方法，其中，所述給藥不是靜脈內(nèi)給藥。此外，本發(fā)明涉及控釋系統(tǒng)在將活性成分給藥至生物體中的應(yīng)用，其中，所述給藥不是靜脈內(nèi)給藥。此外，本發(fā)明涉及一種用于治療疾病的控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)不是經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的。這種控釋系統(tǒng)為如W02010/033022中所述的系統(tǒng)。
【具體實施方式】
[0011]W02010/033022中提供了一種制備控釋系統(tǒng)的方法，其中，在水性環(huán)境中活性成分(例如藥物分子)首先被非共價地包裹在聚合物相中，并且特別是包裹在富聚合物相中，并且隨后被連接至3D聚合物網(wǎng)狀物中。
[0012]W02010/033022的控釋系統(tǒng)適用于除了靜脈內(nèi)給藥之外的給藥。因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種將控釋系統(tǒng)給藥至生物體的方法，其中，所述給藥不是靜脈內(nèi)給藥，其中，所述控釋系統(tǒng)通過以下步驟獲得:
[0013](i)混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)的至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及[0014](ii)在一條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián)，該條件使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
[0015]因此，本發(fā)明的另一方面涉及控釋系統(tǒng)在將活性成分給藥至生物體中的應(yīng)用，其中，所述給藥不是靜脈內(nèi)給藥，并且其中，所述控釋系統(tǒng)通過以下步驟獲得:
[0016](i)混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)的至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及
[0017](ii)在一條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián)，該條件使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
[0018]因此，本發(fā)明的又一方面涉及一種用于疾病治療的控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)不是靜脈內(nèi)給藥的，并且其中，所述控釋系統(tǒng)通過以下步驟獲得:
[0019](i)混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及
[0020](ii)在一條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián)，該條件使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
[0021]因此，本發(fā)明的又一方面涉及通過將控釋系統(tǒng)給藥至生物體的疾病的治療，其中所述控釋系統(tǒng)不是經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的，并且其中，所述控釋系統(tǒng)通過以下步驟獲得:
[0022](i)混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及
[0023](ii)在一條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián)，該條件使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
[0024]在本發(fā)明中，活性成分和活性分子可交換使用，并且表示具有特定活性(例如治療性、預(yù)防性(例如疫苗接種)、增強性(contrasting)、成像性、發(fā)光性、放射性)的藥劑。應(yīng)該理解的是，活性分子為藥物分子，因此它不僅有治療性，還有其他活性。
[0025]在步驟(i)中，優(yōu)選地，聚合物鏈在水相中彼此相互作用(參見下文)，形成聚合物子相。也就是說，產(chǎn)生相對的富聚合物鏈的相和相對的貧聚合物鏈的相。在最佳模式中，活性成分優(yōu)選地存在于富聚合物鏈的相中。基于活性成分和聚合物鏈之間的物理相互作用，在富聚合物鏈的子相中產(chǎn)生活性成分的子位置。
[0026]在步驟(i )中，活性成分與聚合物鏈不形成共價連接物。只有在交聯(lián)步驟(i i )中，活性成分才與聚合物鏈共同形成3D網(wǎng)狀物。
[0027]在聚合物交聯(lián)形成聚合物載體或聚合物構(gòu)造的同時，活性成分共價鍵合至聚合物載體。使用W02010/033022的方法形成的交聯(lián)的活性成分-聚合物連接物比非交聯(lián)的聚合物顆粒呈現(xiàn)出較高的熱動力穩(wěn)定性。此外，由于被包裹的藥物分子共價鍵合至聚合物載體，從而防止了該被包裹的藥物分子的快速釋放。
[0028]W02010/033022的方法不需要活性成分(例如藥物分子)與單個聚合物鏈過早地直接結(jié)合，從而保留了所使用的聚合物的起始性質(zhì)，比如熱敏性和/或載藥膠束的易形成性。固定類型的聚合物(例如熱敏可生物降解的嵌段共聚物)的使用提供了廣泛適用的平臺技術(shù)，該技術(shù)可以快速且容易地改變/優(yōu)化載有活性成分構(gòu)造的組成。
[0029]這種方法可應(yīng)用至與聚合物鏈產(chǎn)生非共價鍵相互作用的所有活性成分，該聚合物鏈在交聯(lián)后能夠形成聚合物載體。在水相中，優(yōu)選地，聚合物鏈(交聯(lián)步驟之前)集合在特定結(jié)構(gòu)中，或至少在富聚合物鏈的區(qū)域中；并且活性成分定位在這些集合之中。所有類型的物理相互作用都是可能的(參見下文)，但在優(yōu)選的實施方式中，活性成分是相當(dāng)疏水的，或者至少是非親水的。
[0030]唯一的進一步需求是，活性成分含有(或能夠經(jīng)反應(yīng)性取代基改性)能夠與聚合物鏈的形成聚合物構(gòu)造或載體的基礎(chǔ)的部分發(fā)生反應(yīng)的部分。 [0031 ] 由于活性成分(例如藥物分子)被共價包裹在載體的核(例如膠束核)中，活性成分將受益于交聯(lián)載體在體內(nèi)的長時間循環(huán)，并且因此導(dǎo)致在預(yù)想的組織(例如，腫瘤、感染位點、器官或關(guān)節(jié))中具有提高的活性成分濃度。
[0032]此外，通過W02010/033022的方法制備的產(chǎn)品可以通過將其冷凍干燥而獲得長期產(chǎn)品穩(wěn)定性。例如，根據(jù)W02010/033022的方法制備的載有活性成分的膠束可以很容易地被冷凍干燥并且隨后再懸浮而不損失形態(tài)；作為干燥粉末，載有活性成分的膠束能夠獲得長保質(zhì)期。
[0033]因此，通過W02010/033022的方法獲得的產(chǎn)品包括在水性環(huán)境中活性(藥物)分子在聚合物載體中的非共價包裹，從而聚合物載體的聚合物鏈包含至少一種反應(yīng)性部分。該非共價包裹之后，進行在可選地(但通常)改性的活性(藥物)分子和聚合物鏈之間的交聯(lián)反應(yīng)，從而形成相互交織的網(wǎng)狀物。
[0034]所得到的載有活性成分的聚合物構(gòu)造(例如膠束)不顯示出活性成分的過早釋放，而被證實具有長時間的循環(huán)。因此，導(dǎo)致在預(yù)想的組織(例如腫瘤、感染位點、器官或關(guān)節(jié))中加強的積累。還發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明及其實施方式的方法中使用的控釋系統(tǒng)具有提高的穩(wěn)定性，這就導(dǎo)致該控釋系統(tǒng)在給藥位點保持較長時間的完整性。
[0035]當(dāng)活性成分經(jīng)由可降解的接頭被包裹時，確保了治療活性化合物的恒定釋放?；钚?藥物)分子從載體的控釋是在如下文解釋和詳述的生理學(xué)條件下，或通過局部環(huán)境觸發(fā)或外部刺激下，通過活性成分(例如藥物分子)與聚合物載體之間(優(yōu)選的可降解的)的接頭或連接基團的裂解而完成的。可在W02012/039602中發(fā)現(xiàn)可降解的接頭的合適的實例，該文獻通過引用而并入本文。
[0036]可通過以下通式示例出這種接頭:
[0037]HOQ- (CnH2n) -S (R1) (R2) - (CmH2m) -CH2-A,
[0038]其中，η和m是O~20的整數(shù)，且優(yōu)選是I~10的整數(shù)；在優(yōu)選的實施方式中，η是I~5的整數(shù)，更優(yōu)選是I~3的整數(shù)；并且m是I~7的整數(shù)，更優(yōu)選是I~5的整數(shù)；
[0039]其中，R1和R2彼此獨立地選自孤電子對、諸如=0的氧部分、諸如=N-Rx的氮部分，其中Rx為同類(homogenous group)的原子或不同類(heterogeneous group)的原子，并且
[0040]優(yōu)選地，Rx獨立地是:直鏈或支鏈的C1~C6烷基、直鏈或支鏈C1~C6烯基，所述烷基或烯基可選地被一個或多個鹵素基團、羥基、氨基或經(jīng)取代的氨基、羧酸基、硝基或氰基取代；或者，芳基，并且優(yōu)選地是可選地被一個或多個在所述烷基和烯基中提到的取代基所取代的苯基；或者，鹵素基團、羥基、氨基或經(jīng)取代的氨基(取代基為一個或兩個(^~(:3烷基)、羧酸基、硝基或氰基；
[0041]其中，A是連接部分；并且
[0042]其中，Q是直連鍵(direct bond)、C=0、C=NH或C=NRp基團，其中Rp為C1~C3烷基；在該分子式中，HO-Q基團能夠被HR9N-Q基團替代，其中R9可以是氫原子或C1~C3烷基。
[0043]在以下優(yōu)選的接頭分子式中，HO-Q基團為羧酸基，而且連接部分A為可聚合的甲基丙烯酸酯，該部分還將示例在下文的工作實例中:
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種將控釋系統(tǒng)給藥至生物體的方法，其中，所述給藥不是靜脈內(nèi)給藥，其中，所述控釋系統(tǒng)通過以下步驟獲得: (i)混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)的至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及 (ii)在以下條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián):使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
2.控釋系統(tǒng)在將活性成分給藥至生物體中的應(yīng)用，其中，所述給藥不是靜脈內(nèi)給藥，并且其中，所述控釋系統(tǒng)通過以下步驟獲得: (i)混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)的至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及 (ii)在以下條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián):使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
3.一種用于疾病治療的控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)不是經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的，并且其中，所述控釋系統(tǒng)通過以 下步驟獲得: (i )混合含有反應(yīng)性部分的活性成分與含有聚合物鏈的水性溶液或分散液，所述聚合物鏈含有能夠與所述活性成分的反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)的至少一個反應(yīng)性部分，所述聚合物鏈能夠進一步發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)或分子間交聯(lián)；以及 (ii)在以下條件下使該混合物發(fā)生形成聚合物基體的交聯(lián):使得在形成所述聚合物基體的同時，所述活性成分被包裹在該聚合物基體中且優(yōu)選地被共價地包裹在該聚合物基體中。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，步驟(i)中的所述聚合物鏈在連續(xù)的水相中形成富聚合物鏈的相。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述活性成分以相對于所述水相更高的濃度存在于聚合物相中，而且優(yōu)選地，所述活性成分主要存在于所述聚合物相中。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述聚合物鏈為熱敏性聚合物鏈。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述活性成分在水性環(huán)境中混合，其中，另外，未交聯(lián)的聚合物鏈初始存在于低于低臨界溶解溫度(LCST)的溫度下，此后，在高于LCST的溫度下實施步驟(ii);或者未交聯(lián)的聚合物鏈初始存在于低于臨界膠束形成溫度(CMT)的溫度下，此后，在高于CMT的溫度下實施步驟(ii)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述熱敏性聚合物鏈選自基于N-羥烷基-(甲基)丙烯酰胺或N-(甲基)丙烯?；被岬氖杷男怎サ?共)聚合物。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述聚合物鏈含有能被甲基丙烯酸酯化的官能團，例如N-羥烷基甲基丙烯酰胺-低聚乳酸酯的(共)聚合物，該N-羥烷基甲基丙烯酰胺-低聚乳酸酯包括HPMAm (羥丙基甲基丙烯酰胺)或HEMAm (羥乙基甲基丙烯酰胺)的(低聚)乳酸酯。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，熱敏性聚合物鏈還包括源自N-異丙基丙烯酰胺和/或烷基-2-噁唑啉的單體。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，使用基于所述熱敏性聚合物的形成膠束、水凝膠微粒和/或包衣的聚合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其為與PEG的二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)具有小于IOOnm,并且優(yōu)選在30nm~90nm之間的流體動力學(xué)直徑。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)具有中性的表面電荷。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述活性成分為藥物分子、肽、蛋白質(zhì)、顯像劑、遺傳物質(zhì)或這些化合物的組合。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述聚合物鏈和所述活性成分含有可聚合的部分，特別是含有可自由基聚合的部分。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述可聚合的部分，特別是可自由基聚合的部分包括末端雙鍵，且優(yōu)選包括乙烯基、(甲基)丙烯酸酯基、(甲基)丙烯酰胺基；或者所述可聚合的部分，特別是可自由基聚合的部分是不飽和化合物，且優(yōu)選是含有碳碳雙鍵的線性鏈。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述可聚合的部分經(jīng)由可降解的鍵與所述活性成分結(jié)合。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述可聚合的部分經(jīng)由HOQ- (CnH2n) -S (R1) (R2) - (CmH2m) -CH2-A與所述活性成分結(jié)合， 其中，η和m是O~20的整數(shù)，且優(yōu)選是I~10的整數(shù)；在優(yōu)選的實施方式中，η是I~5的整數(shù)，更優(yōu)選是I~3的整數(shù)；并且m是I~7的整數(shù)，更優(yōu)選是I~5的整數(shù)； 其中，R1和R2彼此獨立地選自孤電子對、諸如=0的氧部分、諸如=N-Rx的氮部分，其中Rx為同類的原子或不同類的原子，并且 優(yōu)選地，Rx獨立地是:直鏈或支鏈的C1~C6烷基，直鏈或支鏈C1~C6烯基，所述烷基或烯基可選地被一個或多個鹵素基團、羥基、氨基或經(jīng)取代的氨基、羧酸基、硝基或氰基取代；或者，芳基，并且優(yōu)選地是可選地被一個或多個在所述烷基和烯基中提到的取代基所取代的苯基；或者，鹵素基團、羥基、氣基或經(jīng)取代的氣基(取代基為一個或兩個C1~C3烷基)、羧酸基、硝基或氰基； 其中，A是連接部分；并且 其中，Q是直連鍵、C=O、C=NH或C=NRp基團，其中Rp為C1~C3烷基；在該式中，HO-Q基團能夠被HR9N-Q基團替代，其中R9是氫原子或C1~C3烷基。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)包括靶向配體。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)經(jīng)由以下途徑給藥，所述途徑選自由腸內(nèi)給藥或腸溶給藥、經(jīng)皮途徑給藥或經(jīng)粘膜途徑給藥、腸胃外給藥、直腸給藥、舌下(在舌下)給藥和唇下給藥或口腔(在臉頰和牙齦/齒齦之間)給藥、口服給藥、硬腦膜外(同義詞:硬膜外)(注射或輸注到硬膜外腔)給藥、腦內(nèi)(進入大腦)給藥、腦室內(nèi)(進入腦室)給藥、上表皮(施加在皮膚上)給藥、身體局部給藥、真皮內(nèi)(進入皮膚本身)給藥、皮下(在皮膚下)給藥、經(jīng)鼻給藥(通過鼻子)給藥、耳內(nèi)(在耳內(nèi))給藥、肌肉內(nèi)(進入肌肉)給藥、心內(nèi)(進入心臟)給藥、經(jīng)肺給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、骨內(nèi)輸注(進入骨髓)給藥、鞘內(nèi)(進入脊椎管)給藥、腹膜內(nèi)(輸注或注射到腹膜內(nèi)，及腹膜內(nèi)透析)給藥、膀胱內(nèi)(輸注進入膀胱)給藥、玻璃體內(nèi)(通過眼睛)給藥、海綿竇內(nèi)(進入陰莖的基部)給藥、陰道內(nèi)(進入陰道)給藥、子宮內(nèi)(進入子宮)給藥以及在子宮內(nèi)膜和胎膜之間的羊膜腔外給藥所組成的組。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述疾病選自由癌癥、感染、眼科疾病、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、支原體感染、寄生蟲感染、炎癥、皮膚病、心血管疾病、中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、±1生性疾病、關(guān)節(jié)炎、精神性疾病、銀屑病、糖尿病、代謝性疾病、肺病、呼吸系統(tǒng)疾病、肺部疾病、COPD、肌骨骼系統(tǒng)疾病、肺氣腫、水腫、癡呆癥和內(nèi)分泌疾病所組成的組。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述控釋系統(tǒng)用于麻醉劑的遞送，或用于治療性或預(yù)防性的疫苗接種。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、應(yīng)用或控釋系統(tǒng)，其中，所述生物體選自由脊椎動物、哺乳動物和人類所組成的組。
【文檔編號】A61K47/34GK103764172SQ201280042106
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月27日
【發(fā)明者】克里斯蒂安娜·約翰娜·費迪南·賴肯, 馬丁·斯蒂赫特爾, 約瑟夫斯·約翰納斯·瑪麗亞·霍爾特浩斯 申請人:科里斯塔魯傳送有限公司