胰島素樣生長因子-1受體抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及能夠抑制、調(diào)整和／或調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子I受體和胰島素受體的化合物。本發(fā)明所述化合物具有包含磺酰基吲哚部分的核心結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及這些化合物的藥學上可接受的鹽、水合物和立體異構(gòu)體。
【專利說明】胰島素樣生長因子-1受體抑制劑
[0001]發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及能夠抑制、調(diào)整和/或調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子I受體和胰島素受體的化合物。本發(fā)明化合物具有包含磺酰基吲哚部分的核心結(jié)構(gòu)。
[0003]發(fā)明背景
[0004]蛋白激酶(PK)是催化蛋白質(zhì)的酪氨酸/絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶。這種看似簡單的活性的后果是令人吃驚的；細胞生長、分化和增殖；即，事實上細胞生命的所有方面都以一種或另一種方式依賴于PK活性。此外，異常的PK活性已經(jīng)涉及障礙的寄主，從相對無生命威脅的疾病如牛皮癬一直到極為惡性的疾病如膠質(zhì)母細胞瘤(腦癌)。PK可分為兩種類型:蛋白酪氨酸激酶(PTK)和絲氨酸蘇氨酸激酶(STK)。 [0005]呈現(xiàn)PK活性的某些生長因子受體稱為受體酪氨酸激酶(RTK)。其包含一大家族具有不同生物活性的跨膜受體。目前，已經(jīng)鑒別了至少十九(19)種截然不同的RTK的亞家族。一種RTK亞家族含有胰島素受體(IR)、胰島素樣生長因子I受體(IGF-1R)和胰島素受體相關(guān)的受體(IRR)。IR和IGF-1R與胰島素相互作用，以活化由兩個完全胞外的糖基化的α亞基和兩個穿過細胞膜且含有酪氨酸激酶域的β亞基組成的雜四聚體。胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)及其配體IGF-1和IGF-2在許多腫瘤中異常表達，包括但不限于乳房、前列腺、甲狀腺、肺、肝癌、結(jié)腸、腦、神經(jīng)內(nèi)分泌等。
[0006]在體外、體內(nèi)和臨床試驗中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多抑制癌癥生長的IGF-1R小分子抑制劑。例如，BMS-754807在體外有效地抑制大量人腫瘤類型的生長，包括間質(zhì)腫瘤細胞系(Ewing' S、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤和脂肪肉瘤)、上皮(乳房、肺、胰腺、結(jié)腸、胃)腫瘤細胞系和造血腫瘤細胞系(多發(fā)性骨髓瘤和白血病)。Carboni et al., Mol CancerTher2009 ；8(12).[0007]發(fā)明概沭
[0008]本發(fā)明涉及能夠抑制、調(diào)整和/或調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子I受體和胰島素受體的化合物。本發(fā)明所述化合物具有包含磺?；胚岵糠值暮诵慕Y(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及這些化合物的藥學上可接受的鹽、水合物和立體異構(gòu)體。
[0009]發(fā)明詳沭
[0010]本發(fā)明所述化合物可用于抑制IGF-1R或IR，其由式I化合物示出:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Ra獨立地選自由H和C1-C6烷基組成的組，所述烷基任選被選自R7的I至3個取代基取代； R1選自下組:
H； 鹵素；
NO25
CN ；
(CRa2)nOR5 ；
(CRa2)nN(R5)2 ；C (O) R5 ；
C(O)OR5 ；
(CRa2)nR5 ；
S(O)mR55
S(O)mN(R5)2 ；
SR5 ；
OS(O)mR5 ；
N(R5)C(O) R5 ；
N(R5)S(O)mR5 ;和
(CRa2)nC(O)N(R5)2 ； R2是H或C1-C6烷基； R3是-C (Z)-X-C (O)-Y、-1-Y、-C(Z)-NR8R11或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被選自由C1-C6烷基、NR8C (O) Ric1、C (O) NR8R10和C (O) OR12組成的組的I至3個取代基取代； R5獨立地選自下組:
H； C6-C10 芳基； 5-10元雜環(huán)基； 5-10元雜環(huán)烯基； 5-10元雜芳基； C1-C6烷基，和 C3-C8環(huán)烷基； 所述芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基任選被選自R7的I至3個取代基取代； R7獨立地選自下組: C1-C6烷基， 鹵素， C1-C6烷氧基， C1-C6鹵代烷基、
CN, NH2，和 NO25 R8獨立地是H或C1-C6烷基； R9選自由C6-Cltl芳基、5-10元雜環(huán)基、5-10元雜環(huán)烯基和5-10元雜芳基組成的組，所述芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜芳基任選被選自R7的I至3個取代基取代； R10獨立地選自由C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基C1-C3烷基組成的組； Rn選自由H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)基、5-10元雜環(huán)烯基和C3-C8環(huán)烷基組成的組，任選被選自R7的I至3個取代基取代； R12是H或C1-C6烷基； X是C2-C6亞烷基或C3-C8亞環(huán)烷基；Y選自由H、OR12、CN、雜環(huán)基、NR8Rici組成的組，其中所述雜環(huán)基任選被選自由C(O)NR8R10, NR8C (O) R1' C1-C6烷基和C (O) OR12組成的組的I至3個取代基取代；
Z 是 NH、O 或 S ;
m是I或2 ; η獨立地是0、1、2、3、4、5或6。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1是H、鹵素或CN ； R3是-C (Z) -X-C (O) -Y、-Χ-Υ，-C (Z) -NR8R11或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被選自由鹵素、C1-C6烷基、NR8C (O) R1' C (O) NR8R10和C (O) OR12組成的組的I至3個取代基取代； R8是H或C1-C3烷基； R9選自由C6-Cltl芳基和5-10元雜芳基組成的組，所述芳基或雜芳基任選被選自R7的I至3個取代基取代； R11獨立地選自由C6-Cltl芳基和5-10元雜芳基組成的組，任選被選自R7的I至3個取代基取代； R12是H或C1-C3烷基； Z是O或S ; X是C2-C5亞烷基或亞環(huán)丙基； 和所有其它取代基如權(quán)利要求2中所定義。
4.權(quán)利要求2或3中任一項所述的式IA的化合物:
5.權(quán)利要求2或4所述的化合物，其中 R1是鹵素； R2 是H; R3是-C (O)-X-C (O)-Y、-X-Y，-C⑶-NR11R8,或選自由四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基組成的組的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被鹵素、C(O)NR8R' C1-C6烷基或C(O)OR12取代； R8 是H;R9是任選被選自R7的I至3個取代基取代的苯基或吡啶基； Rn是任選被選自R7的I至3個取代基取代的苯基； R12是C1-C3烷基； Y選自由H、OR12、CN、嗎啉基和NH2組成的組，其中所述嗎啉基任選被C(O)NR8R' C1-C6烷基或C (O) OR12取代； 和所有其它取代基如權(quán)利要求2中所定義。
6.權(quán)利要求2所述的式II的化合物，
7.權(quán)利要求6所述的式IIA化合物:
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中 R13 是 C (O) OR12 ； R12是H或C「C3烷基。
9.權(quán)利要求2或4所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中: Ra獨立地選自由H和C1-C6烷基組成的組，所述烷基任選被選自R7的I至3個取代基取代； R1選自下組:
1)H； 2)鹵素；
3)NO2 ；
4)CN ；
5)(CRa2)nOR5 ；
6)(CRa2)nN(R5)2 ；
7)C (O) R5 ；
8)C (O) OR5 ；
9)(CRa2)nR5 ；
10)S (O)mR5 ；
IDS(O)mN(R5)2 ；
12)SR5 ；
13)OS (O)mR5 ；
14)N (R5)C (O) R5 ；
15)N (R5)S (O)mR5 ;和
16)(CRa2)nC(O)N(R5)2 ； R2是H或C1-C6烷基；R3 是
10.一種化合物，或其立體異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽；所述化合物選自下組: (S)-4-(2-氨基甲?；?5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)-4_氧代丁酸； (S)-5-(2-氨基甲?；?5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸； (S)-4-(2-氨基甲?；?5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸； (S)-5-(2-氨基甲?；?5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)-5-氧代戍酸； 2- (2-氨基甲?；?5-氯-3-(⑶-2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基甲?；?環(huán)丙基甲酸； (S) -5-氯-7- (5-嗎啉基-5-氧代戊酰胺基)-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1-H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -5-氯-7- (2-氰基乙酰胺基)-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S)-5-(2-氨基甲?；?5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-5_氧代戊酸乙酯； (S) -3- (2-氨基甲酰基-5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)丙酸； (S) -7- (3-氨基-3-氧丙氨基)-5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -4- (2-氨基甲?；?5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)丁酸乙酯； (S) -5-氯-7- (2-氰基乙基氨基)-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-7-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S)-5-氯-7-(環(huán)己基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -5-氯-7-(環(huán)己基甲氨基)-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -4- (2-氨基甲?；?5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯； ⑶-5-氯-7-(環(huán)戊基氨基)-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺；(S)-7-((1-氨基環(huán)戊基)甲氨基)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基))嗎啉磺酰基)-1Η-吲哚-2-甲酰胺； (S) -4- (2-氨基甲酰基-5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)甲基)苯甲酸； (S)-7-(1-(叔丁基氨基甲?；?哌啶-4-基氨基)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S)-5-氯-7-(1-(環(huán)己基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S)-5-氯-7-(1-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?哌啶-4-基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -5-氯-7- (4-氟苯甲基氨基)-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S)-5-氯-7-(1-異丁基哌啶-4-基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；5-氯-3-(⑶-2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-7-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺； (S) -4- (2-氨基甲?；?5-氟-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯； (S) -4- (2-氨基甲?；?5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-1H-吲哚-7-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯； (S)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-7-(3-苯基硫脲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和(S)-5-氯-3- (2-(苯氧甲基)嗎啉磺?；?-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
11.權(quán)利要求2所述的化合物，其是

12.權(quán)利要求2所述的化合物，其是

13.權(quán)利要求2所述的化合物，其是
14.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求2-13任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體以及任選的其它治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求2-13任一項的化合物，其用于治療癌癥。
【文檔編號】A61P35/00GK103732592SQ201280030276
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年4月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月21日
【發(fā)明者】莎拉拉·巴拉錢德拉, 克里斯托弗·J·丁斯莫爾, 阿比吉特·羅伊喬德哈里, 拉齊夫·夏爾馬, 拉姆·阿什利·維什瓦卡馬 申請人:默沙東公司, 皮拉馬爾企業(yè)有限公司